!HU000004016T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 016 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 784565 (22) A bejelentés napja: 2003. 08. 07. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20030784565 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1527781 A1 2004. 02. 19. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1527781 B1 2008. 07. 23. (51) Int. Cl.: A61K 31/5575 (2006.01) A61P 17/04 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 04014394 PCT/JP 03/010051 (30) Elsõbbségi adatok: 20020234011 2002. 08. 09. JP (72) Feltalálók: SATO, Fumie, Fujisawa-shi, Kanagawa 251-0026 (JP); ARAI, Iwao, Tokió (JP); TAKANO, Norikazu, Tokió (JP); TANAMI, Tohru, Tokió (JP); YAGI, Makoto, Tokió (JP) (73) Jogosultak: Taisho Pharmaceutical Co. Ltd., Tokyo 170-8633 (JP); SATO, Fumie, Fujisawa-shi, Kanagawa 251-0026 (JP) (74) Képviselõ: Schläfer László, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (54) Viszketés elleni szer (57) Kivonat HU 004 016 T2 A találmány tárgya (1) képletû prosztaglandinszármazékok alkalmazása, ahol X 1 és X 2 jelentése egymástól eltérõen hidrogénatom, halogénatom vagy hidroxilcsoport, Y jelentése etiniléncsoport, Z jelentése (CH 2 ) k A(CH 2 ) h B(CH 2 ) q, (CH 2 ) k A(CH 2 ) r A (CH 2 ) t, (CH 2 ) k B(CH 2 ) h B (CH 2 ) q, A leírás terjedelme 20 oldal (ezen belül 4 lap ábra) (1) vagy (CH 2 ) k 1 B (CH 2 ) q 1 A képletû csoport, ahol k értéke 1 4 egész szám, h értéke 0 4 egész szám, q értéke 1 4 egész szám, r értéke 0 4 egész szám és t értéke 0 2 egész szám, A és A jelentése azonosan vagy eltérõen etiléncsoport, viniléncsoport vagy etiniléncsoport, B és B jelentése azonosan vagy eltérõen oxigénatom vagy S(O) u képletû csoport, ahol u értéke 0 2 egész szám, W 1 jelentése hidroxilcsoport, 1 10 szénatomos alkiloxi-csoport, 3 10 szénatomos cikloalkil-oxi-csoport, aril-oxi-csoport vagy aril-alkil-oxi-csoport, W 2 jelentése 1 10 szénatomos alkilcsoport, 2 10 szénatomos alkenilcsoport, 2 10 szénatomos alkinilcsoport, 3 10 szénatomos cikloalkilcsoport, 3 10 szénatomos Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1 HU 004 016 T2 2 cikloalkilcsoport(ok)tal szubsztituált 1 5 szénatomos alkilcsoport vagy képletû csoport, ahol W 4 jelentése 1 10 szénatomos alkilcsoport, 2 10 szénatomos alkenilcsoport, 2 10 szénatomos alkinilcsoport vagy 3 10 szénatomos cikloalkilcsoport(ok)tal szubsztituált 1 5 szénatomos alkilcsoport, v értéke 0 4 egész szám; W 3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy W 3 és W 2 jelentése a kapcsolódó szénatommal együtt 3 10 szénatomos cikloalkilcsoport, m értéke 0 vagy 1, és ezek gyógyszerészetileg alkalmazható sói vagy hidrátjai. Technikai terület A találmány tárgyát képezik gyógyszerkészítmények viszketési tünetek megelõzésére vagy kezelésére (a gyógyszerkészítményeket esetenként viszketés elleni készítménynek nevezzük), közelebbrõl olyan viszketés elleni készítmények, amelyek hatékonyan enyhítik az atópiás tünetek által kiváltott viszketési érzést. A technika állása Az utóbbi években gyorsan emelkedett a viszketési tüneteket mutató betegek száma, akár atópiás dermatitisz, atópiás konjunktivitisz és idõskori xerosis miatt. Ezekhez a betegségekhez intenzív viszketési érzés társul, melynek etológiája bizonytalan, és a feltételezések szerint a viszketés miatti vakaródzás gyulladásokat vált ki a nyálkahártyában vagy a bõrön. Ezért a viszketésérzés eliminálása kritikus az ilyen tünetek enyhítése szempontjából. A krónikus dermatitisz kezelésére általánosan alkalmazott gyógyszerkészítmények külsõleg alkalmazható szteroidokat, antihisztaminokat és antiallergéneket tartalmaznak. A szteroidok alkalmazását azonban korlátozzák a hosszú idõn keresztül történõ alkalmazással járó mellékhatások, és nem találtak olyan antihisztamint vagy antiallergént, amely teljesen kielégítõ lenne a terápiás hatékonyság szempontjából. A viszketés elleni készítmények vizsgálatához ezért hisztamint, szerotonint és más viszketést kiváltó szereket adagolnak az állatok bõrére, és mérik a viszketés által kiváltott vakaródzást. Nemrég azonban beszámoltak arról, hogy a viszketési tünetek által, például atópiás dermatitisz esetén kiváltott viszketés megjelenése nemcsak a hízósejtekbõl felszabadult hisztamin és hasonlók által okozott reakció eredménye (Dermatological Science 25, 20 28, 2001). Szükség volt ezért olyan viszketés elleni szerek kifejlesztésére, amelyek új hatásmechanizmus alapján megelõzik és kezelik a viszketési tüneteket, például atópiás dermatitisz esetén. Egy prosztaglandinról kimutatták, hogy viszketés elleni hatással rendelkezik (J. Am. Acad. Dermatol. 47, 28 32, 2002), de viszketés elleni szerként történõ alkalmazása nem ismert. A JP 11199478 A retinoid és prosztaglandin D 2 származékok alkalmazását ismerteti gyulladásgátlószerként olyan betegségek és állapotok kezelésére, mint a pszoriázis és ekcéma. