Hypoglykaemia dr. Pusztai Péter Semmelweis Egyetem II. sz. Belgyógyászati Klinika
2500 amerikai 2-es típusú cukorbeteget kérdeztek meg a tünetekről, az okokról: 55%-nak volt már hypoglycaemiája 27 % nem tudta, hogy mi okozza a hypoglikaemiát 35 % nem tudta, hogy a kezelésére használt gyógyszerek is okozhatnak hypoglykémiát 46 százalékuk nem tudta, hogy a fokozott fizikai aktivitás is okozhat hypoglykémiát.
536.581 személy - 2004-2008 Összesen - 52,223,675 $ Átlagosan alkalmanként: 17,564 $ - kórházi kezelés 1387 $ - sürgősségi osztályos kezelés 394 $ - ambuláns kezelés The incidence and costs of hypoglycemia in type 2 diabetes. Quilliam BJ, Simeone JC, Ozbay AB, Kogut SJ. Am J Manag Care. 2011 Oct;17(10):673-80.
Fokozott szimpatikus aktivitás szívizom ischemia (akár tünetmentes) - QT-szakasz megnyúlik Hypoglykaemia hypokalaemia - QT-szakasz megnyúlik Torsade de point hirtelen halál
Glykaemiás célértékek A legtöbb betegszámára HbA1c 7.0% (53 mmol/mol) ez 8.3-8.9 mmol/l-es átlagos vércukorértékeket jelent éhgyomor-étkezés előtti - <7.2 mmol/l-es, étkezés után < 10 mmol/les értékekkel DE Fiatal életkor, rövid betegségtartam, szövődménymentes állapot 6.0-6.5%-os (42-48 mmol/mol) HbA1c-es érték is megfontolható lehet hypoglykaemia nélküli kezeléssel DE Idősebb életkor, szövődmények ismerte, hypoglykaemiak előfordulása- estében a HbA1c célértéke 7.5%-8.0% (58-64mmol/mol) is lehet Fontos a személyre szabott kezelési célok megállapítása
A hypoglykaemia iránt a legérzékenyebb struktúra az agykéreg. Hypoglykaemia Az agy legjelentősebb energia forrása a glukóz - percenként 77 mg glukózra van szüksége. Éhezés során az agy a képződött ketontesteket is képes felhasználni. Elhúzódó hypoglykaemia vagy a gyakran ismétlődő hypoglykaemiás rosszullétek tartós és irreverzibilis agykárosodáshoz, esetleg halálhoz is, vezethetnek. A hypoglykaemia hosszantartó fennállása esetén elhízás - gyakran extrém mértékű is - kialakulhat.
Hypoglykaemia első védekezés - inzulin elválasztás csökkenés, már 4.2 mmol/l-es vércukorszintnél megkezdődik, majd ezt követően aktiválódnak az ún. glukóz-ellenregulációs rendszerek: glukagon gátolja a további inzulin termelést és elindítja a máj glikogen leadását aktiválódik a szimpato-adrenalis tengely adrenalin és noradrenalin termelődik amely gátolja a vázizomzat cukorfelvételét, serkenti a glukagon elválasztást és fokozza a lypolisist. GH - Kortizol a heveny hypoglykaemia elhárításában kisebb szerepet játszik F.J. Service Hypoglycemic disorders N Engl J Med 1995:332,1144-52
A hypoglykaemia tünetei 1. Adrenerg tünetek : az autonom idegrendszer aktivációjának a tünetei. Részben a mellékvesevelőből felszabaduló adrenalin, részben a sympathicus idegekből felszabaduló noradrenalin hatására: palpitatio, remegés, szorongás cholinerg hatásra: izzadás, éhségérzet, hányinger, paraesthesia 2. Neuroglycopeniás tünetegyüttes: az agyi glukózhiány következményei: a. organikus idegrendszeri tünetek beszédzavar: akadozó, dadogó beszéd, bizonytalan járás, kóros reflexek megjelenése b. mentális tünetek kábultság, késleltetett reakció-válasz, inadekvát viselkedés, zavart tudatállapot, epileptiform görcs, kóma.
