I. MELLÉKLET A GYÓGYSZEREK NEVÉNEK, GYÓGYSZERFORMÁJÁNAK, HATÁSERŐSSÉGÉNEK, ALKALMAZÁSI MÓDJÁNAK ÉS A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJAINAK FELSOROLÁSA A TAGÁLLAMOKBAN 1
Ausztria Ausztria Belgium Belgium Belgium Bulgária Sanofi-Aventis Leonard-Bernstein-Str. 10 Vienna DC A-1220 Vienna Austria MIP Pharma Kirkeler Straße 41 D-66440 Blieskastel- Niederwürzbach Will Pharma S.A. Monplaisirlaan 33 B-1030 Brussel Belgium Sanofi Aventis Belgium N.V Culliganlaan 1C 1831 Diegem Belgium Eurogenerics NV Heizel Esplanade b22 1020 Brussel Belgium Chephasaar Chemisch- Pharmazeutische Fabrik Mühlstrasse 50 D-66386 Sankt Ingbert Myolastan 50 mg - Filmtabletten Tetrazepam-MIP 50 mg Tabletten 50 mg Tabletta Oralis alkalmazás Epsipam Myolastan Tetrazepam EG Tetrazepam-MIP 50 mg Tabletta Oralis alkalmazás 2
Csehország Sanofi-Aventis, s.r.o. Evropská 846/176a Praha 6 - Vokovice, 160 00 Czech Republic MYOLASTAN Sanofi Aventis 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris MYOLASTAN 50 mg, comprimé pelliculé sécable Daiichi Sankyo SAS Immeuble le Corosa 1, rue Eugene et Armand Peugeot 92508 Rueil Malmaison PANOS 50 mg, comprimé pelliculé sécable Sandoz 49, avenue Georges Pompidou 92300 Levallois-Perret TETRAZEPAM SANDOZ 50 mg, comprimé pelliculé sécable Zydus 25, rue des Peupliers ZAC Les Hautes Pâtures - Parc d Activités des Peupliers 923752 Nanterre TETRAZEPAM ZYDUS 50 mg, comprimé enrobé sécable 50 mg Bevont tabletta Oralis alkalmazás 3
Teva Sante 110, Esplanade du Général de Gaulle 92931 Paris La Défense Cedex TETRAZEPAM TEVA 50 mg, comprimé pelliculé sécable Cristers 22 quai Gallieni 92150 Suresnes TETRAZEPAM CRISTERS 50 mg, comprimé pelliculé sécable Ranbaxy Pharmacie Generiques 11-15 Quai Dion Bouton 92816 Puteaux TETRAZEPAM RPG 50 mg, comprimé pelliculé sécable Sanofi Aventis 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris TETRAZEPAM ZENTIVA 50 mg, comprimé pelliculé sécable Mylan SAS 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest TETRAZEPAM MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé sécable EG Labo - Laboratoires Eurogenerics "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou 92517 Boulogne Billancourt Cedex TETRAZEPAM EG 50 mg, comprimé pelliculé sécable 4
ratiopharm Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Arrow Generiques 26, avenue Tony Garnier 69007 Lyon Arrow Generiques 26, avenue Tony Garnier 69007 Lyon Biogaran 15, boulevard Charles de Gaulle 92700 Colombes 1 A Pharma Keltenring 1 + 3 82041 Oberhaching AbZ-Pharma Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Aliud Pharma Gottlieb-Daimler-Str. 19 89150 Laichingen TETRAZEPAM RATIOPHARM 50 mg, comprimé enrobé sécable TETRAZEPAM ALMUS 50 mg, comprimé pelliculé sécable TETRAZEPAM ARROW 50 mg, comprimé pelliculé sécable TETRAZEPAM BIOGARAN 50 mg, comprimé pelliculé sécable Tetrazepam - 1 A Pharma Tetrazepam AbZ 50 mg Filmtabletten 50 mg Bevont tabletta Oralis alkalmazás 50 mg Tabletta Oralis alkalmazás Tetrazepam AL 50 50 mg Tabletta Oralis alkalmazás 5
Aristo Pharma Wallenroder Str. 8-10 13435 Berlin Aristo Pharma Wallenroder Str. 8-10 13435 Berlin Chephasaar Chemisch- Pharmazeutische Fabrik Mühlstrasse 50 D-66386 Sankt Ingbert Chephasaar Chemisch- Pharmazeutische Fabrik Mühlstrasse 50 D-66386 Sankt Ingbert Chephasaar Chemisch- Pharmazeutische Fabrik Mühlstrasse 50 D-66386 Sankt Ingbert Spasmorelax 50 mg Tabletten Tetrazepam-Aristo 50 mg Tabletten 50 mg Tabletta Oralis alkalmazás 50 mg Tabletta Oralis alkalmazás Tetra-saar 50mg 50 mg Tabletta Oralis alkalmazás Tetrazepam-MIP 100 mg Tabletten Tetrazepam-MIP 25 mg Tabletten 100 mg Tabletta Oralis alkalmazás 25 mg Tabletta Oralis alkalmazás 6