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 V. Angeli és munkatársai: J. Exp. Med. 193(10), 2001. május 21. prosztaglandin D 2 analógokat ismertet a bõrön jelentkezõ immunválasz, így ekcéma és atópiás dermatitisz csökkentésére. Az EP 1211242 A prosztaglandin D 2 származékokat ismertet, amelyek némelyike hármas kötést tartalmaz a prosztaglandin váz 13 és 14 szénatomjai között. Az irat azonban az ilyen vegyületek altatószerként történõ alkalmazására fokuszál, és nem tartalmaz utalást bõrbetegségek vonatkozásában. A találmány ismertetése A jelen találmány feladata ezért olyan gyógyszerkészítmények kidolgozása, amelyek egy új hatásmechanizmus alapján alkalmasak viszketési tünetek, elsõsorban atópiás tünetek megelõzésére vagy kezelésére. A feladat megoldásához a feltalálók vizsgálták a késõbb ismertetésre kerülõ vizsgálati módszerek módosításait, és azt találták, hogy egyes prosztaglandinfajták kiváló viszketés elleni hatással rendelkeznek, és különösen hatékonyan szabályozzák a viszketési tünetekkel járó viszketési érzést. A jelen találmányt ezen felismerés alapján dolgoztuk ki. Ennek megfelelõen a találmány egyik megvalósítási módja gyógyszerkészítmény viszketési tünetek megelõzésére vagy kezelésére, amely hatóanyagként (1) képletû prosztaglandinszármazékot vagy ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sóját vagy hidrátját tartalmazza, ahol X 1 és X 2 jelentése egymástól eltérõen hidrogénatom, halogénatom vagy hidroxilcsoport, Y jelentése etiniléncsoport, Z jelentése (CH 2 ) k A(CH 2 ) h B(CH 2 ) q, (CH 2 ) k A(CH 2 ) r A (CH 2 ) t, (CH 2 ) k B(CH 2 ) h B (CH 2 ) q, vagy (CH 2 ) k 1 B (CH 2 ) q 1 A képletû csoport, ahol k értéke 1 4 egész szám, h értéke 0 4 egész szám, q értéke 1 4 egész szám, r értéke 0 4 egész szám és t értéke 0 2 egész szám, (I) 2
1 HU 004 016 T2 2 A és A jelentése azonosan vagy eltérõen etiléncsoport, viniléncsoport vagy etiniléncsoport, B és B jelentése azonosan vagy eltérõen oxigénatom vagy S(O) u képletû csoport, ahol u értéke 0 2 egész szám, W 1 jelentése hidroxilcsoport, 1 10 szénatomos alkiloxi-csoport, 3 10 szénatomos cikloalkil-oxi-csoport, aril-oxi-csoport vagy aril-alkil-oxi-csoport, W 2 jelentése 1 10 szénatomos alkilcsoport, 2 10 szénatomos alkenilcsoport, 2 10 szénatomos alkinilcsoport, 3 10 szénatomos cikloalkilcsoport, 3 10 szénatomos cikloalkilcsoport(ok)tal szubsztituált 1 5 szénatomos alkilcsoport vagy képletû csoport, ahol W 4 jelentése 1 10 szénatomos alkilcsoport, 2 10 szénatomos alkenilcsoport, 2 10 szénatomos alkinilcsoport vagy 3 10 szénatomos cikloalkilcsoport(ok)tal szubsztituált 1 5 szénatomos alkilcsoport, v értéke 0 4 egész szám; W 3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy W 3 és W 2 jelentése a kapcsolódó szénatommal együtt 3 10 szénatomos cikloalkilcsoport, m értéke 0 vagy 1, és ezek gyógyszerészetileg alkalmazható sói vagy hidrátjai. A találmány egy másik megvalósítási módja olyan gyógyszerkészítmény viszketési tünetek megelõzésére vagy kezelésére, amely hatóanyagként (1) képletû prosztaglandinszármazékot vagy ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sóját vagy hidrátját tartalmazza, ahol X 1 jelentése halogénatom, X 2 jelentése hidroxilcsoport és Y jelentése etiniléncsoport. A találmány egy további megvalósítási módja olyan gyógyszerkészítmény viszketési tünetek megelõzésére vagy kezelésére, amely hatékony mennyiségben (1) képletû prosztaglandinszármazékot vagy ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sóját vagy hidrátját tartalmazza, ahol W 2 jelentése 1 10 szénatomos alkilcsoport, 2 10 szénatomos alkenilcsoport, 2 10 szénatomos alkinilcsoport, 3 10 szénatomos cikloalkilcsoport, 3 10 szénatomos cikloalkilcsoport(ok)tal szubsztituált 1 5 szénatomos alkilcsoport vagy képletû csoport, ahol W 4 jelentése 1 10 szénatomos alkilcsoport, 2 10 szénatomos alkenilcsoport, 2 10 szénatomos alkinilcsoport vagy 3 10 szénatomos cikloalkilcsoport(ok)tal szubsztituált 1 5 szénatomos alkilcsoport; v értéke 0 4 egész szám; W 3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. A találmány egy másik megvalósítási módja olyan gyógyszerkészítmény viszketési tünetek megelõzésére vagy kezelésére, ahol a viszketési tünet atópiás dermatitisz vagy atópiás konjunktivitisz eredetû. