Doktori értekezés tézisei. Csire Márta

LYMPHOTROP EMBERI HERPESVÍRUSOK (HHV-4, HHV-5, HHV-6 ÉS HHV-8) REAKTIVÁLÓDÁSA ÉS SZAPORODÁSA PLAZMASEJT ELFAJULÁSBAN ÉS EOSINOPHIL GRANULOMÁBAN SZENVEDŐ BETEGEKBEN Doktori értekezés tézisei Csire Márta Eötvös Lorád Tudomáyegyetem Természettudomáyi Kar Biológia Doktori Iskola Iskolavezető: Dr. Erdei Aa, Ph.D., D.Sc., taszékvezető egyetemi taár, az MTA levelező tagja Evolúciógeetika, Evolúciós Ökológia, Kozervációbiológia Doktori Program Programvezető: Dr. Szathmáry Eörs, Ph.D., egyetemi taár Témavezető: Dr. med. habil. Berecsi György, Ph.D., egyetemi magátaár, főosztályvezető főorvos Országos Epidemiológiai Közpot, Virológiai Főosztály Szakmai kozules: Dr. med. habil. Vályi-Nagy Istvá, Ph.D., egyetemi magátaár 2006

LYMPHOTROP EMBERI HERPESVÍRUSOK (HHV-4, HHV-5, HHV-6 ÉS HHV-8) REAKTIVÁLÓDÁSA ÉS SZAPORODÁSA PLAZMASEJT ELFAJULÁSBAN ÉS EOSINOPHIL GRANULOMÁBAN SZENVEDŐ BETEGEKBEN Doktori értekezés tézisei Csire Márta Eötvös Lorád Tudomáyegyetem Természettudomáyi Kar Biológia Doktori Iskola Iskolavezető: Dr. Erdei Aa, Ph.D., D.Sc., taszékvezető egyetemi taár, az MTA levelező tagja Evolúciógeetika, Evolúciós Ökológia, Kozervációbiológia Doktori Program Programvezető: Dr. Szathmáry Eörs, Ph.D., egyetemi taár Témavezető: Dr. med. habil. Berecsi György, Ph.D., egyetemi magátaár, főosztályvezető főorvos Országos Epidemiológiai Közpot, Virológiai Főosztály Szakmai kozules: Dr. med. habil. Vályi-Nagy Istvá, Ph.D., egyetemi magátaár Országos Epidemiológiai Közpot, Virológiai Főosztály Budapest 2006

BEVEZETÉS A herpesvírusokak az ókorból eredő elevezése, a görög herpes, herpetos (csúszómászó állat, kígyó) szóból ered, ami az egyik emberi herpesvírus (HHV-3 vagy VZV) által okozott bőrelváltozás idegek meté tovaterjedő (övsömör) jellegére utalt. A több mit 130 külöböző herpesvírust tartalmazó víruscsalád tagjait már izolálták mide fotosabb evolúciós lépcsőt képviselő magasabb redű állatfajból (kagylók, halak, kétéltűek, hüllők, madarak, emlősök). A herpesvírusok épes családjából, jelelegi tudásuk alapjá yolc herpesvírust soroluk az emberi herpesvírusok közé: Herpes simplex vírus-1 (HSV-1, Humá herpesvírus1=hhv-1), Herpes simplex vírus-2 (HSV-2, Humá herpesvírus-2=hhv-2), Varicella-zoster vírus (VZV, Humá herpesvírus-3=hhv-3), Epstei- Barr vírus (EBV, Humá herpesvírus-4=hhv-4), Cytomegalovírus (CMV, Humá herpesvírus- 5=HHV-5), Humá herpesvírus-6 (HHV-6A és HHV-6B), Humá herpesvírus-7 (HHV-7) és a Humá herpesvírus-8 (HHV-8, Kaposi szarkómához társult herpesvírus=kshv). A herpesvírus fertőzésekre jellemző, hogy a hevey fertőzést követőe az egész élete át perzisztálak a szervezet idegsejtjeibe vagy B és T sejtjeibe. Ezek olykor reaktiválódak. A lymphotrop emberi herpesvírusok közül főleg a B sejtekbe szaporodik az EBV, CMV és HHV-8. A T-sejtekbe szaporodik a HHV-6 és a HHV-7. Az EBV a mooucleosis ifectiosa megbetegedések többségét okozza, a B-lymphocytákat tudja immortalizáli. A CMV mooucleosis ifectiosa kórképet is okozhat. A primer fertőzések jeletős része tüetmetese zajlik le. A CMV receptora az MHC I-es osztályú atigé, ezért számos szervbe tud szaporodi és ez a magyarázata aak, hogy a méhlepéye is át tud juti, mert a placeta kialakulásába szerepet játszó fehérjék között vaak az MHC-I szupercsoportba tartozó molekulák is. Immuszuppresszió megköyíti a vírusszaporodást. Immuhiáyos állapotba a megbetegedések széles skálája jelehet meg. A HHV-6-ot 1986-ba írták le először és 1988-ba izolálták lymphoproliferatív betegségbe szevedő egyéekből. CD4+ T-lymphocytákat fertőz és szaporodik beük. Két variása ismert HHV-6A és HHV-6B. A B variás az exathema subitum (roseola ifatum) kórokozója, látes