Általános háttér: a kórokozók evolúciója. Torzított mintavétel

Átírás

1 A HIV jövője

2 Általános háttér: a kórokozók evolúciója! A hagyományos nézet Elegendő idő alatt minden gazda-parazita kapcsolat békés együttéléssé szelídül. Indoklás: jobban terjed a betegség, ha tovább életben marad a gazda. Folyomány: a virulens fertőzések fiatal evolúciós múltra tekintenek vissza, azaz nemrég terjedt át a kórokozó az új gazdára. Példák: HIV, Ebola, Legionella, SARS, stb.! Ellenpéldák: kanyaró (~1000 év), malária (~10000 év), fügedarazsak fonálféreg parazitái (több millió év), stb. Torzított mintavétel

3 A kórokozók evolúciója: cserearány! trade-off = cserearány! virulencia és fertőzőképesség általában összefüggenek gyorsabb replikáció a hordozók fertőzőképessége * a fertőző időszak hossza előny hátrány a kimenetel a pontos paraméterektől függ

4 A fertőzési ráta lineárisnál lassabban lineárisan lineárisnál gyorsabban nő a virulencia függvényében. Lineárisnál lassabban növekvő függvény esetén a virulencia valamilyen köztes értéke maximalizálja a kórokozó terjedőképességét. R 0 : basic reproductive ratio b: fertőzési ráta v: virulencia, a fertőzés okozta halálozás rátája

5 HIV-1! Evolúciósan fiatal gazdaváltás! Nagy evolúciós potenciál! Örökletes variabilitás a virulenciában! Változik-e a virulencia? Anup Shah / naturepl.com

6 HIV: a cserearány becslése Vírusszint szerint sztratifikált kohorsz: magasabb vírusszint rövidebb túlélést jósol. Az átadódás éves valószínűsége HIV-diszkordáns párokban és a várható élettartam a vírusszint függvényében. Magasabb vírusszint nagyobb fertőzőképességgel és rövidebb élettartammal párosul: cserearány Source: Fraser et al. PNAS 2007

7 HIV: az optimális virulencia becslése Folytonos vonal: transzmissziós potenciál a vírusszint függvényében (modellbecslés). Oszlopok: a vírusszint eloszlása (hisztogram) Amszterdamban (fekete) és Zambiában (fehér). A jelenlegi vírusszint nagyon közel van a vírus számára optimális értékhez! Source: Fraser et al. PNAS 2007

8 Adatelemzés: megfigyelhető-e trend?! Változott-e a dokumentált járványokban a ténylegesen megfigyelhető virulencia?! Swiss HIV Cohort Study SHCS >13000 beteg adatok 1983-tól! MASTER kohorsz (Olaszország) >17000 páciens adatok 1981-től! Számszerűsíteni kell a virulenciát.

9 A virulencia számszerűsítése CD4 fogyási ráta vírusszint

10 A virulencia számszerűsítése! a CD4+ T sejtek fogyási rátája! a lappangási periódus vírusszintje ( setpoint )! adatszelekció: sosem kezelt fehér lappangási időszak

11 Időbeli trend tesztelése! A fertőzések datálása: legkorábbi pozitív teszt! Statisztika: többváltozós lineáris regresszió dátum nem rizikócsoport (HET, IDU, MSM) életkor kezdeti CD4 sejtszám (mixed-effect models)

12 A Svájci HIV Kohorsz (SHCS)! >13000 beteg! adatok 1983-tól! CD4 fogyás (n=817)! vírusszint (n=549) Nem találtunk időbeli tendenciát. AIDS 2006, 20:

13 SHCS: csúszóablakos átlag Rövid távú ingadozások hosszú távú tendencia nélkül

14 Az olasz MASTER kohorsz! >17000 páciens! adatok 1981-től! CD4 fogyás (n=1423), vírusszint (n=785) Szignifikáns trend növekvő virulencia felé.! Kb. 30 év alatt felére rövidülhet a lappangási időszak.! A vírusszint évi 15%-kal emelkedik.! Különbségek a rizikócsoportok között.

15 MASTER: csúszóablakos átlag CD4 fogyás rátája vírusszint IDU HET MSM

16 Spekuláció! A különböző járványok virulenciája konvergál.! Alacsony kezdeti szint (pl. olasz IDU) növekedés! Optimális szint (Svájc) fluktuáció trend nélkül! (magas kezdeti szint csökkenés) A jelenlegi virulencia közel lehet az optimálishoz. Az AIDS rövid távon nem szelídül meg.

17 Konklúzió! A HIV virulenciája az egyes járványokban eltérő trendeket mutathat.! Más vizsgálatokban csökkenő, stabil és növekvő virulencia egyaránt előfordul.! Metaanalízisre van szükség.

18 A virulencia számszerűsítése CD4 fogyási ráta kezdeti CD4 sejtszám vírusszint

19 Vizsgálatok száma! Kezdeti CD4 sejtszám: 12 vizsgálat beteg! Vírusszint: 8 vizsgálat beteg! Időtáv: SHCS és MASTER adatok frissítve 2010-ig.

20 Metaanalízis (CD4 sejtszám) Összegzett hatás: CD4+ T sejt/ul/év (CI: -6.56, -3.34) Random effects meta-analysis; varianciákkal súlyozva.