A hypoglykaemia tünetei Whipple-triász 1. hypoglykaemiás tünetcsoport 2. egyidejű alacsony vércukorszint (< 3.5 mmol/l) 3. glukóz adására azonnali javulás Dr. Allen Oldfather Whipple (1881-1963)
Hypoglykaemia Az alacsony vércukorszint értékét tekintve különbséget kell tenni a kezelt cukorbetegek és az egészséges anyagcseréjű emberek között. Cukorbetegekben : 3.9 mmol/l-es vércukorszintnél állapítható meg Egészséges anyagcseréjű emberekben ez az érték 3.0 mmol/l-nél kisebb. J.Clin Endocrinol Metab, 2009, 94(3):709-728
A hypoglykaemia felosztása Postabsorptiv éhezési hypoglykaemia Postprandialis étkezést követő hypoglykaemia Organicus Reaktív Pseudohypoglykaemia
A hypoglykaemia okai 1. Súlyos szervi betegségek máj-, vese-, szívelégtelenség, sepsis, cachexia Hypoglakaemia factitia SU, inzulin
2008 január 1- május 26 között 150 nem diabeteses turista 5 különböző szingapuri kórházban 149 ffi, 1 nő 19-97 év közöttiek
7 kóma -4 meghalt Illegális vágy fokozó gyógyszer Glibenclamidot találtak 127 beteg vizeletében (85%) 4 készítmény tartalmazott glibenclamidot 13-100 mg/tabletta mennyiségben (Gilemal 5 mg) - Cialis (tadalafil), Power 1 Walnut, Santi Bovine Penis Erecting Capsule, Zhong Hua Niu Bian). sildenafil 0.5-110.0 mg/tabletta (Viagra 25-100 mg) Chan TY. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009 Dec;18(12):1250-1.
Inzulin C-Peptid Proinzulin Sulphanylurea Diagnózis Negativ Exogen inzulin Pozitív Sulphanylurea negatív Inzulinoma
A hypoglykaemia okai 1. Gyógyszerek: cibenzolin I/c antiarrythmicum, pentamidin, quinin, indomethacinum, endoszkópia során alkalmazott glukagon, chloroquine, artesunate malária ellenes gyógyszerek, lithium, propoxyphene, Haloperidol dopamin antagonista Alkohol okozta hypoglykaemia a máj glycogenolysisének átmeneti gátlása okozza az inzulin szint gyakran emelkedett is lehet
A hypoglykaemia okai 2. Organicus hypoglykaemia Endogén hyperinsulinsmus nélkül - nem béta-sejtes daganatok fibroma, fibrosarcoma, leiomyosarcoma, rhabdomyoma, neuralis daganatok, melanoma, mellékvesekéreg-daganat, carcinoid, leukaemia, lymphoma, teratoma
Organicus hypoglykaemia hypoglykaemizáló tumorok Doege-Potter szindróma Mesothelioma HMW nagy IGF-II túltermelés: - Hepaticus glukogenezis gátlódik - Perifériás glukóz felhasználás nő Nadler-Wolfer-Elliot szindróma Primer májcarcinoma
Organicus hypoglykaemia Endogén hyperinsulinismus: - Nem inzulinoma okozta pancreatogen hypoglykaemia szindróma ( NIPHS) - Inzulinoma
Nem inzulinoma okozta pancreatogen hypoglykaemia szindróma ( NIPHS) Nesidioblastosis nesidion(sziget)+blastos(csírasejt) - Az organikus hypoglykaemiák 0.5-7%-a - Csecsemőkorban gyakoribb- incidencia1:50.000 - Felnőttkorban viszonylag gyakori a morbid obesitás miatt végzett gyomor bypass műtétek után: Glucagon Like Pepetid-1 (GLP-1) Islet Neogenesis-Associated Protein (INAP) Pancreatic Duodenal Homebox-1 Protein (PDX-1)
Szigetsejt hyperplasia Nesidioblastosis
Organicus hypoglykaemia Endogén hyperinsulinismus: - Nem inzulinoma okozta pancreatogen hypoglykaemia szindróma ( NIPHS) - Inzulinoma
Inzulinoma Az organikus hypoglykaemia leggyakoribb oka az inzulinoma 1927-ben Wilder írt le elsőként hyperinsulinismus és funkcionáló szigetsejt-tumor között kapcsolatot, 1929-ben Graham operált elsőként szigetsejt-adenomát Incidenciája 1/250.000/év Enyhe női túlsúly figyelhető meg, de sem etnikai, sem életkorbeli különbség nem jellemző A tumor dignitását illetően kevesebb mint 10%-uk malignus, akárcsak multiplex tumorok előfordulása illetve MEN I szindrómával való társulásuk. A tumor recidivája azonban a MEN I szindrómához társult estekben 21%-os, míg anélkül csak 7%.