fertőzést, lázat, hasmeést, idegredszeri tüeteket, hepatitist is okozhat. Traszplatációt követőe a HHV-6 reaktiválódhat, májsejtekbe is képes replikálódi. A HHV-6 az EBV replikációját aktiválhatja, csökketi vagy fokozza a HIV replikációját, HPV által kódolt atigéek expresszióját fokozza. A HHV-7-et 1990-be izolálták CD4+ sejtekből, egészséges személyből került elkülöítésre. Pityriasis rosea kórokozója, de okozhat exathema subitumot is. A T lymphocytákba látes és a yálmirigy hámsejtekbe produktív fertőzést hoz létre. Terhesség sorá a kimutathatóság még gyakoribb és felvetheti az urogeitális, perigeitális és kogeitális terjedést is. HHV-7-ek szerepe 1

lehet az immuhiáyos egyéek megbetegedéseibe, immuszupresszió eseté a HHV-6- ak és a HHV-7-ek kofaktor szerepe va a peumóiával járó állapotok kiváltásába. A HHV-8 a legújabba felismert emberi tumorvírus, 1994-be törtét felfedezése óta a kutatások középpotjába áll. Szerepet játszik az AIDS-hez társult testüregi B-sejtes lymphomába (BCBL=body cavity B-cell lymphoma). Az új vírus eve a leírók által adott Kaposi s sarcoma associated herpesvirus (KSHV) lett. A Kaposi szarkómáak égy kliikai formája ismert: 1. Klasszikus típus (Kaposi által leírt), 2. Járváyos-afrikai típus, 3. Iatrogé, 4. AIDS-hez társult típus. A KSHV-ak más tumoros betegségekbe is valószíűsíthető a közvetle vagy közvetett elidító szerepe: a testüregi lymphomába (BCBL) AIDS-es és idős betegekbe, Castlema betegségbe, Myeloma multiplexbe, Waldeström makroglobuliaemiába. A HSV-2 a primer és recurres herpes geitalis elsődleges kórokozója. A terhességi immumoduláció következtébe ige gyakra tüetmetes reaktiválódás következik be. Az újszülöttek periatális megbetegedése azoba ige ritka. Az emberi papillomavírus (HPV) az egyik legismertebb dagaatkeltő DNS vírus. Legalább 95 típusa külöböztethető meg az E6, E7 és L1 ORF géek szekveciája alapjá. A HPV-k epitheliotrop vírusok, a bőr és yálkahártya hámsejtjeit támadják meg, beigus hámproliferációtól (szemölcsfajták), premaligus, maligus átalakulást idézhetek elő. Kotakt, szexuális és periatális úto terjed. Az állatvilágba és a szülészetbe is leírták az edotoxiok magzatkárosító hatását. A Gramegatív baktériumok külső sejtfalába elhelyezkedő (lipopoliszacharid, LPS) lipid-a része fejti ki a toxikus hatásokat, ami a baktériumok szétesésekor jeletkezek. CÉLKITŰZÉSEK 1. Haematológiai dagaatos megbetegedésekbe, plazmasejt elfajulásokba a herpesvírusok szerepét már évtizedek óta vizsgálja a tudomáy. A plazmasejtek betegségei (moocloalis gammopathiak) közé tartozik a myeloma multiplex (MM), a Waldeström macroglobuliaemia (WM), az ismeretle jeletőségű moocloalis gammopathia (MGUS, Moocloal Gammopathy of Ukow Sigificace). Pathogeezisükbe a HHV-8 (KSHV) szerepe felmerült. Az eosiophil graulomára (Lagerhas cell histiocytosis, LCH) jellemző a histiocyták számáak a megemelkedése. Az LCH pathogeezisébe is felvetődött a lymphotrop herpesvírusok oki szerepe. 2. A muka célja az volt, hogy a felsorolt betegcsoportokba egyidejűleg vizsgáljuk mid a égy lymphotrop herpesvírus látes jelelétét, szerológiai vizsgálatok segítségével. A vírushordozás, 2

vírusreaktiváció és víruskölcsöhatások meglétét polimeráz lácreakció (PCR) alkalmazásával törtéő víruskimutatással vizsgáltuk. Az egyik egészséges kotroll csoportkét a komplikáció élküli, egészséges, időre szült asszoyok vérmitáit alkalmaztuk, akikbe a terhességi immumoduláció befolyásolhatta a látes vírusok reaktiválódását. Egyidejűleg a magzatvízből is mitát vettük, hogy a vérbe és magzatvízbe megjeleő vírusokat is elleőrizi lehesse. A másik kotroll csoport em moocloalis gammopathiaba szevedő, de haematológiai betegséggel orvoshoz forduló, No-Hodgki