Chephasaar Chemisch- Pharmazeutische Fabrik Mühlstrasse 50 D-66386 Sankt Ingbert CT Arzneimttel - Geschäftsanschrift - Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Hexal Aktiengesellschaft Industriestr. 25 83607 Holzkirchen Krewel Meuselbach Krewelstr. 2 53783 Eitorf KSK-Pharma Vertriebs AG Finkenstr. 1 76327 Pfinztal-Berghausen Mylan dura Wittichstr. 6 64295 Darmstadt Tetrazepam-MIP 50 mg Tabletten Tetrazep-CT 50mg Filmtabletten 50 mg Tabletta Oralis alkalmazás Tetrazepam HEXAL 50 mg Tabletta Oralis alkalmazás Musapam 50 mg Tabletta Oralis alkalmazás Tetrazepam KSK Tetramdura 50mg 7
neuraxpharm Arzneimittel Elisabeth-Selbert-Str. 23 40764 Langenfeld Tetrazepamneuraxpharm 100 mg 100 mg Tabletta Oralis alkalmazás neuraxpharm Arzneimittel Elisabeth-Selbert-Str. 23 40764 Langenfeld Tetrazepamneuraxpharm 50 mg 50 mg Tabletta Oralis alkalmazás ratiopharm Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Tetrazepamratiopharm 50 mg Filmtabletten Sandoz Pharmaceuticals Raiffeisenstr. 11 83607 Holzkirchen Tetrazepam Sandoz 50mg Tabletten 50 mg Tabletta Oralis alkalmazás Sandoz Pharmaceuticals Raiffeisenstr. 11 83607 Holzkirchen Tetrazepam Sandoz 50mg Tabletten 50 mg Tabletta Oralis alkalmazás Sanofi-Aventis Deutschland Industriepark Höchst, Gebäude K703 65926 Frankfurt am Main Musaril, 50mg Filmtabletten 8
Stadapharm Stadastr. 2-18 61118 Bad Vilbel Tetrazepam STADA 50 mg Filmtabletten Lettország Sanofi Aventis Latvia SIA Kr. Valdemara str. 33-8 Riga LV 1010 Latvia Myolastan 50 mg filmcoated tablets Litvánia UAB Sanofi-Aventis Lietuva A. Juozapavičiaus g. 6/2 LT-09310 Vilnius Lithuania Myolastan Luxemburg Luxemburg Luxemburg Lengyelország Will Pharma S.A. Monplaisirlaan 33 B-1030 Brussel Belgium Sanofi Aventis Belgium N.V Culliganlaan 1C 1831 Diegem Belgium Eurogenerics NV Heizel Esplanade b22 1020 Brussel Belgium Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne Jelfa S.A. Wincentego st. Pola 21 58-500, Jelenia Góra, Poland Epsipam Myolastan Tetrazepam EG Miozepam 9
Lengyelország Lengyelország Lengyelország Lengyelország Lengyelország Románia Sanofi Aventis 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris MIP Pharma Polska Sp. z. o.o. ul Orzechowa 5 80-175 Gdansk Poland MIP Pharma Polska Sp. z. o.o. ul Orzechowa 5 80-175 Gdansk Poland MIP Pharma Polska Sp. z. o.o. ul Orzechowa 5 80-175 Gdansk Poland ratiopharm Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm S.C. A.C. Helcor Pharma S.R.L. Str. Victor Babeş nr. 50, Baia Mare Jud. Maramureş România Myolastan Myopam 25 25 mg Tabletta Oralis alkalmazás Myopam 50 50 mg Tabletta Oralis alkalmazás Myopam 100 100 mg Tabletta Oralis alkalmazás Tetraratio RELAXAM 50 mg, comprimate filmate 10
Szlovákia Sanofi-Aventis Slovakia s.r.o. Einsteinova 24 85101 Bratislava Slovak Republic MYOLASTAN Spanyolország Sanofi Aventis, S.A. Josep Plá, 2 08019 Barcelona Spain MYOLASTAN 50 mg comprimidos recubiertos 11
II. melléklet A forgalomba hozatali engedélyek felfüggesztésére vonatkozó tudományos következtetések és indoklások 12