Éhezési teszt Tervezett időtartam: 72 óra 1. Az utolsó étkezés idejének rögzítése, az összes nem életfontosságú gyógyszer elhagyása. 2. Kalóriamentes folyadékot fogyaszthat, szokásos reggeli aktivitás. 3. Vérvétel 0 perc, majd 6 óránként (vércukor, inzulin, C-peptid, proinzulin, β-hydroxybutirát) addig, míg a vércukor 3.3 mmol/l-ig csökken, majd óránként illetve a teszt befejezésekor 4. Az éhezési teszt befejezése: vércukor<2.5 mmol/l és panaszok és/vagy tünetek jelentkeznek (eltelt a 72 óra). 5. A teszt befejezehető akkor is, ha bár tünetek nem jelentkeztek, de a vércukor 3.0 mmol alatti, és korábban jól megbízhatóan dokumentált Whipple triász szerepel az anamnézisben J.Clin Endocrinol Metab, 2009, 94(3):709-728
Endogén hyperinsulinismus laboratoriumi diagnozisa Organikus hypoglykaemia esetében a betegek legnagyobb részében (2/3) már az estétől- reggelig tartó éhezés esetében is a vércukor szint gyakran 2.2 mmol/l, vagy ennél kisebb Endogén hyperinsulinismus állapítható meg ha spontán hypoglykaemia idejében illetve az éhezés alatt: Vércukorszint: < 3.0 mmol/l, Inzulin: 3 μu/ml 18 pmol/l, C- peptid: 0.6 ng/ml 0.2 nmol/l, proinsulin: 5.0 pmol/l, β- hydroxbutirát: 2.7 mmol/l, és 1.0 mg glucagon adását követően a vércukorszint legalább 1.4 mmol/l-rel emelkedik. inzulin/glukóz hányados - inzulinoma esetében emelkedik J.Clin Endocrinol Metab, 2009, 94(3):709-728
Inzulinoma képalkotó diagnosztikája Igazolt hyperinzulinaemia hypoglykaemia esetén (inzulin antitestek hiányában és orális antidiabetikumok szedésének biztos kizárása esetén) lehetséges képalkotó vizsgálatok: 1. Hasi UH kis diagnosztikai pontosság a feltételezhető tumor kis (általában 10 mm alatti) mérete miatt 2. Endoszkópos UH - a hasnyálmirigyben elhelyezkedő tumorok esetében mind a szenzitivitása, mind a specificitása a transabdominalis UH-hoz képest jelentősen nagyobb 3. Intraoperatív UH a legérzékenyebb vizsgálat szinte 100 % a szenzitivitása 4. CT - spirál - korai artérás fázisban jellegzetes kontrasztanyag halmozást mutat 5. MRI 2 cm alatti tumorok esetében is magas szenzitivitású vizsgálat 85%
a b c d calcitonin chromogranin A Insulin synaptophysin
Angiográfia selectiv arterialis stimulaciós teszt Art. mesenterica sup., gastroduodenale, lienalis és hepatica pancreatica ágainak szelektiv angiografiája + Caglükonat (0.025 meq/kg) +mintavétel a véna hepaticából (30,60,90,120 mp). Kétszeres inzulinszint növekedés helye - inzulin túltermelés helye
Inzulinoma képalkotó diagnosztikája 7. octreotidscan 8. PET CT [18F]dihidroxyphenilalanin 9. Intraoperatív endoscopia az extrapancreatikusan a duodenum falában elhelyezkedő inzulinomák kimutatására alkalmas.