lymphoma (NHL) diagózissal kezelt betegcsoport volt. 3. Az alkalmazott módszerek a CMV, az EBV, a HHV-6 és HHV-8 DNS közvetle kimutatását teszik lehetővé, egyszerű és ested PCR alkalmazásával. Az orvosetikai szabályok betartása mellett egyidejűleg megkíséreltük a vérplazma, a kerigő fehérvérsejtek és a csotvelő vizsgálatát, hogy a vírusreaktiválódásra és a perzisztes fertőzés helyére voatkozó adatokat is kaphassuk. A haematológiai betegek állapotába bekövetkezett változások, többyire rosszabbodások esetébe, illetve kliikai kotroll vizsgálatok végzése alkalmából egy betegtől többszöri, követéses vizsgálatot terveztük. Természetese a terhes asszoyok vizsgálata csak a szülés időpotjába vett vér és magzatvíz mitákra korlátozódott. ANYAG ÉS MÓDSZER Haematológiai betegek vizsgálati ayagai A vizsgálati miták az Országos Gyógyitézeti Közpot (OGYK), Haematológiai és Őssejt Traszplatációs Osztály betegayagából származtak. Virológiai vizsgálat céljára csak a kliikai laboratóriumi vizsgálatok céljából vett miták maradékát haszáltuk fel, a betegek felvilágosítását követő beleegyezése utá. Az alvadásgátolt (EDTA) és atív vérmitákat, az alvadásgátolt csőbe levett csotvelő aspirátumokat és a gyógyítási vagy diagosztikai célból vett szövettai mitákat az OEK, Virológiai Főosztályára a ruti diagosztikai ayagokkal együtt küldték be a kliikusok. A szövettai feldolgozás céljából archivált miták esetébe a formalial és acetoal fixált paraffiba ágyazott blokk szállítása szobahőmérséklete törtét. A vizsgálat időtartama alatt 69 MM-be, 16 MGUS-ba és 10 WM-ba szevedő betegből származtak a vizsgálati miták. A kotroll csoport 44 NHL-ba szevedő beteg volt. Összese 38 beteg esetébe yílt lehetőség követéses vizsgálatra is. A 14 LCH-ba szevedő beteg közül egy beteg esetébe 17 év mitái álltak redelkezésre virológiai vizsgálatokhoz. 3

Az egészséges terhes asszoyok szülése idejé vett kotroll miták A magzatvíz és az egyidejűleg levett ayai vérek az OGYK, Szülészeti és Nőgyógyászati Osztályáról származtak. A magzatvíz vétele az asszoyok zömébe a burokrepesztés alkalmával törtét. Ebbe az esetbe a lumeel redelkező tűre szerelt egyszer haszálatos fecskedőbe mitegy 10 ml magzatvíz leszívása törtét. A laboratóriumi vizsgálatokig steril csőbe lefagyasztva törtét a miták tárolása. A friss vérmitákat tartalmazó csöveket azoal mélyhűtőbe helyezték, hogy mid a plazmába, mid a fehérvérsejtekbe jele lévő vírusukleisavak is kimutathatóak legyeek. Vizsgálati módszerek Szerológiai vizsgálatok EBV IgG: a virális kapszid atigé-specifikus IgG kimutatása ELISA módszerrel törtét ( Captia TM EBV VCA (P-18) IgG kit, Triity, Biotech plc Bray, Irelad; vagy Ati-EBV viral capsid atige IgG EIA kit, Diasori s.r.l. Saluggia, Italy, katalógusszám: P001606). Az EBNA atigé-specifikus IgG kimutatása ati-ebv Nuclear Atige IgG EIA kit segítségével ( Diasori s.r.l. Saluggia, Italy, katalógusszám: P001607) törtét. EBV IgM: VCA-specifikus IgM atitest kimutatása Copalis EBV- M Atibody Assay teszttel törtét (Diasori s.r.l. Saluggia, Italy, katalógusszám: 315020001). CMV szerológia a következő reagesekkel törtét: Ezygost Ati-CMV/IgG EIA kit (Dade Behrig Marburg GmbH, Germay), CMV-IgM-ELA Test PKS medac (Medac Diagostica Hamburg, Germay, katalógusszám: 110/PKS) vagy Ezygost Ati-CMV/IgM EIA kit (Dade Behrig Marburg GmbH, Germay). A vizsgálatok kivitelezése potosa a reagesek haszálati utasítása szerit törtét. HHV-6 IgG kimutatása: a HHV-6 IgG EIA kittel (Biotri Iteratioal Ltd. Dubli, Irelad, katalógusszám:v15 HHV6) törtét. HHV-8 szerológiai vizsgálatáál a HHV-8 látes ukleáris atigéje (LNA) ellei atitestek kimutatását (HHV-8 orf 73), valamit a rekombiás orfk8.1 és orf65ct atigé streptavidi capture ELISA módszet alkalmaztuk (Juhász et al., 2001). PCR (polimeráz lácreakció) vizsgálatok A vizsgálati mitákból a DNS-t feol-kloroform módszerrel yertük ki. Az amplifikálást a lymphotrop herpesvírusok esetébe Mitchell et al., 1994; Aubi et al., 1993; Chag et al., 1994 és Pozo et al., 1999 közleméyei alapjá kisebb módosításokkal végeztük. A termékeket 2%-os agaróz/tbe gélbe elektroforetizáltuk, polaroid valamit digitális kamerával féyképeztük. 4