A forgalomba hozatali engedélyek felfüggesztésére vonatkozó tudományos következtetések és indoklások (lásd I. melléklet) A CMDh, a tetrazepámot tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozó 2013. április 11-én kelt PRAC ajánlás mérlegelése után ezen ajánlással egyetért az alábbiak szerint: A tetrazepámot tartalmazó gyógyszerkészítmények PRAC által elvégzett tudományos értékelésének általános összefoglalója A tetrazepám reumatológiai probléma miatt kialakult fájdalmas kontraktúrák vagy a spaszticitás kezelésére javasolt benzodiazepin. A benzodiazepinek (BZP) a gamma-amino-vajsav (GABA) gátló aktivitását elősegítve szedatív, hipnotikus, görcsgátló és izomrelaxáns hatással rendelkeznek. A tetrazepámot tartalmazó gyógyszerkészítmények Ausztriában, Belgiumban, Bulgáriában, a Cseh Köztársaságban, ban, ban, Lettországban, Litvániában, Luxemburgban, Lengyelországban, Romániában, Szlovákiában és Spanyolországban engedélyezettek (az Európai Unióban engedélyezett tetrazepám-tartalmú gyógyszerkészítmények felsorolását lásd az I. mellékletben). 2012. december 20-án arról tájékoztatta az Európai Gyógyszerügynökséget, hogy a 2001/83/EK irányelv 107i. cikke szerint a tetrazepámot tartalmazó gyógyszerkészítmények forgalomba hozatali engedélyeinek visszavonását vették fontolóra, a farmakovigilanciai tevékenységekből származó adatok értékelésére való hivatkozással. A tetrazepám alkalmazásával összefüggő új és súlyos bőrreakciókról érkezett bejelentéseket követően a francia nemzeti illetékes hatóság 2012 novemberében áttekintette a tetrazepámmal összefüggő bőrgyógyászati kockázatot az országos farmakovigilanciai vizsgálat eredményei alapján. Ezen farmakovigilanciai vizsgálat során a francia nemzeti farmakovigilanciai adatbázisban 1967 óta (azaz a tetrazepám ezen tagállamban kiadott első forgalomba hozatali engedélye óta) bekerült bőrgyógyászati gyógyszer-melléhatásokat vizsgálták. Az értékelés arra mutatott rá, hogy a benzodiazepinekkel összefüggésben farmakológiailag várható gyógyszer-mellékhatások mellett a tetrazepám esetében fokozott a bőrreakciók kockázata: a tetrazepámmal összefüggésben bejelentett gyógyszer-mellékhatások fele bórgyógyászati jellegű volt, és a 648 bejelentett súlyos eset közül 305 eset volt A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei szervrendszerbe tartozó mellékhatás. 33 Stevens-Johnson-szindrómás (SJS), 33 toxikus epidermális nekorlízises (TEN), 59 erythema multiforme (EM) esetet és 15 eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (vagy kiütést) (DRESS szindróma) találtak, amelyek közül 11 eset halálos kimenetelű volt. A PRAC áttekintette a rendelkezésre álló adatokat, beleértve a francia farmakovigilanciai vizsgálatot, az egyéb tagállamok által benyújtott adatokat, az érintettek beadványait és a forgalomba hozatali i által benyújtott, valamint a publikált adatokat. Biztonságosság A francia nemzeti farmakovigilanciai vizsgálat során az országos farmakovigilanciai adatbázisban az első forgalomba hozatali engedély kiadása és 2012. június 30. között bekerült bőrgyógyászati eseteket elemezték. A 2012. június 30-ai állapot szerint a tetrazepámmal kapcsolatban 2382 esetet regisztráltak a francia nemzeti adatbázisban. Ezek közül 1617 esetben a WHO kód gyanú vagy kölcsönhatás volt. Egy duplán regisztrált esetet kizártak, és így 1616 esetet vettek figyelembe az elemzés során. Az 1616 eset közül 805 (49,8%) érintette