Inzulinoma terápiája Sebészi eltávolítás Amennyiben ez nem lehetséges vagy sikertelen, úgy az alábbi konzervatív kezelési lehetőségek jönnek szóba: étrendi kezelés többszöri (ha szükséges 2-3 óránkénti) étkezés,elsősorban lassan felszívódó szénhidrátok fogyasztása Diazoxid napi 300-400 mg, mely gátolja az inzulin felszabadulását. Oedema képződés és hyperkalaemia is kialakulhat, mely miatt hydrocholorthiazidot is kell mellé adni a hypoglykaemizaló hatását is növeli Somatostatin analóg Cytostatikus terápia: Streptozotocyn, Doxorubicin/5-fluorouracil
A hypoglykaemia okai 3. Reaktív (funkcionális -postprandialis) hypoglykaemia, mindig étkezés után jelentkezik, nem társul eszméletvesztéssel - Alimentáris - dumping szindroma következménye a gyomorresecalt betegek 15%-ban Glucagon Like Pepetid-1 (GLP-1) Islet Neogenesis-Associated Protein (INAP) Pancreatic Duodenal Homebox-1 Protein (PDX-1) - Hormonális okok: - hypopytuitarizmus - mellékvesekéreg elégtelenség - glukagon- és adrenalin hiány - súlyos hypothyreosis Kontrainzuláris hormonok csökkent kapacitása-relatív inzulintúlsúly
A hypoglykaemia okai 3. Occult Diabetes - T2DM-t megelőzhet spontán hypoglykaemia, az inzulinszekréció szabályozásának korai zavara miatt adott CH mennyiség fogyasztására a szükségesnél több inzulin termelődik Helicobacter Pylori által okozott gastritis Congenitális enzim defektusok (herediter fructose intolerancia, galactosemia, gyerekkori leucine érzékenység)
A reaktív hypoglykaemia diagnosztikája A reaktív hypoglykaemia diagnosiának felállításában az egyik legnagyobb probléma a megfelelő teszt megtalálása OGTT NO AZ NEM Hypoglykaemia index a legkisebb vércukorérték előtti 90 percben mért vércukor esés osztva a legkisebb vércukorértékkel > 0.8 az sem az igazi Mixed meal test
Étkezési teszt Mixed Meal Test 1. A korábban panaszokhoz vezető étel 2. Kereskedelmi forgalomban lévő tesztital (10 kcal/kg 45% CH, 15 % fehérje, 40% zsír vagy 297.4 kcal energia tartalmú ital 60% CH, 20% fehérje, 20% zsír ) 3. 80 gr kenyér, 10 gr vaj, 20 gr jam, 80 ml tej, 10 gr cukor, kávé
Étkezési teszt Mixed Meal Test 1. Utolsó étkezés előző este, a nem életfontosságú gyógyszerek elhagyása 2. Étkezés 3. Vérvétel: 0 perc, majd 300 percen át, minden 30 percben (vércukor, inzulin, C-peptid, proinzulin) 4. Laboratóriumi vércukor meghatározásra van szükség a hypoglykaemia kimondásához 5. Az összes minta közül csak azokat kell meghatározni, amelyeknél a vércukor 3.3 mmol/nál alacsonyabb 6. Per os antidiabetikum szint meghatározás, ha a Whipple triász tünetei jelentkeznének J.Clin Endocrinol Metab, 2009, 94(3):709-728
Pseudohypoglykaemia Normális in vivo vércukorszint, de alacsony laboratóriumi eredmény - Oka a glukóz in vitro bomlása a plazmában, a vörös- és fehérvérsejtekben folyó glycolisis miatt - Olyan kóros állapotokban gyakori, amely ezen sejtek szaporulatát okozza (leukaemia, polycythemia rubra vera) A vércukor azonnali meghatározása a plazmából, vagy a vérminta fluoridos csőbe gyűjtése kiküszöböli a helytelen diagnózist.
S.R. 38 éves ffi Anamnésis: Traumás gerinc sérülés korrekciós műtét Számos alkallomal észleleték hyper- illetve hypoglycaemia miatt különböző kórházakban számos ellentmondó dg Diabetes mellitus? Típus per os diabeticum, inzulin terápia
2013.10.25 - áthelyezése órájában - Glükóz: 4.6 mmol/l; Insulin: 54.49(H) uu/ml; C-Peptid: 1.19 ng/ml Kreatinin: 66 umol/l; GFR: >90.0 ml/min/1.73 m2; AP: 238 U/l; GOT: 71(H) U/l; GPT: 104(H) U/l; GGT: 45 U/l Nátrium: 139 mmol/l; Kálium: 3.7 mmol/l; Kalcium: 2.26 mmol/l; Foszfát: 1.12 mmol/l; Albumin: 44.9 g/l; HBA1C: 5.2 %; HBA1C-IFCC: 34.0 mmol/mol; 2013.10.25 Endocrin labor rutin - cortizol: F: 7.2 ug/dl; PTH: 35.9 pg/ml;
2013.10.25 rosszullét - Vércukor: 2.2 mmol/l; Insulin 53.65(H) uu/ml; C-Peptid: 0.11(L) ng/ml 2013.10.28 rosszullét - vércukor: 0.7 mmol/l; - insulin: 154.30(H) uu/ml; C-Pepetid: 0.10(L) ng/ml; 2013.10.28 rosszullét - vércukor: 1.6 mmol/l; - insulin: 69.15(H) uu/ml; C-Peptid: 0.03(L) ng/ml; 2013.10.28 rosszullét - vércukor: 2.2 mmol/l; - insulin: 48.08(H) uu/ml; C-peptid: 0.09(L) ng/ml
Anamnézis V.J. 20 éves Felkeléskor jelentkező tompaság, tudatzavar-aluszékonyság, gyengeség, megnyúlt válaszadás, "furcsa viselkedés. A panaszok étkezésre rohamosan javultak. Ambuláns vizsgálat 2x hypoglikémiát észlelt: 1,8 illetve 3,2 mmol/l, egyéb laboreltérés nem volt. Koponya MR (2006.08.29.) Jobb oldalon temporalis szarv tágulat.kóros szignál az agyállományon belül nem ábrázódott, aneurysma nincs. EEG (OPNI,2006.08.28.) alvás alatti EEG oldaldifferencia, fokális vagy paroxysmalis jel nélkül. Definitív lokális funkciózavar, vagy epi-s mûködészavart igazoló eltérések nem láthatóak.