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 A találmány egy további megvalósítási módja olyan gyógyszerkészítmény viszketési tünetek megelõzésére vagy kezelésére, amely külsõleg alkalmazható. A további elõnyös megvalósítási módok megismerhetõk a kapcsolódó igénypontokból. A rajzok rövid ismertetése Az 1. ábra a dermatitisztünetek eredményeit (dermatitisz értékeit) mutatja 4 hetes kezelés után, ahol Non jelentése kezelés nélkül, EtOH jelentése etanol, FK506 jelentése takrolimusz, és * jelentése p<0,05; a 2. ábra a viszketés által kiváltott vakaródzás spontán elnyomásának eredményét mutatja 3. sz. vegyület adagolása esetén; a 3. ábra a viszketés által kiváltott vakaródzás spontán elnyomásának eredményeit mutatja 11. sz. vegyület adagolása esetén; és a 4. ábra a viszketés hatására kiváltott vakaródzás spontán elnyomásának eredményeit mutatja 12. sz. vegyület adagolása esetén. A találmány legelõnyösebb megvalósítási módja A feltalálók különbözõ gyógyszerkészítmények viszketés elleni hatását vizsgálták a viszketés által kiváltott, de spontán vakaródzási viselkedés vonatkozásában, melynek során NC/Nga egerek viszketés által kiváltott vakaródzását mértük atópiás dermatitiszhoz hasonló bõrbetegség spontán kifejlõdése esetén. Az egyes állatok által 24 órás periódus alatt megvalósított vakaródzások számát összehasonlítottuk a gyógyszerkészítmények dermális adagolása elõtt és után, ami az (1) képletû prosztaglandinok kiváló hatékonyságát igazolta. A találmány szerinti viszketés elleni szereket az alábbiakban ismertetjük. A találmány jellemzõ vonása az (1) képletû prosztaglandinszármazékok vagy ezek gyógyszerészetileg alkalmazható sói vagy hidrátjai hatóanyagként történõ jelenléte. Az (1) képletben a halogénatom jelentése fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom. A viniléncsoport jelentése cisz- vagy transz-viniléncsoport. Az 1 10 szénatomos alkil-oxi-csoport jelentése 1 10 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-oxi-csoport, amelyre példaként említhetõ a metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport, butoxicsoport, szek-butoxi-csoport, tercbutoxi-csoport, pentil-oxi-csoport, terc-pentil-oxi-csoport, 5¹metil-hexil-oxi-csoport, oktil-oxi-csoport, deciloxi-csoport és hasonlók. A 3 10 szénatomos cikloalkil-oxi-csoportra példaként említhetõ a ciklopropil-oxi-csoport, ciklobutil-oxicsoport, ciklopentil-oxi-csoport, ciklohexil-oxi-csoport, cikloheptil-oxi-csoport, ciklononil-oxi-csoport és hasonlók. Az aril-oxi-csoportra példaként említhetõ a fenoxicsoport, bróm-fenoxi-csoport, klór-fenoxi-csoport, tolil- 3
1 HU 004 016 T2 2 oxi-csoport, kumenil-oxi-csoport, metoxi-fenoxi-csoport és hasonlók. Az aril-alkil-oxi-csoportra példaként említhetõk a benzil-oxi-csoport, bróm-benzil-oxi-csoport, klór-benziloxi-csoport, nitro-benzil-oxi-csoport, dinitro-benzil-oxicsoport, metoxi-benzil-oxi-csoport, fenetil-oxi-csoport, fenil-propil-oxi-csoport, fenil-pentil-oxi-csoport és hasonlók. Az 1 10 szénatomos alkilcsoport jelentése 1 10 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amelyre példaként említhetõ a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, szek-butil-csoport, terc-butil-csoport, pentilcsoport, terc-pentil-csoport, izohexilcsoport, heptilcsoport, oktilcsoport, decilcsoport és hasonlók. A 2 10 szénatomos alkenilcsoport jelentése 2 10 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely tetszõleges helyzetben egy vagy több kettõs kötést tartalmaz. Példaként említhetõ a vinilcsoport, allilcsoport, 1¹propenilcsoport, izopropenilcsoport, 3¹butenilcsoport, 1,3-butadienilcsoport, 7¹oktenilcsoport és hasonlók. A 2 10 szénatomos alkinilcsoport jelentése 2 10 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely tetszõleges helyzetben egy vagy több hármas kötést tartalmaz. Példaként említhetõ az etinilcsoport, 2¹propinilcsoport, 2¹pentinilcsoport, 4¹oktinilcsoport és hasonlók. A 3 10 szénatomos cikloalkilcsoportra példaként említhetõk a szubsztituálatlan cikloalkilcsoportok, így például ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, cikloheptilcsoport és ciklononilcsoport, valamint az olyan cikloalkilcsoportok, amelyek egy vagy több szubsztituenst hordoznak halogénatom, 1 10 szénatomos alkilcsoport, 1 10 szénatomos alkil-oxi-csoport és hasonlók közül megválasztva, például 4¹fluor-ciklohexil-csoport, 4,4-difluorciklohexil-csoport, 4¹metoxi-ciklohexil-csoport, 2¹metilciklohexil-csoport, 4¹trifluor-metil-ciklohexil-csoport és hasonlók. A 3 10 szénatomos cikloalkilcsoport(ok)tal szubsztituált 1 5 szénatomos alkilcsoportra példaként említhetõ a ciklopropil-metil-csoport, ciklobutil-etil-csoport, ciklopentil-metil-csoport, ciklohexil-metil-csoport, cikloheptil-metil-csoport, ciklononil-butil-csoport, 4¹fluor-ciklohexil-metil-csoport és hasonlók. A gyógyszerészetileg alkalmazható sókra példaként említhetõk az alkálifémekkel, így nátriummal és káliummal képzett sók, alkáliföldfémekkel, így kalciummal és magnéziummal képzett sók és az ammóniával, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 metil-aminnal, dimetil-aminnal, ciklopentil-aminnal, benzil-aminnal, piperidinnel, monoetanol-aminnal, dietanol-aminnal, monometil-monoetanol-aminnal, trometaminnal, lizinnel, trisz(hidroxi-metil)-amino-metánnal és hasonlókkal képzett sók. Ha Z jelentése (CH 2 ) k A(CH 2 ) h B(CH 2 ) q képletû