A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei szervrendszert; a 805-ből 305 (37,9%) eset volt súlyos, beleértve az életveszélyes és halálos eseteket is. A 305 eset közül 33 SJS (beleértve 1 halálos esetet), 33 Lyell-szindróma (TEN) (beleértve 9 halálos esetet), 59 EM (beleértve 1 halálos esetet, 15 DRESS szindróma, 3 lehetséges DRESS szindróma és 5 akut generalizált exanthemás pustulosis volt. A 81 SJS, TEN vagy DRESS esetből 18-nál a tetrazepám volt az egyetlen gyanús hatóanyag, illetve az okozati pontszám magasabb volt, mint az egyidejűleg alkalmazott kezeléseké. 13
Anafilaxiás esetekről is beszámoltak. Ezen kívül, 10 azonnali túlérzékenységi reakciót kiváltó anigoödémás eset és 67 gyógyszer okozta kiütést írtak le az előző eseteken túl, legalább egy szerv érintettségével vagy anélkül. A bőrgyógyászati nemkívánatos események maculopapularis jellegűek voltak, de időnként előfordultak vesicularis, pustularis, purpurás vagy bullosus esetek is. Ez annak a jele, hogy a tetrazepámmal előforduló súlyos bőrreakciók feltehetőleg IV. típusú késleltetett túlérzékenységi mechanizmussal függenek össze, amit alátámaszt a 79 pozitív tapasz-teszt eredmény a 115 esetből, ahol allergiavizsgálatot végeztek. Az originális gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélyének jogosultja által a PRAC kérdéseire benyújtott írásos válaszban az szerepelt, hogy a forgalomba hozatali engedély jogosultja által vezetett farmakovigilanciai adatbázisban a termék bevezetésétől, 1969-től egészen 2012. május 31-ig (az adatbázis lezárásnak időpontja) 513 bőrgyógyászati vagy egyértelmű allergiás esetről (összesen 748 reakcióról) számoltak be a tetrazepámmal összefüggésben. Harmincnyolc (38) eset orvosilag nem igazolt eset volt, 475 eset pedig orvosilag igazolt volt; ezek közül 180 esetet közvetlenül a vállalat jelentett, 245 esetet az egészségügyi hatóságok jelentettek, 50 esetet pedig a nemzetközi tudományos szakirodalomban találtak. A leggyakrabban jelentett mellékhatások csökkenő sorrendben a következők: különböző típusú nem specifikus kiütések (162 eset), viszketés (94 eset), erythema multiforme (48 eset), csalánkiütés (47 eset), toxikus epidermális nekrolízis (35 eset), angioödéma (34 eset), Stevens-Johnson-szindróma (31 eset), erythema (28 eset), toxikus bőrkiütés (19 eset), bőrhámlás (16 eset), bullosus dermatitis, külön meg nem határozott (k.m.n.) (16 eset) és DRESS szindróma (7 eset). A forgalomba hozatali által jelentett legjellemzőbb súlyos bőrgyógyászati mellékhatások természete és súlyossága tekintetében a forgalomba hozatali elemzést nyújtott be a PRAC kérdéseire adott válaszában. Minden összevéve a bejelentett eseteknek több mint 40%-a a bőr szervrendszer csoporttal volt összefüggésben; a tetrazepámkezelés során gyógyszer okozta súlyos bőrreakciókat (SCAR), például SJS-t, TEN-t, DRESS szindrómát és EM-t diagnosztizáltak beleértve a bejelentett 11 halálos esetet is; 8 esetben a beszámoló szerint a halálozás a bőrreakció eredménye volt, 3 esetben pedig ez azzal összefüggő reakció eredménye. Több esetben végeztek allergiavizsgálatokat is. Mindent összevéve az allergiavizsgálatok mintegy 70-80%-a volt pozitív. Az esetek többségében a tetrazepámmal való ok-okozati összefüggést lehetségesnek (az esetek 86%-a) egyes esetekben valószínűnek (az esetek 11%-a) jelentették. A PRAC tudomásul vette, hogy a bejelentett