HPV vizsgálatok esetébe PapVirID PCR alapú diagosztikus kittel a magzatvízbe lévő sejtek lizátumból a HPV L1 régiójáak amplifikálásával, majd a pozitív mitákat típusspecifikus primerek alkalmazásával hibridizálással tipizálták. HSV-2 PCR a Geoid labor, saját fejlesztésű diagosztikai kitjével törtét. PCR termékek szekveálása A PCR termékeket High Pure PCR Product Purificatio kittel (Roche Diagostic GmbH, Maheim, Germay) tisztítottuk meg és BigDye Termiator Cycle szekveáló kittel készítettük elő az Abi Prism 300 Geetic Aalyser (Applied Biosystem) szekveáló való vizsgálatához. A kapott DNS szekveciákat BLAST algoritmussal illesztettük. I situ hibridizációs vizsgálat A tárgylemezre fixált 3-4µm vastagságú metszetet deparaffiálást követőe kíméletese emésztettük proteázzal úgy, hogy a DNS és RNS szabaddá váljo a fehérjekötelékből, majd jelzett próbával hibridizáltuk, amely a keresett ukleisavval komplemeter volt. A módszerél a HHV-6 PCR digoxigeiel jelölt DNS termékeit (380 bp és 194 bp) haszáltuk fel az i situ hibridizációhoz. Bakteriális edotoxi meghatározása (LAL-teszt) Az edotoxiok kimutatását az érzékey és specifikus bakteriális edotoxi teszt a Limulus Amebocyte Lysate (LAL-teszt) egyik módszerével, a gélképződése alapuló kémcsöves (makro) módszerrel végeztük. EREDMÉNYEK ÉS KÖVETKEZTETÉSEK 1. A moocloalis gammopathiaba szevedő betegek mitáiba kimutatható lymphotrop herpesvírusok előfordulási gyakoriságát az I. táblázat foglalja össze. I. táblázat MM MGUS WM Kotroll ( NHL) p vs kotroll p vs kotroll p vs kotroll EBV PCR CMV PCR HHV-6 PCR HHV-8 PCR 69 36 52 N.S. 16 9 56 N.S 10 7 70 N.S. 44 23 52 69 8 12 N.S. 16 1 6 N.S 10 4 40 N.S. 44 4 9 69 13 19 N.S. 16 4 25 N.S 10 0 0 N.S. 44 8 18 69 29 42 <0.0001 16 6 38 <0.0009 10 5 50 <0.0004 44 1 2 5

Az eredméyek a kotroll betegcsoporthoz képest kizárólag a HHV-8 (KSHV) előfordulása esetébe mutatott szigifikás külöbséget. A külöbség aál feltűőbb, ha a vírusok szeroprevaleciáját is figyelembe vesszük ( II. táblázat). Az EBV és CMV szeroprevaleciája a 4 haematológiai betegcsoportba megközelítőe azoos. Az EBV a szeropozitív betegek mitegy 60%-ába reaktiválódott, szembe a CMV szeropozitív egyéek sokkal alacsoyabb reaktiválódásával (a szeroprevaleciához viszoyítva csak 14). II. táblázat MM MGUS WM Kotroll ( NHL) p vs kotroll p vs kotroll p vs kotroll EBV IgG CMV IgG HHV-6 IgG HHV-8 IgG 52 47 90 N.S. 12 12 100 N.S 8 7 88 N.S. 27 25 93 52 46 88 N.S. 12 11 92 N.S 8 8 100 N.S. 27 18 67 52 18 35 N.S. 12 6 50 N.S 8 4 50 N.S. 27 13 48 52 4 8 N.S. 12 1 8 N.S. 8 0 0 N.S. 26 0 0 1.1. Az eredméyek azt mutatják, hogy a KSHV alapvetőe eltérő viselkedést mutat a haematológiai betegekbe és a terhességi immumoduláció következtébe eltérőe viselkedő ayai szervezetbe. 1.2. A HHV-8 reaktiváció aráya a moocloális gammopathiákba szevedő betegekbe szigifikása meghaladja a No-Hodgki lymphomába szevedő betegekbe mért aráyt. 1.3. A szeroprevaleciához viszoyított vírusreaktiválódás eltérő eredméyt adott a HHV-6 esetébe, mit az EBV esetébe, mert a NHL betegek és MM betegek reaktivációja a szeropozitív betegek közül hasoló aráyú volt, szembe a WM-be szevedő betegekétől. A gravidák megfelelő aráya 74 szeropozitív terhes közül csak 3 (azaz csak mitegy 4 % volt). 