V.J. 20 éves Labor eredmények Glükóz: 1.6-2.1 mmol/l, senátrium: 140 mmol/l; sekálium: 4.8 mmol/l; sekálcium: 2.69 mmol/l; Foszfát: 0.81mmol/L Hormonvizsgálatok: FT4: 1.08 ng/dl, FT3: 3.18 pg/ml, TSH: 1.800 mu/l, Prolaktin 13.7 ng/ml, LH 3.3mU/mL, FSH 3.0 mu/ml, Estradiol 40.9 pg/ml Parathormon 83.8 pg/ml Se Inzulin: 21.43 ulu/ml 5-35 Se C-Peptid 2.47 ng/ml 1.07-3.51
V.J. 20 éves Hasi és kismedencei UH vizsg.: Máj norm. nagyságú, szerkezetû, epeutak nem tágabbak. Epehólyag jól telt, kőmentes.pancreas szabályos szerkezetű, benne körülírt eltérés nem látható. Vesék, lép eltérés nélkül. Húgyhólyag gyengén telt. Mellékvese régiókban kóros nem látható. PAJZSMIRIGY UH VIZSGÁLAT: A pajzsmirigy lebenyek normalis nagyságúak, szerkezetűek. A bal lebeny felsõ harmada mögött 5x4x3 mm-es, echoszegény képlet van. A jobb lebeny alsó harmada mögött 9x7x5 mm-es echoszegény képlet látható. Vélemény: A leirt képletek nagyobb mellékpajzsmirigyeknek megfelelhetnek.
V.J. 20 éves Mellékpajzsmirigy scintigraphias vizsgálat: Vélemény: Fokozott működésű mellékpajzsmirigy állomány típusos funkcionális jelei a nyakon jobb alsó localisatioban detektálhatók. A bal pajzsmirigy lebeny mögött helyzete alapján további fokozott működésű mellékpajzsmirigy szövet jelenléte merül fel. (Kettős adenoma?)
Hasi CT vizsgálat
A MEN 1 DEFINÍCIÓJA Major léziók: (rizikó > 50%) Mellékpajzsmirigy daganat (90-99%) (hyperplasia) Endokrin pancreas tumor (65-75%) (gastrinoma, insulinoma) Hypophysis adenoma (30-65%) (prolactinoma) Minor léziók: (rizikó < 50%) Carcinoid (5-8%) Mellékvesekéreg adenoma (1637%) Egyéb (kollagenoma, facialis angiofibroma, lipoma stb.)
Összefoglalás A hypoglykaemia olyan klinikai tünet együttes amelynek kiváltásában különböző betegségek játszhatnak szerepet. A hypoglykaemia számszerű értéke több tényező függvénye. Különbség van abban, hogy cukorbetegről vagy egészséges anyagcseréjű emberről van szó. Gyakran ugyanaz az egyén is eltérően reagál a vércukorcsökkenésre és más-más értékeknél jelzi a tüneteket.
Anamnésis felvétel Fizikális vizsgálat Rutin vizsgálatok Összefoglalás Speciális vizsgálatok: - Éheztetési teszt és/vagy mixed meal teszt Képalkotó vizsgálatok Terápia oki vagy tüneti
Köszönöm a figyelmet!