esetek többségében többféle gyógyszert alkalmaztak egyidejűleg. A tetrazepám azonban valószínűleg elég sok esetben jelentős szerepet játszott a pozitivitás kialakulásában. Ezt igazolják az allergiavizsgálatok eredményei is, amelyekben a csak tetrazepámot kapó betegeknél is több eset pozitív lett. Ezen kívül, beszámoltak olyan esetekről is, amikor a hatóanyaggal ismételt expozíció új bőrproblémát váltott ki. A forgalomba hozatali által leírt SJS/TEN esetek tekintetében 65 orvosilag igazolt súlyos SJS/TEN esetet jelentettek. Ezek közül 31 SJS, 35 TEN volt, egy esetben pedig mindkét reakció jelentkezett. 10 esetben a diagnózist bőrbiopsziával is megerősítették. A tünetek jelentkezéséig eltelt idő 14 betegnél 1-3 hét volt, míg 9 esetben ennél rövidebb időről (kevesebb mint 7 nap) számoltak be, beleértve 6 olyan esetet, ahol a tünetek nagyon gyorsan, 1-3 nap alatt kialakultak. Majdnem minden olyan esetnél, ahol a tetrazepám-kezelés időtartama ismert volt maximum egy hónapos kezelést figyeltek meg; 9 esetben a kezelés nagyon rövid volt (kevesebb mint 4 nap). A tetrazepámmal kapcsolatos súlyos bőrreakciókról a publikált szakirodalom is beszámol 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11. Bőrgyógyászati nemkívánatos események más forgalomba hozatali engedély jogosultak válaszaiban és az érintettek beadványaiban is szerepeltek. 1 Sanchez I et al. Stevens-Johnson syndrome from tetrazepam. Allergol Immunopathol 1998;26:55-57 2 Camarasa JG et al. Tetrazepam allergy detected by patch test. Contact Dermatitis 1990;22:246 3 Quinones D et al. Photodermatitis from tetrazepam. Contact Dermatitis 1998 ;39(2):84 4 Bachmeyter C. Probable drug rash with eosinophilia and systemic symptoms syndrome related to tetrazepam. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008;22(7):887-8 5 Cabreizo Ballesteros et al. Erythema multiforme to tetrazepam. J Investig Allergol Clin Immunol 2007;17(3):205-6 6 Delesalle F et la. Toxic epidermal necrolysis caused by tetrazepam. International Journal of Dermatology 2006;45(4):480 7 Del Pozo MD et al. Tetrazepam Allergy. Allergy 1999;54(11):1226-27 14
A forgalomba hozatali benyújtotta álláspontját a tetrazepám által kiváltott bőrreakciók lehetséges mechanizmusáról: a tetrazepám és a többi benzodiazepin közötti szerkezeti különbség (azaz a tetrazepám szubsztituált ciklohexenil gyűrűje) lehet a tetrazepámmal megfigyelt és a bőrt érintő különféle túlérzékenységi reakciók hátterében. A szakirodalomban említett lehetséges nukleofil támadás (by Barbaud et al, 2009) megfelel az in silico analízis alapján javasolt mechanizmusnak, és megmagyarázhatja a tetrazepám és a többi benzodiazepin közötti keresztreaktivitás hiányát a bőrt érintő túlérzékenység esetén. A tetrazepám bőr iránti affinitása magyarázhatja a túlérzékenységi reakciók lokalizációját. A PRAC mérlegelte a kockázatminimalizálási intézkedéseket, így a kezelés időtartamának 6 napra csökkentését és az indikáció szűkítését, a súlyos bőrreakció kockázatának csökkentése érdekében. A tárgyalások során további kockázatminimalizálási intézkedések, így a kísérőiratok további kiegészítése (ellenjavallatok, figyelmeztetések), felvilágosító anyagok (beteg-figyelmeztető kártya, orvosoknak szóló tájékoztató levél) kiadása és a kiszerelés csökkentése is szóba jött. A tetrazepám indikációi alapján a kezelés lerövidítésének hatékonyságát a