csoport, akkor elõnyösen k+h+q=3, különösen elõnyösen k=1, h=1 és q=1. Ha Z jelentése (CH 2 ) k A(CH 2 ) r A (CH 2 ) t képletû csoport, akkor elõnyösen k+r+t=2, különösen elõnyösen k=1, r=1 és t=0. Ha Z jelentése (CH 2 ) k B(CH 2 ) h B (CH 2 ) q képletû csoport, akkor elõnyösen k+h+q=4, különösen elõnyösen k=1, h=2 és q=1. Ha Z jelentése (CH 2 ) k 1 B (CH 2 ) q 1 A képletû csoport, akkor elõnyösen k+q=5, különösen elõnyösen k=2 és q=3. A jelen találmány értelmében hatóanyagként alkalmazható prosztaglandinszármazékok egyes képviselõi ismertek a következõ iratokból: WO 94/02457, WO 94/08959, WO 95/18101, WO 99/61029, WO 99/61419, WO 01/19790, US 5 807 892, JP 2 502009 A, JP 6 192218 A, JP 7 242622 A, JP 7 242623 A, JP 7 233144 A, JP 7 285929 A, JP 8 208599 A, JP 9 286775 A, JP 58 8059 A, JP 60 501813 A, JP 61 500787 A, JP 2000 95755 A, JP 2000128858 A, JP 2000 273083 A, JP 2001 122786 A, JP 2001 89443 A, JP 2001 135944 A és JP 2001 151749 A. Azok az (I) képletû prosztaglandinszármazékok, ahol X jelentése ¹ vagy ¹helyzetû halogénatom, Y jelentése etiniléncsoport, R 1 jelentése 3 10 szénatomos cikloalkilcsoport, 1 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport(ok)tal szubsztituált 3 10 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 4 13 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, R 2 jelentése CO 2 R 3 képletû csoport, ahol R 3 jelentése hidrogénatom, 1 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy 2 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport, n értéke 1 4 egész szám, és p értéke 0, 1 vagy 2, elõállíthatók az 1. és 2. reakcióvázlat szerint. (I) 1. reakcióvázlat (III) (V) (II) (IV) (VI) (III ) 4
1 HU 004 016 T2 2 (VII) (VII ) (VIII) (VIII ) (Xa) (Xa ) (XI) (XI ) 2. reakcióvázlat (Xa) (Xa ) (XI) (XI ) (Ia) (Ia ) (Ib) (Ib ) (Ic) (Ic ) (Id) (Id ) (a fenti reakcióvázlatokban TBS jelentése terc-butildimetil-szilil-csoport, Y jelentése etiléncsoport vagy viniléncsoport (nem találmány szerinti), R 31 jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport vagy 2 4 szénatomos alkenilcsoport, p1 jelentése 1 vagy 2, Z jelentése halogénatom, és X, Y, R 1 és n jelentése a fenti.) A két reakcióvázlatot az alábbiakban részletezzük: (1) Elõször Satoh és munkatársai [Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.) 52, 5590 (1988)] szerint 50 55 60 egy ismert (II) képletû vegyületet 0,8 2,0 ekvivalens (III) vagy (III ) képletû vegyülettel reagáltatunk, ahol az utóbbi nem találmány szerinti, egy inert oldószerben (például benzol, toluol, tetrahidrofurán, dietil-éter, metilén-klorid vagy n¹hexán) 78 C és 30 C közötti hõmérsékleten, melynek során sztereospecifikus (IV) képletû vegyületet kapunk. Az Y helyén etiléncsoportot vagy viniléncsoportot tartalmazó vegyületet (vagyis Y=Y1, nem találmány szerinti) elõállításához egy (III ) képletû vegyületet reagáltatunk 78 C és 0 C közötti hõmérsékleten, míg Y helyén etiniléncsoportot tartal- 5
1 HU 004 016 T2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 mazó vegyületek elõállításához (III) képletû vegyületet reagáltatunk 0 30 C hõmérsékleten. (2) A (IV) képletû vegyületet 1 6 ekvivalens (V) képletû vegyülettel reagáltatjuk egy szerves oldószerben (például benzol, toluol, xilol, n¹hexán, n¹pentán vagy aceton) 78 C és 100 C közötti hõmérsékleten, adott esetben 0,05 2 ekvivalens szabad gyököket generáló vegyület (például azo-biszizobutironitril, azo-biszciklohexánkarbonitril, benzoil-peroxid vagy trietil-borán) jelenlétében és adott esetben 1 5 ekvivalens gyökös redukálószer (például tributil-ón-hidrid, trifenil-ón-hidrid, dibutilón-hidrid vagy difenil-ón-hidrid) jelenlétében, melynek során (VI) képletû vegyületet kapunk. Egyes esetekben a (VI) képletû vegyület elõállítható olyan reakcióval is, amit szerves oldószerben (például benzol, toluol, xilol, n¹hexán, n¹pentán vagy aceton) végzünk 78 C és 100 C közötti hõmérsékleten 0,05 2 ekvivalens bázis [például szerves amin, így trietil-amin, diizopropil-amin, piridin vagy dimetil-anilin, vagy bázisos gyanta, így poli(vinil-pirrolidon), diizopropil-amino-metil-polisztirol vagy (piperidino-metil)-polisztirol] jelenlétében. (3) A (VI) képletû vegyületet 0,5 5 ekvivalens redukálószerrel, így kálium-bór-hidriddel, nátrium-bór-hidriddel, nátrium-ciano-bór-hidriddel, lítium-tri-szek-butilbór-hidriddel vagy diizobutil-alumínium-hidrid-bht (2,6-di-terc-butil-p-krezol) reagenssel egy szerves oldószerben (például tetrahidrofurán, dietil-éter, etil-alkohol, metil-alkohol vagy toluol) 78 C és 40 C közötti hõmérsékleten, melynek során (VII) és (VII ) képletû vegyületeket kapunk. A (VII) és (VII ) képletû vegyületek a szokásos elválasztásos technikákkal, így oszlopkromatografálással tisztíthatók. (4) A (VII) képletû [vagy (VII ) képletû] vegyületet mezilezzük vagy tozilezzük például 1 6 ekvivalens