2. A HHV-8 szeroprevaleciája ige meglepő eredméyt adott. A 99 szerológiailag vizsgált betegből 5 volt szeropozitív azoba 30 beteg mutatott vírusreaktivációt vagy hevey fertőzést (?). Ez a megfigyelés arra utal, hogy a HHV-8 által idukált immuszuppresszió egésze eltérő jellegű a többi vizsgált vírustól. Külööse akkor feltűő a jeleség, ha az összes vizsgált gammopathiás betegbe talált 40/95 aráyát figyelembe vesszük. A HHV8 szerológiai eredméyek valószíűleg azért em mutattak szigifikás eltérést a két csoport között, mert a szeropozitív betegek száma miimális volt (99 betegből 5). 3. A moocloalis gammopathiába szevedő betegek herpesvírus reaktivációját vagy fertőzését két mitába is sikerült igazoli 15 esetbe. Hét beteg 3 függetle mitája volt pozitív. Négy mitát 2 beteg vizsgálata sorá tapasztaltuk. 6

13 esetbe a 95 gammopathiás betegből mid akut EBV-fertőzés (IgM szeropozitivitás) mid HHV-8 PCR pozitivitás együttes előfordulása volt tapasztalható. A moocloalis gammopathiákba szevedő betegekbe a HHV-8 reaktiválódás eltérő immuológiai károsodásokra utalhat. Felmerülhet a HHV-8 szerepe a kórképek kialakulásáak a kórfejlődése sorá is. Az EBV aráyos gyakorisággal fordul elő valameyi vizsgált haematológiai kórképbe. A HHV-8 és EBV kölcsöhatásáak lehet szerepe a kettős fertőzések kialakításába, esetleg a kórképek pathogeezisébe. Az eredméyek kiterjesztei látszaak (MGUS és WM) Fleckestei és mts. eredméyeit, akik felvetették a HHV-8 kóroki szerepét myeloma multiplexbe. A HHV-8 szeropozitivitás aráya hasoló az eddig Magyarországo véradók között elvégzett vizsgálatok eredméyéhez. Az egészséges terhesek vizsgálata azt mutatja, hogy még a terhességi immumoduláció sem öveli a PCR-pozitivitást 7 % fölé. A gammopathiák vizsgálati eredméyeit a vírus kiszabadulása a csotvelőből valószíűleg szité befolyásolhatja. 4. LCH megbetegedésbe szevedő fiatal (1975-be született) férfit 17 éve át sikerült yomo követi a kliikusokak. Valameyi vizsgálati ayagába, folyamatosa jele volt a HHV-6 DNS. Retrospektív vizsgálatra is volt lehetőség, ami megerősítette a HHV-6 jelelétét az első mitáiba, amikor diagosztizálták ála betegséget. Ativirális terápia hatására javult a beteg kliikai állapota és a vérből eltűt az időszakosa megjeleő EBV és a HHV-8. A HHV-6 DNS végig kimutatható maradt a HHV-6 szeropozitivitás elleére. Az esetismertetés (1. ábra) valószíűsítheti a perzisztes HHV-6 fertőzés hatását más herpesvírusokra, valamit a LCH kórfejlődésére és progressziójára. 1. ábra Az LCH-ba szevedő beteg 17 éves kórtörtéete és diagosztikai eredméyei 5. A vírusok megjeleése a vérbe és a magzatvízbe a kihordott terhesség végé Edotoxiok a magzatvízbe 50 magzatvízmitát vizsgáltuk meg, melyből 15 magzatvíz mita tartalmazott mérhető meyiségű edotoxit (0,03 EU/ml és 3,0 EU/ml). 35 mita bizoyult egatívak, ezek edotoxi értéke 0,03 EU/ml alatti volt. Az edotoxi pozitív miták em tartalmaztak eterovírust 7

valószíűtleé téve a miták szeyeződését. A magzatok születési súlya em volt kisebb az átlagosál, ami em utal hevey ayagcsere károsodásra. Lehetőséget kellee találi arra, hogy az újszülöttek fejlődése yomokövethető legye. A későbbi károsodások (vese) felismerése miatt. Limphotrop herpesvírusok a magzatvízbe 106 magzatvíz mitát vizsgáltuk. Herpesvírus DNS 27 mitába volt kimutatható. CMV DNS-t 9, HHV-7 DNS-t 8, HHV-8 DNS-t 5, EBV DNS-t 4 mitába lehetett kimutati. HHV-6 DNS csak egyetle mitába volt. Papillomavírusok a magzatvízbe Papillomavírusok em terjedek vér útjá, ezért vizsgálatát csak a magzatvíz mitákba kellett elvégezi. Hét mita volt pozitív a vizsgált 96-ból. A HPV geotípusok 18, 39, 45, 58, 62 és egyetle em tipizálható, azaz em aogeitális típus volt kimutatható. A