A fertőző betegségek evolúciója: megszelídülnek-e a halálos járványok?

Átírás

1 A fertőző betegségek evolúciója: megszelídülnek-e a halálos járványok? Müller Viktor MTA-ELTE Elméleti Biológiai és Evolúciós Ökológiai Kutatócsoport

2 A történelem tömeggyilkosai! A mezőgazdasági forradalomtól a huszadik századik a vezető halálok (Afrikában még ma is).! Időnként pusztító járványok. USA, 1900, a 10 vezető halálok

3 Aktualitás Ebola HIV Legionárius betegség sertés - és madár influenza

4 A virulencia evolúciója! Virulencia = a gazdaszervezetnek okozott károsodás.! Az evolúció feltétele: a kórokozó terjedését befolyásoló örökletes tulajdonságok.! A virulencia evolválódhat, ha! a kórokozó virulenciát befolyásoló génjei variábilisak, és! a virulencia és a terjedés összefüggenek.! Gyakorlatilag mindig teljesül. A fertőző betegségek nem statikusak, megváltozhatnak!

5 A hagyományos nézet! Elegendő idő alatt minden gazda-parazita kapcsolat békés együttéléssé szelídül.! Indoklás: jobban terjed a betegség, ha tovább életben marad a gazda.! Folyomány: a virulens fertőzések fiatal evolúciós múltra tekintenek vissza, azaz nemrég terjedt át a kórokozó az új gazdára.

6 Ebola vírus Példák: virulens és fiatal Legionella baktérium SARS koronavírus

7 Ellenpéldák: virulens, bár öreg Malária (falciparum) Kanyaró Feketehimlő

8 A hagyományos nézet! Elegendő idő alatt minden gazda-parazita kapcsolat békés együttéléssé szelídül.! Indoklás: jobban terjed a betegség, ha tovább életben marad a gazda.! Folyomány: a virulens fertőzések fiatal evolúciós múltra tekintenek vissza, azaz nemrég terjedt át a kórokozó az új gazdára.! Példák: HIV, Ebola, Legionella, SARS stb.! Ellenpéldák: kanyaró (~1000 év), feketehimlő (>3000 év), malária (>10000 év), fügedarazsak fonálféreg parazitái (több millió év) stb. Torzított mintavétel

9 A kórokozók evolúciója: csereviszony! trade-off = cserearány v. csereviszony! virulencia és fertőzőképesség általában összefüggenek gyorsabb replikáció a hordozók fertőzőképessége * a fertőző időszak hossza előny hátrány a kimenetel a pontos paraméterektől függ

10 A kórokozók evolúciója: csereviszony! Levezethető: ha a fertőzőképesség a virulenciával lineárisnál lassabban nő, akkor a kórokozó átvitele a virulencia valamilyen köztes értékénél maximális.! A biológiában rendszerint a csökkenő hozam elve érvényesül " lineárisnál lassabb növekedés, optimális (nem nulla, nem végtelen) virulencia.

11 Esettanulmány: myxomatózis! a vírust 1950-ben vitték be Ausztráliába a vészesen szaporodó nyulak ellen! eredeti gazdaszervezetében enyhe betegséget okoz, a nyulakban kezdetben rendkívül virulens volt (99,8% mortalitás!)! a 60-as évekre stabilizálódott a virulencia, de még mindig magas! azóta nem csökken a virulencia! (a gazdaszervezet is alkalmazkodott) Forrás: Fenner, Proc. Roy. Soc., 1983

12 Esettanulmány: szifilisz! Első szifiliszjárvány: Nápoly, 1494/95.! Kezdetben nagyon magas halálozási ráta! Great pox és smallpox.! Néhány évtized alatt több millió áldozat.! Eleinte gyorsan szelídült, de stabilan virulens maradt.

13 Esettanulmány: HIV

14 Az evolúció feltételei! Evolúciósan fiatal gazdaváltás! Nagy evolúciós potenciál! Örökletes variabilitás a virulenciában Anup Shah / naturepl.com

15 A betegség lefolyása

16 HIV: a csereviszony becslése Vírusszint szerint sztratifikált kohorsz: magasabb vírusszint rövidebb túlélést jósol. Az átadódás éves valószínűsége HIV-diszkordáns párokban, és a várható élettartam a vírusszint függvényében. Magasabb vírusszint nagyobb fertőzőképességgel és rövidebb élettartammal párosul: csereviszony Forrás: Fraser et al. PNAS 2007

17 HIV: az optimális virulencia becslése! Folytonos vonal: transzmissziós potenciál a vírusszint függvényében (modellbecslés).! Oszlopok: a vírusszint eloszlása (hisztogram) Amszterdamban (fekete) és Zambiában (fehér). Forrás: Fraser et al. PNAS 2007 A jelenlegi vírusszint nagyon közel van a vírus számára optimális értékhez! Becsült konvergencia: év alatt. (Shirreff, PLoS Comp Biol 2011)

18 Adatelemzés: megfigyelhető-e trend?! Változott-e a dokumentált járványokban a ténylegesen megfigyelhető virulencia?! Swiss HIV Cohort Study SHCS! >13000 beteg! adatok 1983-tól! MASTER kohorsz (Olaszország)! >17000 páciens! adatok 1981-től! Számszerűsíteni kell a virulenciát.