21 Metaanalízis (vírusszint) Összegzett hatás: log10 RNS kópia/ml/év (CI: , +0.03) Random effects meta-analysis; varianciákkal súlyozva.

22 Lassuló trendek

23 Következtetés! A HIV virulenciája növekedett Európában és Észak-Amerikában kezdeti vírusszint: kb CD4 sejt/µl; vírusszint: ~0,4 log10 RNS kópia/ml 30 év alatt.! Konvergencia stabil(?) szinthez. Egybevág a modellezéssel!! Halvány fogalmunk sincs, mi történik Afrikában.

24 SIV: nempatogén fertőzések! SIV: majom (simian) immundeficiencia vírus! A természetes SIV-fertőzések (koadaptált afrikai majmokban) nem okoznak betegséget.! Magas vírusszint!! Nincs krónikus (szisztémás) immunaktiváció.

25 Az evolúció útja?! A vírus evolúciója Magas mutációs ráta Gyors replikáció, rövid generációs idő De: rövidlátó evolúció! A gazdaszervezet evolúciója: Lassabb De: a hosszabb túlélés közvetlen előny

26 A természetes SIV-fertőzések tanulságai! Elképzelhető, hogy nem a vírusok szelídültek meg, hanem a gazdafajok alkalmazkodtak.! Az evolúció megváltoztathatja a virulencia csereviszony-görbéit.

27 A természetes SIV-fertőzések tanulságai! Nem a vírusok szelídültek meg.! Lehet, hogy a gazdafajok alkalmazkodtak.! A gazda evolúciója megváltoztathatja a vírus cserearány-görbéit.! Spekuláció: a SIV vírusok lokális immunaktiváció kiváltására szelektálódtak a szisztémás aktiváció nem kívánt melléktermék lehet. Bartha, I., Simon, P. & Müller, V. (2008) Has HIV evolved to induce immune pathogenesis? Trends Immunol 29,

28 Krónikus immunaktiváció és patogenezis! B- és T-sejtek általános, kóros és krónikus aktivációja! Az immunaktiváció a betegségprogresszió legerősebb prediktora A krónikus immunaktiváció a HIV-fertőzés patogenezisének kulcsfolyamata.! Természetes SIV-fertőzésekben: mindkettő hiányzik.

29 Krónikus immunaktiváció és patogenezis! B- és T-sejtek általános, kóros és krónikus aktivációja! Az immunaktiváció a betegségprogresszió legerősebb prediktora A krónikus immunaktiváció a HIV-fertőzés patogenezisének kulcsfolyamata.! Természetes SIV-fertőzésekben: mindkettő hiányzik.! A patogenezis nem szükségszerű velejárója a vírusreplikációnak! Adaptáció vagy evolúciós véletlen?

30 Krónikus immunaktiváció és patogenezis Miért lehet jó a vírusnak? Aktivált célsejtek fertőzhetők! a fertőzhető állomány növelése Triviális?

31 Modellezés: általános feltevések! A vírus koncentrációfüggő módon aktiválja a nyugvó célsejteket.! Csak az aktivált célsejtek fertőzhetők.! (A vírus szintjét a vírustermelő sejtek szintjével írjuk le).

32 Modellezés: az aktiváció hatótávja Kétféle immunaktivációt modellezünk:! Szisztémás minden célsejtre hat! Lokális csak az aktiváló vírus szomszédságában hat

33 A szisztémás immunaktiváció modellje Quiescent and activated Target cells and Infected cells Q: nyugvó célsejtek T: aktivált célsejtek I: fertőzött sejtek

34 A szisztémás immunaktiváció modellje! Magasabb aktivációs hatékonyság magasabb vírusszintet eredményez!! Szelekciós előny?

35 Evolúciós kísérlet! Kompetíció: két vírusváltozat eltérő aktivációs képességgel.! Győz-e az erősebb aktivációs képességű vírus? A kimenetel megjósolja az evolúció irányát.

36 Szisztémás modell: két versengő változat NINCS SZELEKCIÓS ELŐNY! Kulcs: az aktivált célsejtek az összes vírus számára egyformán hozzáférhetők.

37 Lokális immunaktiváció: szimulációs modell AZ AKTIVÁTOR VÍRUS ELTERJED! Kulcs:! alapító hatás! A lokális vírusreplikáció a lokális célsejtaktiváció függvénye

38 A lokális immunaktiváció szelekciós előnyt biztosít Az előny az alapító hatás függvénye.

39 Konklúzió A lokális immunaktiváció hatékonysága szelekció alatt áll, de a szisztémás aktivációé nem.

40 Hipotézis! A szisztémás és a lokális immunaktiváció szétkapcsolható.! A patogenezis a szisztémás immunaktiváció következménye.! " A virulencia csökkenhet az evolúció során. természetes SIV-fertőzések! az időskáláról semmit sem mond a modell. nem világos, hogy a gazda vagy a vírus evolúciója révén történhet-e.! (A lokális immunaktiváció okozhat szisztémás aktivációt nem koevolvált gazdafajokban).

41 Gyógyászati jelentőség (predikció)! A kóros immunaktivációt gátló kezelés gátolná a patogenezist.! A szisztémás aktivációt célzottan gátló kezelés ellen nem alakul ki rezisztencia.