mitavételél törtéő kotamiáció lehetőségét kizárta a HSV-2 PCR vizsgálat egatív eredméye. A 39-es geotípust más szerzők eddig em mutatták ki magyarországi betegekbe. Adataik alátámasztják korábbi megfigyeléseket, miszerit a HPV emcsak periatálisa, haem vertikális úto is terjedhet. Az edotoxiok és vírusok befolyása az újszölettek átlagos testsúlyára Az újszülöttek átlagos testsúlyát megállapították mid a vírus pozitív, mid az edotoxi pozitív valamit a vírus egatív és edotoxi egatív csoportokba. A fiú és leáy újszülöttek átlagos testsúlya kotrollkét szolgált. Nem volt statisztikai eltérés észlelhető az edotoxi pozitív valamit a vírus pozitív újszülöttek születési súlyába az átlaghoz képest. Ezek alól kivételt képezett a hat iker, melyek születési súlyait em számítottuk bele az átlagokba. Lymphotrop herpesvírusok az ayai vérbe A 106 ayai hemolizált vérmitába mid a fehérvérsejtekbe, mid a plazmába jelelévő lymphotrop herpesvírus DNS is kimutatható. HHV-8 pozitív 7, HHV-6 pozitív 3, EBV pozitív 1, CMV pozitív 1, HHV-7 pozitív 1 mita volt. A magzatvízbe és vérbe együttese elforduló pozitív eredméyek száma csak 2 volt a 106-106 mitából. A CMV, HHV-7 és EBV előfordulási gyakorisága 2-4-szer volt magasabb a magzatvízbe, mit a vérbe. További vizsgálatok szükségesek aak a tisztázására, hogy a vírus placetá való átjutása immutoleraciát idukálhat-e a magzatokba? A HHV-8 szerológiai eredméyek és PCR eredméyek elletétes viselkedése utalást jelethet immutoleracia kifejlődésére. HHV-6 ellei IgG elleayagok az ayai vérbe Az édesayák véréek 70%-ból (74 mita) volt a HHV6 elleayag kimutatható. Két olya vérmita fordult elő, amelyekbe em volt elleayag, azoba egyikükek a vérébe, másik édesaya esetébe pedig a magzatvízbe kimutatható volt a HHV-6 DNS. 8

AZ ÉRTEKEZÉS ALAPJÁUL SZOLGÁLÓ KÖZLEMÉNYEK 1. Márta Csire, Gábor Mikala, Jáos Jákó, Tamás Masszi, Judit Jáosi, Jáos Dolgos, Tibor Füle, Attila Tordai, György Berecsi, Istvá Vályi-Nagy 2006: Persistet Log Term Huma Herpesvirus 6 (HHV-6) Ifectio i a Patiet with Lagerhas-Cell Histiocytosis (Case Report) Közlésre elfogadva. Pathology Ocology Research, 636/POR 2. Márta Csire, Gábor Mikala, Móika Pető, Judit Jáosi, Attila Juhász, Attila Tordai, Jáos Jákó, Gyula Domjá, Jáos Dolgos, György Berecsi, Istvá Vályi-Nagy 2006: Detectio of Four Lymphotropic Herpesviruses i Hugaria Patiets with Multiple Myeloma ad Lymphoma Közlésre beyújtva: FEMS Immuology & Medical Microbiology, FEMSIM-06-08-0186.R1 regisztrálva, szerkesztői útmutatásak megfelelőe átdolgozás alatt. 3. Youes Saleh Ali, Márta Csire, Beradett Pályi, Gábor Mikala, Istvá Vályi-Nagy, Imre Cseh, Márta Beczik, Csaba Jeey, Tibor Takács, Éva Simo, Vilmos Fülöp, György Berecsi, György Fekete, Mária Visy 2006: Presece of edotoxi, lymphotropic huma herpesviruses ad huma papillomaviruses i amiotic fluid ad blood take from healthy mothers before parturitio i Hugary Közlésre beyújtva Joural of Cliical Virology, JCV-D-06-00292 regisztrálva 4. Ádám Fazakas, Márta Csire, György Berecsi, Adrás Matolcsy, Lajos Jakab, Istvá Karádi, Judit Várkoyi 2006: Huma Herpes Virus-6 iduced coexistet POEMS ad Castlema Disease Közlésre beyújtva: Pathology Ocology Research, 655/POR regisztrálva. 5. Katali Ördög, Adrea Szedrői, Katali Szarka, Zoltá Kugler, Márta Csire, Beatrix Kapusiszky, Jiuru Xie, Katali Csizmadia, Judit Brojás, Áges Tempfli, ad György Berecsi 2003: Periatal ad Itrafamily Trasmissio of Hepatitis B Virus i Three Geeratios of a Low- Prevalace Populatio Joural of Medical Virology, 70:194-204. A DOLGOZAT TÉMÁJÁBAN MEGJELENT TOVÁBBI PUBLIKÁCIÓK Köyvfejezet: 1. Csire Márta: Emberi herpesvírusok (4. fejezet) I: Berecsi György (szerk.) Orvosi molekuláris virológia 52-60. old. Covetio Budapest Kft., Budapest 2005. Közleméyek: 1. Berecsi György, Csire Márta, Youes Saleh Ali, Pályi Beradett, Beczik Márta, Sziller Istvá, Jeey Csaba, Mikala Gábor, Vályi-Nagy Istvá, Melles Márta: A rosszidulatú dagaatok védőoltással és klasszikus őgyógyászati diagosztikával törtéő megelőzése 2005, Mikrobiológiai Körlevél, 5.évf. (3) 2-7. 9