metánszulfonil-klorid vagy p¹toluolszulfonil-klorid alkalmazásával megfelelõ oldószerben, így piridinben 20 C és 40 C közötti hõmérsékleten, adott esetben 0,8 6 ekvivalens 4¹dimetil-amino-piridin jelenlétében, majd ezt követõen klórozzuk 1 16 ekvivalens tetra-nbutil-ammónium-klorid alkalmazásával, melynek során (VII) képletû [vagy (VII ) képletû] vegyületet kapunk (X jelentése klóratom). Végezhetõ brómozás és fluorozás is a szokásos módszerekkel. Így például a brómozás megvalósítható 1 10 ekvivalens szén-tetrabromid alkalmazásával acetonitrilben egyenként 1 10 ekvivalens trifenil-foszfin és piridin jelenlétében. A fluorozás megvalósítható például 5 20 ekvivalens dietil-aminokéntrifluorid (DAST) alkalmazásával metilén-kloridban. (5) A (VIII) [vagy (VIII ) képletû] vegyületet egy bázissal (például alkil-lítium, így n¹butil-lítium) reagáltatjuk 78 C és szobahõmérséklet közötti hõmérsékleten egy megfelelõ inert szerves oldószerben (például tetrahidrofurán vagy dietil-éter), és ezután egy (IX) képletû vegyülettel reagáltatjuk 78 C és 40 C közötti hõmérsékleten, melynek során (Xa) képletû [vagy (Xa ) képletû] vegyületet kapunk. Ha reagensként a (IX) képletû vegyület helyett szén-dioxidot alkalmazunk, akkor (XI) képletû [vagy (XI ) képletû] vegyületet kapunk. (6) A (Xa) képletû [vagy (Xa ) képletû] vegyületet megszabadítjuk a hidroxilcsoportot védõ terc-butildimetil-szilil-csoporttól metanolban, etanolban, acetonitrilben vagy ezek önmagukkal vagy vízzel képzett elegyével a szokásos körülmények között hidrogén-fluorid, piridinium-poli(hidrogén-fluorid), hidrogén-klorid és hasonlók alkalmazásával, melynek során találmány szerinti (Ia) képletû [vagy (Ia ) képletû] PG származékot. (7) Az (Ia) képletû [vagy (Ia ) képletû] vegyületet hidrolizáljuk egy enzimmel pufferoldatban, így foszfátpufferben vagy Tris-HCl pufferben adott esetben egy szerves oldószer (vízzel elegyedõ oldószer, így aceton, metanol vagy etanol) alkalmazásával, melynek során találmány szerinti (Ib) képletû [vagy (Ib ) képletû] PG származékot kapunk. Enzimként alkalmazhatók például mikroorganizmusok által termelt enzimek (például Candida sp. és Pseudomonas sp. mikroorganizmusok által termelt enzimek) és állati szervekbõl elõállított enzimek (például sertésmájból és ¹hasnyálmirigybõl elõállított enzimek). Az enzimekre példaként említhetõk a kereskedelmileg forgalmazott enzimek, így lipáz VII (Sigma, Candida sp. mikroorganizmusból), lipáz AY (Amano Pharmaceutical Co., Ltd., Candida sp. mikroorganizmusból), lipáz PS (Amano Pharmaceutical Co., Ltd., Pseudomonas sp. mikroorganizmusból), lipáz MF (Amano Pharmaceutical Co., Ltd., Pseudomonas sp. mikroorganizmusból), PLE (Sigma, sertésmájból), lipáz II (Sigma, sertés-hasnyálmirigybõl) és liproptein lipáz (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd., sertés-hasnyálmirigybõl). Az enzim mennyiségét annak hatékonyságától és a szubsztrátum mennyiségétõl [(Ia) képletû [vagy (Ia ) képletû] vegyület] függõen választjuk meg, a szokásos mennyiség általában a szubsztrátum tömegének 0,1 20-szorosa. A reakció-hõmérséklet 25 50 C, elõnyösen 30 40 C. A találmány szerinti (Ib) [vagy (Ib ) képletû] PG származék elõállítható az (Ia) képletû [vagy (Ia ) képletû] vegyület hidrolizálásával bázis jelenlétében hidrolízishez általánosan alkalmazott oldószerben. Bázisként alkalmazható például lítium-hidroxid vagy kálium-karbonát, oldószerként alkalmazható például acetonitril, aceton, metanol, etanol, víz és ezek elegye. A találmány szerinti (Ib) képletû [vagy (Ib ) képletû] PG származék elõállítható úgy is, hogy a (XI) képletû [vagy (XI ) képletû] vegyületrõl a védõcsoportot eltávolítjuk a (6) pontban ismertetett módon. (8) Az (Ia) [vagy (Ia ) képletû] vegyületet egy oxidálószerrel, így nátrium-metaperjodáttal, hidrogén-peroxiddal, perecetsavval, m¹klór-perbenzoesavval vagy terc-butil-hidrogén-peroxiddal reagáltatjuk dietil-éterben, metanolban, etanolban, metilén-kloridban, vízben vagy ezek elegyében 20 C és 50 C közötti hõmérsékleten, melynek során találmány szerinti (Ic) képletû [vagy (Ic ) képletû] PG származékot kapunk. (9) Az (Ic) képletû [vagy (Ic ) képletû] vegyületet a fenti (7) pont szerint hidrolizálva találmány szerinti (Id) képletû [vagy (Id ) képletû] PG származékot kapunk. A találmány szerinti (Id) képletû [vagy (Id ) képletû] PG származék elõállítható továbbá az (Ib) képletû [vagy (Ib ) képletû] vegyület (8) pont szerinti oxidálásával. A találmány szerinti (1) képletû vegyület jellemzõ képviselõiként nevezhetõk meg a következõ vegyületek: 6