PRAC megkérdőjelezte, az ismételt alkalmazás lehetőségét tekintetbe véve. Ezen kívül a PRAC azt is mérlegelte, hogy a 6 napos kezelés előnyeit alátámasztó klinikai adatok nem voltak kellően megalapozottak. Az ilyenfajta mellékhatások megjósolhatatlanságát figyelembe véve az indikáció szűkítése nem lenne hatékony kockázatminimalizálási intézkedése. A beteg-figyelmeztető kártya lehetőségét is megvitatták, de nem tekintették hatékonynak az ilyen típusú SCAR-ek megelőzésében. Az összes javasolt kockázatminimalizálási intézkedés értékelése után a PRAC megállapította, hogy a tetrazepámmal összefüggő kockázat és a súlyos bőrreakciók megjósolhatatlansága miatt a javasolt intézkedések nem elegendők a kockázat klinikailag elfogadható szintre csökkentéséhez. A fentieket figyelembe véve a PRAC megállapította, hogy a tetrazepám, az ugyanezen gyógyszertani csoportba tartozó gyógyszerekhez képest fokozza a súlyos bőrreakciók, így a Stevens-Johnson-szindróma, a toxikus epidermális nekrolízis, az erythema multiforme és a DRESS szindróma kockázatát, ami életveszélyes és halálos lehet. Hatásosság A tetrazepám a tagállamokban a reumatológiai probléma miatt kialakult fájdalmas konraktúrák és vagy spasztikus szindrómák kezelésére javasolt benzodiazepin. Egyes tagállamokban mindkét indikációban engedélyezett. A tetrazepám alkalmazásával kapcsolatban mindkét indikációban publikáltak klinikai vizsgálati eredményeket a tetrazepám forgalomba hozatalának engedélyezése óta. A tetrazepám hatásosságát a fájdalmas kontraktúrák kezelése indikációban két kisméretű, kettős-vak, placebo kontrollos klinikai vizsgálat támasztotta alá (Arbus 1987 és Salzmann 1993), amelyekben összesen 70 beteg vett részt (50 és 20 beteg). Ezekben a vizsgálatokban csak korlátozott hatásosság igazolódott. A PRAC megállapította továbbá, hogy a jelenlegi irányelvek a spaszticitás indikációban nem említik a tetrazepám alkalmazását. A tetrazepám hatásosságát kontrollos, kettős-vak vizsgálatokban más hatóanyagokkal is összehasonlították: ezek a vizsgálatok nem igazoltak statisztikailag szignifikáns különbséget a kezelési csoportok között egyik indikációban sem. A PRAC azt állapította meg, hogy a rendelkezésre álló hatásossági adatok, így az első forgalomba hozatali engedély kiadása óta szerzett adatok nagyon korlátozott hatásosságot igazolnak a tetrazepám engedélyezett indikációiban. Általános következtetés 8 Sanchez-Morillas L et al. Systemic dermatitis due to tetrazepam. J Investig Allergol Clin Immunol 2008;18(5):404-406 9 Blanco R et la. Delayed hypersensitivity to tetrazepam. Allergy 1997;52(11):1145-6 10 LagnouiR et al. Fatal toxic epidemal necrolysis associated with tetrazepam. Therapie 2001;56(2):187-96 11 Thomas E et al. Acute generalised exanthematous pustulosis due to tetrazepam. J Investig Allergol Clin Immunol 2008;18(2):119-122 15
A fentiek alapján a PRAC megállapította, hogy a tetrazepám a súlyos, potenciálisan halálos bőrreakciók miatt biztonságossági aggályt vet fel, klinikai hatásossága pedig korlátozott. A PRAC azt állapította meg, hogy az értékelés során tárgyalt kockázatminimalizálási intézkedések, így a kezelési idő lerövidítése és az indikáció szűkítése, nem elégségesek a kockázat csökkentésére. A PRAC ezért arra a következtetésre jutott, hogy a tetrazepámot tartalmazó gyógyszerkészítmények előny-kockázat profilja nem kedvező. A PRAC ajánlásának