2. Berecsi György, Fereczi Emőke, Petráyi Gábor, Kapusiszky Beatrix, Youes Saleh Ali és Csire Márta 2005: Újoa megjeleő fertőzések a világba, Virules vírusok Medical Tribue III.évf. 20.szám, 2005.október 13. (12-13.oldal) Ismeretterjesztő közleméyek: 1. Berecsi György, Kapusiszky Beatrix és Csire Márta 2005: Az újdoság ereje, Köpöyegforgató vírusok Élet és tudomáy 26. szám 2005. július 1. (812-814 oldal) 2. Berecsi György, Csire Márta, Youes Saleh Ali 2005. Szexuális úto terjedő vírusfertőzések és következméyeik I. Paramedica, IV. évf., 3. szám. 3. Berecsi György, Csire Márta, Youes Saleh Ali 2005. Szexuális úto terjedő vírusfertőzések II. Paramedica, IV. évf., 4. szám. 4. Berecsi György, Csire Márta, Youes Saleh Ali 2005. Szexuális úto terjedő vírusfertőzések és következméyeik. III. Paramedica Egészségmagazi IV. évf. 5 szám. Az értekezésbe szereplő eredméyeket az alábbi kofereciáko ismertettem Koferecia előadások, poszterek és folyóiratba megjelet kivoataik: Külföldi előadások, poszterek: 1. Marta Csire, Gabor Mikala, Jaos Jako, Tamas Masszi, Moika Peto, Judit Jaosi, Jaos Dolgos, Tibor Füle, Attila Tordai, Gyorgy Berecsi, Istva Valyi-Nagy, 2006: Persisitet log term Huma herpesvirus 6 (HHV-6) ifectio i a patiet with Lagerhas-cell histiocytosis 31 th Iteratioal herpesvirus Workshop IHW 2006, July 22-28. 2006 Seattle, Washigto, USA Abstracacts 3.41. Postersessio III.Pathogeesis 2. Marta Csire, Gabor Mikala, Judit Jaosi, Moika Peto, Attila Juhasz, Iloa Mezey, Jaos Jako, Istva Valyi-Nagy, Gyorgy Berecsi 2005: Multiple Myeloma (MM) Patiets ad Huma Herpesvirus-8 (HHV-8) ifectio 30 th Iteratioal herpesvirus Workshop IHW 2005, July 30-August 4, 2005 Turku, Filad Abstracts 11.30 Postersessio III.Epidemiology, Herpesviruses ad Disease Associatios Diagostics 3. Istva Valyi-Nagy, Marta Csire, Gabor Mikala, Attila Juhasz, Moika Peto, Judit Jaosi,Jaos Jako, Gyorgy Berecsi 2003 : Detectability of HHV-8 Ifectio i Multiple Myeloma Patiets i Hugary Effect of Disease stage ad Treatmet History The America Society of Haematology 45 th Aual Meetig ad Expositio December 5-9, 2003 Sa Diego, Califoria, USA Abstract: # 5183 appears i Blood, Volume 102, issue 11, November 16, 2003 4. Moika Peto, Marta Csire, Jaos Jako, Gabor Mikala, Judit Jaosi, Gyorgy Berecsi, Istva Valyi- Nagy 2003: Persistet HHV-6 Ifectio i Patiet with Lagerhas-Cell Histiocytosis (Case Report) The America Society of Haematology 45 th Aual Meetig ad Expositio December 5-9, 2003 Sa Diego, Califoria, USA Abstract: # 4907 appears i Blood, Volume 102, issue 11, November 16, 2003 Hazai előadások, poszterek: 1. Marta Csire, Gabor Mikala, Judit Jaosi, Moika Peto, Attila Juhasz, Iloa Mezey, Maria Visy, Jaos Jako, Istva Valyi-Nagy, Gyorgy Berecsi 2005: Multiple Myeloma (MM) Patiets ad Periatal Trasmissio of Huma Herpesvirus-8 (HHV-8) ifectio 1st Cetral Europea forum for Microbiology /CEFORM/ ad the Aual Meetig of the Hugaria Society for Microbiology, October 26-28, 2005 Keszthely, Hugary Abstract: Acta Microbiologica et Immuologica Hugarica 52 (2005) 23. oldal 10