HU 004 016 T2 1. táblázat (I) Compound No. X1 X2 Y A B m k h q u W1 W2 W3 8-position 9-position 11-position 12-position OH 1. Cl HO CH2CH2 Z CH=CH S 0 1 1 1 0 OMe cyc6 H * 2. Cl HO CH2CH2 Z CH=CH S 0 1 1 1 0 OH cyc6 H * 3. Cl HO E CH=CH Z CH=CH O 0 1 1 1 OH cyc6 H * 4. Cl HO C C Z CH=CH O 0 1 1 1 OtBu cyc6 H 5. Cl HO C C CH2CH2 O 0 1 1 1 OtBu cyc6 H 6. Cl HO C C CH2CH2 S 0 1 1 1 0 OMe cyc6 H 7. Cl HO C C CH2CH2 S 0 1 1 1 0 OH cyc6 H 8. Cl HO C C Z CH=CH O 0 1 1 1 OH cyc6 H 9. H HO C C CH2CH2 S 0 1 1 1 0 OH cyc6 H 10. Cl HO C C C C O 0 1 1 1 OH cyc6 H 11. Cl HO CH2CH2 Z CH=CH O 0 1 1 1 OH cyc6 H * 12. Cl HO E CH=CH CH2CH2 S 0 1 1 1 0 OH cyc6 H * E CH=CH: transz-viniléncsoport Z CH=CH: cisz-viniléncsoport cyc6: ciklohexilcsoport * [nem találmány szerinti, összehasonlító vegyület] 7
HU 004 016 T2 2. táblázat (I) Compound No. X1 X2 Y A A m k r t W1 W2 W3 8-position 9-position 11-posilion 12-position OH 13. Cl HO E CH=CH CH2CH2 C C 0 1 1 0 OMe cyc5m H * 14. Cl HO C C CH2CH2 C C 0 1 2 0 OH cyc6 H 15. Cl HO C C CH2CH2 C C 0 1 1 0 OH cyc6 H 16. Cl HO C C CH2CH2 E CH=CH 0 1 1 0 OMe cyc6 H 17. Cl HO C C CH2CH2 E CH=CH 0 1 1 0 OiPr cyc6 H 18. Cl HO C C CH2CH2 E CH=CH 0 1 1 0 OtBu cyc6 H 19. Cl HO C C CH2CH2 C C 0 1 1 0 OtBu cyc6 H 20. Cl HO C C CH2CH2 C C 0 1 1 1 OMe Mecyc6 H E CH=CH: transz-viniléncsoport Z CH=CH: cisz-viniléncsoport cyc6: ciklohexilcsoport Me-cyc6: 2¹metil-ciklohexil-csoport cyc5m: ciklopentil-metil-csoport * [nem találmány szerinti, összehasonlító vegyület] 8
HU 004 016 T2 3. táblázat (I) Compound No. X1 X2 Y B B m k h q u W1 W2 W3 8-positio 9-positio 11-positio 12-positio OH 21. Cl HO C C S O 0 1 2 1 0 OMe cyc6 H 22. Cl HO C C S O 0 1 2 1 0 OH cyc6 H 23. Cl HO C C S S 0 1 2 1 0 OMe cyc6 H 24. Cl HO C C S S 0 1 2 1 0 OMe cyc6 H 25. Cl HO C C S S 0 1 2 1 0 OH cyc6 H 26. Cl HO C C S O 0 1 2 1 0 OMe difcyc6 H 27. Cl HO C C S O 0 1 2 1 0 OH difcyc6 H 28. Cl HO C C S O 0 1 2 1 0 OMe CF3- cyc6 H 29. Cl HO C C S O 0 1 2 1 0 OH CF3- cyc6 H 30. Cl HO C C S S 0 1 3 1 0 OMe cyc6 H cyc6: ciklohexilcsoport dif-cyc6: difluor-ciklohexil-csoport CF 3 -cyc6: 4¹trifluor-metil-ciklohexil-csoport 9
HU 004 016 T2 4. táblázat (I) Compound No. X1 X2 Y A B m k q u W1 W2 W3 8-position 9-position 11-position 12-position OH 31. Cl HO C C CH2CH2 S 0 2 3 0 OMe cyc6 H 32. Cl HO C C CH2CH2 S 0 2 3 0 OH cyc6 H 33. Cl HO E CH=CH CH2CH2 S 0 1 4 0 OMe cyc6 H 34. Cl HO E CH=CH CH2CH2 S 0 4 1 0 OMe cyc6 H * 35. Cl HO E CH=CH CH2CH2 S 0 3 2 0 OMe cyc6 H * 36. Cl HO E CH=CH CH2CH2 S 0 2 3 0 OH cyc6 H * 37. Cl HO CH2CH2 CH2CH2 S 0 2 3 0 OMe cyc6 H * 38. Cl HO CH2CH2 CH2CH2 S 0 2 3 0 OH cyc6 H * 39. Cl HO C C C C S 0 2 3 0 OH cyc6 H 40 Cl HO C C CH2CH2 S 0 2 1 0 OH cyc6 H E CH=CH: transz-viniléncsoport cyc6: ciklohexilcsoport * [nem találmány szerinti, összehasonlító vegyület] 10
1 HU 004 016 T2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 A találmány szerinti viszketés elleni szerekre semmilyen korlátozás nem érvényes, amennyiben képesek a viszketõ érzés enyhítésére vagy megszüntetésére, de ezek elõnyösen atópiás eredetû viszketés ellen hatnak. Ebbõl a szempontból a találmány szerinti viszketés elleni szerek értelmezése kiterjed az atópiás tünetek megelõzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményekre. A találmány keretén belül a viszketési tünetek olyan tüneteket jelentenek, melyek részét képezi egy körülírt vagy általános viszketés, és ami összefüggésbe hozható a bõr vagy nyálkahártya gyulladásával. Példaként említhetõ a scabies, urtikaria, ekcéma, xerosis (idõs kori xeroderma és aszteatotikus ekcéma), pszoriázis, bõrviszketés és prurigo. A találmány keretein belül az atópiás tünetek olyan tüneteket jelentenek, amelyek részét képezi az atópiás eredetû, körülírt vagy általános viszketés és ezzel összefüggõ bõr- és nyálkahártya-gyulladás; más szóval a kifejezés atópiás eredetû viszketési tüneteket jelent (beleértve az idegi alapú viszketést). Példaként említhetõ az atópiás dermatitisz és atópiás konjunktivitisz. A találmány keretein belül az atópiás dermatitisz olyan rendellenesség, melynek részét képezi alapvetõ sérülésként a viszketõ ekcéma ismétlõdõ súlyosbodásokkal és enyhülésekkel; ami nagy valószínûséggel kifejlõdik atópiának kitett betegeknél. A találmány szerinti viszketés elleni szerek adagolhatók orálisan, parenterálisan vagy topikálisan. A találmány szerinti viszketés elleni szerben alkalmazott hatóanyag adagolt dózisa függ a beteg testtömegétõl, korától, nemétõl és hasonló faktoroktól. A dózis általában 1 ng és 10 mg közötti, elõnyösen 0,1 100 g adagolásonként, és naponta egy vagy több adagolást végzünk. A találmány szerinti viszketés elleni szerek gyógyszerkészítmények formájában állíthatók elõ, melynek során a hatóanyagot gyógyszerkészítményekben szokásos hordozóanyagokkal, vivõanyagokkal és más adalék anyagokkal kombináljuk. A gyógyszerkészítményekben szokásos hordozóanyagokra és vivõanyagokra példaként említhetõ a víz, etanol, laktóz, mikrokristályos cellulóz, folyékony paraffin, hidrogénezett olaj, méhviasz, szkvalén, sztearil-alkohol, etilénglikol és más szokásos anyagok. Az adalék anyagokra példaként