19 A virulencia számszerűsítése CD4 fogyási ráta vírusszint

20 A virulencia számszerűsítése! a CD4+ T sejtek fogyási rátája! a lappangási periódus vírusszintje ( setpoint )! adatszelekció:! sosem kezelt! fehér! lappangási időszak! (minőségellenőrzés)

21 Időbeli trend tesztelése! A fertőzések datálása: legkorábbi pozitív teszt! Statisztika: többváltozós lineáris regresszió! dátum! nem! rizikócsoport (HET, IDU, MSM)! életkor! kezdeti CD4 sejtszám! (mixed-effect models)

22 A Svájci HIV Kohorsz (SHCS)! >13000 beteg! adatok 1983-tól! CD4 fogyás (n=817)! vírusszint (n=549) Nem találtunk időbeli tendenciát. AIDS 2006, 20:

23 SHCS: csúszóablakos átlag Rövid távú ingadozások hosszú távú tendencia nélkül

24 Az olasz MASTER kohorsz! >17000 páciens! adatok 1981-től! CD4 fogyás (n=1423), vírusszint (n=785) Szignifikáns trend növekvő virulencia felé.! Kb. 30 év alatt felére rövidülhet a lappangási időszak.! A vírusszint évi 15%-kal emelkedik.! Különbségek a rizikócsoportok között. Müller et al. (2009). PLoS Pathog 5(5), e

25 MASTER: csúszóablakos átlag CD4 fogyás rátája vírusszint IDU HET MSM

26 Konklúzió! A HIV virulenciája az egyes járványokban eltérő trendeket mutathat.! Más vizsgálatokban csökkenő, stabil és növekvő virulencia egyaránt előfordul.! Metaanalízisre van szükség. Herbeck, Müller et al. (2012) AIDS 26(2):

27 A virulencia számszerűsítése CD4 fogyási ráta kezdeti CD4 sejtszám vírusszint

28 Vizsgálatok száma! Kezdeti CD4 sejtszám:! 12 vizsgálat! beteg! Vírusszint:! 8 vizsgálat! beteg! Időtáv: ! SHCS és MASTER adatok frissítve 2010-ig.

29 Metaanalízis (CD4 sejtszám) Összegzett hatás: CD4+ T sejt/ul/év (CI: -6.56, -3.34) Random effects meta-analysis; varianciákkal súlyozva.

30 Metaanalízis (vírusszint) Összegzett hatás: log10 RNS kópia/ml/év (CI: , +0.03) Random effects meta-analysis; varianciákkal súlyozva.

31 Lassuló trendek

32 Következtetés! A HIV virulenciája növekedett Európában és Észak-Amerikában! kezdeti vírusszint: kb CD4 sejt/µl; vírusszint: ~0,4 log10 RNS kópia/ml 30 év alatt.! Konvergencia stabil(?) szinthez.! Egybevág a modellezéssel!! Halvány fogalmunk sincs, mi történik Afrikában.

33 Megjósolható-e a távolabbi jövő?

34 SIV: nempatogén fertőzések! SIV: majom (simian) immundeficiencia vírus! A természetes SIV-fertőzések (koadaptált afrikai majmokban) nem okoznak betegséget.! Magas vírusszint!! Nincs krónikus (szisztémás) immunaktiváció.

35 A természetes SIV-fertőzések tanulságai! Elképzelhető, hogy nem a vírusok szelídültek meg, hanem a gazdafajok alkalmazkodtak ( tolerancia ).! Az evolúció megváltoztathatja a virulencia csereviszony-görbéit.! Létezhetnek a replikáció gyorsaságától független virulenciafaktorok.

36 Virulenciafaktorok, szándékos tünetek! Koleratoxin / hasmenés.! Malária, dengi-láz: a vektoros átvitelt segíti.! STD-k / terméketlenség: a promiszkuitást növeli?! Diftériatoxin! Ezekben az esetekben a virulencia segíti a kórokozó terjedését, ezért nem fog megszelídülni.

37 Parazitoidok Az átvitel feltétele a gazda halála, ezért nem csökkenhet a virulencia.

38 Megszelídül-e az Ebola?! Ha sikerül eradikálni, akkor biztos nem.! az új átugrások mindig magas virulenciával kezdődnek.! Ha nem sikerül eradikálni, akkor! a fertőzőképessége jó eséllyel nőhet (adaptáció az új gazdafajhoz)! a virulencia akkor csökkenhet, ha a hosszabb túléléssel többet nyer a vírus, mint amennyit a csökkent fertőzőképességgel veszít.! Nem lehet tudni, hogy jobban terjed-e, mint a korábbi változatok.! de a diagnózis nehezebb (kevesebb vérzés).

39 Emberi beavatkozások és evolúció! Csatornázás: kevésbé virulens kolera.! Tünetek enyhítése: az alapvirulencia kompenzációs evolúcióval nőhet.! Virulenciaellenes oltások és gyógyszerek! Lassabb rezisztencia.! Az alapvirulencia csökkenhet (de nőhet is).

40 Összefoglalás! A kórokozók nem feltétlenül szelídülnek meg:! Egy új kórokozó virulenciája nőhet is, csökkenhet is.! A régi betegségek virulenciája már elérte az egyensúlyi szintet! ezért nem változik,! viszont az emberi beavatkozások eltolhatják az egyensúlyt kedvező vagy kedvezőtlen irányba.

41 Köszönöm a figyelmet! Müller Viktor MTA-ELTE Elméleti Biológiai és Evolúciós Ökológiai Kutatócsoport