indoklásai Tekintettel arra, hogy A PRAC megvizsgálta a 2001/83/EK irányelv 107i. cikke értelmében a tetrazepámot tartalmazó készítményekre vonatkozóan indított eljárást. A PRAC mérlegelte a tetrazepámot tartalmazó készítményekkel kapcsolatban a bőrgyógyászati mellékhatások kockázatára vonatkozóan rendelkezésre álló valamennyi adatot. A vizsgálat érintette a tagállamok által benyújtott adatokat, valamint a forgalomba hozatali engedélyek első kiadása óta publikált szakirodalmi adatokat, valamint a forgalomba hozatali engedély jogosultjának válaszait és az érintettek beadványait. A PRAC megállapította, hogy a tetrazepámmal kapcsolatban súlyos bőrreakciókról, köztük halálos esetekről érkeztek bejelentések. A rendelkezésre álló adatok áttekintése után a PRAC megállapította, hogy a tetrazepám, az ugyanezen gyógyszertani csoportba tartozó gyógyszerekhez képest fokozza a súlyos bőrreakciók, így a Stevens-Johnson-szindróma, a toxikus epidermális nekrolízis, az erythema multiforme és az eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) szindróma kockázatát, ami életveszélyes és halálos lehet. A PRAC azt állapította meg, hogy a rendelkezésre álló hatásossági adatok, így az első forgalomba hozatali engedély kiadása óta összegyűlt adatok nagyon korlátozott hatásosságot igazolnak a tetrazepám engedélyezett indikációiban. A PRAC azt állapította meg, hogy az értékelés során tárgyalt kockázatminimalizálási intézkedések, így a kezelési idő lerövidítése és az indikáció szűkítése, nem elégségesek a súlyos bőrreakciók kockázatának csökkentésére. A súlyos, potenciálisan halálos bőrreakciókkal kapcsolatos biztonságossági aggályokat és a tetrazepám korlátozott hatásosságát figyelembe véve a PRAC azt állapította meg, hogy a 2001/83/EK irányelv 116. cikke szerint a tetrazepámot tartalmazó gyógyszerek előny-kockázat profilja a továbbiakban nem tekinthető kedvezőnek. Ezért a 2001/83/EK irányelv 107i. cikkében foglalt rendelkezések értelmében a PRAC az I. mellékletben szereplő összes gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélyének felfüggesztését javasolja. A forgalomba hozatali engedélyekre vonatkozó felfüggesztés megszüntetésének feltételeit a III. melléklet tartalmazza. A CMDh álláspontja A CMDh, a tetrazepámot tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozó 2013. április 11-én kelt, a 2001/83/EK irányelv 107k. cikkének (1) és (2) bekezdése szerinti PRAC ajánlás és a forgalomba hozatali engedély jogosultjának 2013. április 22-én tartott szóbeli tájékoztatóján elhangzottak mérlegelése után arra az álláspontra jutott, hogy a tetrazepámot tartalmazó gyógyszerkészítmények forgalomba hozatali engedélye felfüggesztendő. A forgalomba hozatali engedélyekre vonatkozó felfüggesztés megszüntetésének feltételeit a III. melléklet tartalmazza. 16
III. melléklet A forgalomba hozatali engedélyekre vonatkozó felfüggesztés megszüntetésének feltételei 17
A forgalomba hozatali engedélyekre vonatkozó felfüggesztés megszüntetésének feltételei A felfüggesztés megszüntetéséhez a tagállamok nemzeti illetékes hatóságainak igazolniuk kell, hogy a forgalomba hozatali engedélyek jogosultjai teljesítették az alábbi feltételeket: a forgalomba hozatali engedélyek jogosultjai tudományosan releváns alátámasztó adatok alapján meghatározzák azt a betegcsoportot, amelyben a tetrazepámot tartalmazó gyógyszerek előnykockázat aránya pozitív. 18