említhetõk az olyan komponensek, mint szétesést elõsegítõ szerek (például keményítõ), kötõanyagok (hidroxi-propil-cellulóz és kismértékben szubsztituált hidroxi-propil-cellulóz), csúsztatószerek (például talkum és glicerinsztearát), antioxidánsok, tartósítószerek (például parabén), bevonóanyagok (például zselatin és hidroxi-propil-cellulóz), színezékek, ízesítõ/szagosító anyagok, bõrszínt világosító anyagok (például nátrium-ellagát), felületaktív anyagok (például szorbitán-zsírsav-észterek), plasztifikátorok, nedvesítõszerek (például glicerin, propilénglikol, polietilénglikol és hialuronsav) és hasonlók. A találmány szerinti viszketés elleni szerek különbözõ dózisformákban adagolhatók, melyekre példaként említhetõk a belsõ adagolásra, injekcióra és külsõ adagolásra alkalmas dózisformák (orrcseppek és szemcseppek), elsõsorban tabletták, granulátumok, porkészítmények, kapszulák, folyékony készítmények, gélek, tapaszok, kenõcsök, krémek, pépes borogatások és aeroszolkészítmények. A külsõ adagolásra alkalmas dózisformák különbözõ elõnyökkel rendelkeznek, melyekre példaként említhetõ a közvetlenül a beteg területre történõ adagolás, az egyszerû adagolás és a szisztémiás mellékhatások lehetõségének csökkentése. A külsõ adagolásra alkalmas dózisformákra példaként említhetõk a külsõ adagolásra alkalmas folyékony készítmények, aeroszolkészítmények, külsõ adagolásra alkalmas porkészítmények, kenõcsök, krémek, gélek, tapaszok, pépes borogatások és hasonlók. A jelen találmány további bemutatását szolgálják az alábbi példák és vizsgálati példák anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. A találmány ismertetése alapján szakember számára különbözõ változtatások és módosítások lehetségesek, amelyek az oltalmi körhöz tartoznak. Ellenkezõ értelmû megjelölés hiányában a hatóanyag-koncentrációt vegyes %¹ban (tömeg/térfogat%- ban) adjuk meg. 1. példa A felsorolt komponenseket lemérjük, alaposan összekeverjük, majd a megadott térfogatban tisztított vizet és etanolt adagolva a folyékony készítmény térfogatát 1000 ml értékre töltjük. 7. sz. vegyület 0,1 g Etanol Tisztított víz 200,ml 800,ml. 2. példa Az alább felsorolt komponenseket lemérjük, és egységesen emulgeáljuk, majd az ízesítõszert adagolva 500 g krémkészítményt állítunk elõ. 3. sz. vegyület* 0,5 g Karbinoxaminmaleát 5,g Nátrium-ellagát 5,g Nátrium-hialuronát 3,g Metilparabén 2,g Tisztított víz 218,5 g Folyékony paraffin (# 70) 50,g Szkvalán 100,g Cetosztearil-alkohol 60,g Méhviasz 20,g Glicerin-monosztearát 15,g Szorbitán-monolaurát 20,g Propilparabén 1,g *: nem találmány szerinti, csak összehasonlító vegyület. 11
1 HU 004 016 T2 2 1. vizsgálati példa: Spontán, viszketés által kiváltott vakaródzásra gyakorolt hatás NC egereknél (Módszer) A következõ kísérletet SLC cégtõl származó, mintegy 20 hetes, mintegy 30 g tömegû és atópiás dermatitiszt mutató NC/Nga egereken végezzük. Az egerek két hátsó lábába egy mágnest építünk be, és a mágnesesség alapján detektáljuk a lábak mozgását egy viszketést mérõ rendszerben (Neuroscience; az egér mozgásával együtt a mágnes is mozog, és áram folyik át a tekercsen; és ezt a mozgó mágnes megváltoztatja, ami detektálható, mérhetõ és analizálható). A vakaródzások közül a legalább 1,5 másodperc hosszúságú vagy ennél hosszabb mozgásokat tekintjük viszketés által kiváltott vakaródzásnak, és ezek számát folyamatosan jegyezzük. Mivel a viszketés által kiváltott vakaródzásnak napi ritmusa van, a napi ritmust minden egyes állathoz 24 órán keresztül mérjük a vizsgálat elõtti napon és csak ezután adagoljuk az egyes vizsgálati hatóanyagokat 100% etanolban oldva a hát bõrén egerenként 0,2 ml dózisban. Ezután mérjük a következõ 24 órás, viszketés által kiváltott vakaródzást, és a hatóanyag adagolása után a viszketés által kiváltott vakaródzások számát a kezdeti számhoz viszonyítjuk. A kísérleti adatokból számoljuk a viszketés százalékos csökkenését a hatóanyag adagolása elõtti és utáni, teljes 24 órás, viszketés által kiváltott vakaródzási számok alapján. A szignifikancia meghatározásához a meghatározott koncentrációjú hatóanyaggal kezelt egyes csoportok egyedi állatainál a hatóanyaggal történõ kezelés elõtt és után mért, viszketés által kiváltott vakaródzási számokon párosított t¹tesztet végzünk. Viszketés százalékos elnyomása (%)=(viszketés által kiváltott vakaródzások száma hatóanyag adagolása elõtt viszketés által kiváltott vakaródzások száma a hatóanyag adagolása után) 100/viszketés által kiváltott vakaródzások száma a hatóanyag adagolása elõtt (Eredmények) A vizsgálatban alkalmazott vegyületek szerkezetét az alábbiakban adjuk meg, és a mérési eredményeket az 5. táblázat mutatja. 6. sz. vegyület 25. sz. vegyület 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Vegyület 7. sz. vegyület 32. sz. vegyület 15. sz. vegyület Koncentráció (%) 5. táblázat Gátlás aránya (%) Hatékonyság EtOH 100 10,2 NS 6. 