2. Csire Márta, Erdélyi Károly, Füle Tibor, Egyed László, Mezey Iloa és Berecsi György2004: Emberi herpeszvírusok kimutatása állatkerti majmokból A Magyar Mikrobiológiai Társaság 2004. évi Nagygyűlése és a X. Fermetációs Kollokvium, Hotel Heliko, Keszthely 2004. október 7-9. 3. Márta Csire, Gábor Mikala, Judit Jáosi, Móika Pető, Attila Juhász, Dées Tolvaj, ldikó Visotai, Iloa Mezey, Istvá Vályi-Nagy, György Berecsi 2003 : Multiple Myeloma (MM) Patiets ad Huma Herpesvirus-8 (HHV-8) Ifectio 14 th Iteratioal Cogres of the Hugaria Society for Microbiology Balatofüred, Hugary, October 9-11, 2003 4. Márta Csire, Gábor Mikala, Judit Jáosi, Móika Pető, Attila Juhász, Iloa Mezey, Istvá Vályi- Nagy, György Berecsi 2003: Persistet Huma Herpesvirus-6 (HHV-6) Ifectio i Lagerhas- Cell Histiocytosis (Casuistic) 14 th Iteratioal Cogres of the Hugaria Society for Microbiology Balatofüred, Hugary, October 9-11, 2003 5. Mikala Gábor, Jákó Jáos, Jáosi Judit, Pető Móika, Varga Zsolt, Csire Márta, Dolgos Jáos, Vályi-Nagy Istvá 2003: Myeloma multiplex Thalidomid- kezelése kapcsá észlelt extramedulláris plazmasejt-tumorok Magyar Haematológiai és Traszfuziológiai Társaság XIX. Kogresszusa Debrece, 2003. május 22-25. 6. Jáosi J., Sebestyé A., Bocsi J., Nagy K., Csire M., Mikala G., Pető M., Kopper L., Vályi-Nagy I.,2002: Mevastati hatásáak vizsgálata U266 huma myeloma sejtvoalo Magyar Belgyógyász Társaság XXXIX. Nagygyűlése Budapest,2002. ovember 21-23. Abstract: Magyar Belorvosi Archivum LV.évfolyam 3/2002 75.oldal 7. Mikala Gábor, Pető Móika, Jáosi Judit, Jákó Jáos, Csire Márta, Vályi-Nagy Istvá 2002: Myeloma multiplex Thalidomid-kezelése sorá észlelt mellékhatások Magyar Belgyógyász Társaság XXXIX. Nagygyűlése Budapest,2002. ovember 21-23 Abstract: Magyar Belorvosi Archivum LV.évfolyam 3/2002 96.oldal 8. Csire Márta, Mikala Gábor, Jáosi Judit, Pető Móika, Hasitz Áges, Domjá Gyula, Jákó Jáos, Berecsi György, Vályi-Nagy Istvá 2002: Myeloma multiplex és HHV-8 fertőzés előfordulása magyarországi betegeke Maligus Lymphoma Koferecia Szeged, 2002.április 25-27. Abstract: Magyar Okológia 46.évfolyam 1.szám 2002. 90.oldal. 9. Mikala Gábor, Csire Márta, Jáosi Judit, Pető Móika, Jákó Jáos, Mezey Iloa, Berecsi György, Vályi-Nagy Istvá 2002: Lagerhas sejt histiocytosis és HHV-6 ifekció poteciális kapcsolata esetismertetés Maligus Lymphoma Koferecia Szeged, 2002.április 25-27. Abstract: Magyar Okológia 46.évfolyam 1.szám 2002. 98.oldal. 10. Csire Márta, Pető Móika, Vályi-Nagy Istvá, Mezey Iloa, Berecsi György 2001: Lymphotrop herpesvirusok vizsgálata lymphomas betegekbe Az 50 éves Magyar Mikrobiológiai Társaság 2001. évi Jubileumi Nagygyűlése, Balatofüred, 2001 október 10-12. Előadás és poszter összefoglaló 27. oldal. Abstract: Acta Microbiologica et Immuologica Hugarica 50 (2003) 254.oldal 11. Csire Márta, Pető Móika, Vályi-Nagy Istvá, Juhász Attila, Mezey Iloa, Berecsi György 2001: Lymphotrop herpesvirusok vizsgálata lymphomas betegekbe Magyar Higiéikusok Társasága XXXII. Vádorgyűlés, Balatoföldvár, 2001. szeptember 26-28. Program és összefoglalók 30. oldal. 12. Csire Márta, Vályi-Nagy Istvá, Pető Móika, Mezey Iloa, berecsi György 2000: Lymphotrop herpesvirusok lymphomás betegekbe Magyar Okológusok Társasága Tudomáyos Kofereciája Székesfehérvár, 2000. december 8-9. 13. Csire Márta, Vályi-Nagy Istvá, Pető Móika, Xie Jiuru, Berecsi György 2000: Limphoid sejtekbe látes fertőzést okozó herpesvírusok (HHV-4, HHV-5, HHV-6 és HHV-8) kimutatása haematológiai és dagaatos betegekbe A Magyar Mikrobiológiai Társaság 2000. évi Nagygyűlése, Keszthely, augusztus 24-26. 14. Csire Márta, Vályi-Nagy Istvá, Pető Móika, Xie Jiuru, Berecsi György 2000: Limphoid sejtekbe látes fertőzést okozó herpesvírusok (HHV-4 - HHV-8) kimutatása haematológiai és dagaatos betegekbe II. Magyar Sejtaalitikai Koferecia Budapest, 2000. május 4-6. Medicom Glaxo Wellcome 2000. Szerkesztők: Prof. Szöllősi Jáos, Dr. Vereb György. 103.oldal. 11