0,0001 32,26 * 7. 0,000001 43,26 ** 15. 0,000001 34,61 * 25. 0,00001 21,51 * 32. 0,00001 41,76 ** *: P<0,05, **: P<0,01. 2. vizsgálati példa: Dermatitisz megjelenésére gyakorolt hatás NC egereknél Az ismert módszer [Jun Hiroi és munkatársai: Effects of Tacrolimus Hydrate (FK-506) Ointment on Spontaneous Dermatitis in NC/Nga Mice, Jpn. J. Pharmacol. 76, 175 183 (1998)] megfelelõ módosításával a következõ vizsgálatot végezzük a találmány szerinti vegyületek viszketés elleni hatásának meghatározásához. (Módszer) Állatok: A japán SLC cégtõl 4 hetes SPF NC egereket (hímek) szerzünk be, és rögtön megérkezésük után a SPF NC egereket dermatitiszt mutató hím NC egerekkel (20 hétnél idõsebbek) tartjuk együtt 2 héten keresz- 12
1 HU 004 016 T2 2 tül viszketés által kiváltott vakaródzást eredményezõ körülmények között. Az egerek egyik csoportja dermatitiszt mutat, a másik csoport nem mutat dermatitiszt, mindkettõ 4 állatból áll. A két csoportot hagyjuk együtt élni egy fûrészporos ketrecben (34 17 29 cm) és állatházban tartjuk szobahõmérsékleten (23±3 C) és 55±15% nedvességtartalom mellett napi 12 órás (délelõtt 7:00 órától délután 7:00 óráig) megvilágítással. A 2 hetes együttélés után a beszerzett egereket kivesszük a ketrecbõl, és másik ketrecbe visszük, ahol a 8 állatból álló csoportot mintegy 14 héten keresztül tartjuk, Közvetlenül a hatóanyag adagolása elõtt az állatokat ismét összeengedjük, és így a dermatitisz mértékét kiegyenlítjük a ketrecek között, majd ketrecenként 4 állatot tartunk. A kísérletben alkalmazott tacrolimus hatóanyagot a Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. gyártja. Hatóanyag adagolás: A spontán dermatitiszt mutató NC egerekkel együtt tartott 20 hetes NC egereken indukált dermatitisz mutatható ki, és ezt az állatok hátán 100% etanol, 100% etanolban oldott 7. sz. vegyület (0,01%) vagy 100% etanolban oldott tacrolimus (0,1%) alkalmazásával kezeljük, amit Eppendorf pipettával viszünk fel 200 l dózisokban egy héten keresztül 7 alkalommal a 4 hetes periódus elõtt. A kezeletlen csoporton kezelést nem végzünk. Minden vizsgálati csoport 8 állatból áll, amelyeken vizsgáljuk a dermatitisz tüneteit. Dermatitisz mértéke: A dermatitisz tüneteit hetente egyszer vizsgáljuk és feljegyezzük. Négy faktort, a szõrzet simaságát, a szõrhullást, a vérzést és a varasodást értékelünk az alábbi pontok alapján: 0: nincs tünet; 1: enyhe tünet; 2: közepes tünet; 3: súlyos tünet; (minimális összeg 0, maximális összeg 12). (Eredmények) A dermatitisz tüneteinek megfigyelésével kapott eredményeket az 1. ábra mutatja. A tacrolimus hatóanyaggal és 7. sz. vegyülettel kezelt csoportoknál szignifikáns módon csökken a dermatitisz mértéke a hordozóval kezelt csoporthoz viszonyítva. 3. vizsgálati példa: Spontán viszketés által kiváltott vakaródzásra gyakorolt hatás NC egereknél 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (Kísérlet) A vizsgálatokat az SLC cégtõl származó mintegy 20 hetes, mintegy 30 g tömegû és atópiás dermatitiszt mutató NC/Nga egereken végezzük. Minden állat két hátsó lábába egy mágnest építünk, és a mágnesesség alapján detektáljuk a lábak mozgását egy viszketést mérõ rendszerben (Neuroscience). A vakaródzások közül a legalább 1,5 másodperc idõtartamú vagy ennél hosszabb vakaródzásokat viszketés által kiváltott vakaródzásnak minõsítjük, és ezek számát folyamatosan feljegyezzük. Mivel a viszketés által kiváltott vakaródzásnak napi ritmusa van, az egyes állatokra vonatkozó napi ritmust 24 órán keresztül mérjük a vizsgálat elõtti napon, és csak ezután kezeljük a hát bõrét 100% etanolban oldott 3. sz. vegyülettel (0,1%), 11. sz. vegyülettel (0,1%) vagy 12. sz. vegyülettel (0,1%) (amelyek nem találmány szerinti vegyületek) állatonként 0,2 ml dózisban. A következõ 24 órán keresztül mérjük a viszketés által kiváltott vakaródzást, és a hatóanyag adagolása utáni viszketés által kiváltott vakaródzások számát a kezdeti számhoz viszonyítjuk. A vizsgált vegyületek szerkezetét az alábbiakban adjuk meg, és a spontán, viszketés által kiváltott vakaródzások számának idõbeli változását, valamint a hatóanyag adagolása elõtti és utáni 24 órás együttes spontán, viszketés által kiváltott vakaródzások számát a 2 4. ábrák mutatják. A szignifikancia vizsgálatához a meghatározott koncentrációjú hatóanyaggal kezelt egyes csoportok egyedi állatainál a hatóanyag adagolása elõtt és után kapott viszketés által kiváltott vakaródzási számokon párosított t¹tesztet végzünk. 3. sz vegyület 12. sz. vegyület 11. sz. vegyület Ipari alkalmazhatóság A dermatitisz által okozott viszketés által kiváltott vakaródzás gyakoriságának csökkentése alapján a találmány olyan gyógyszerkészítményeket ajánl, amelyek hatékonyan megelõzik vagy enyhítik a dermatitisz különbözõ eseteit, melyekre példaként említhetõ az atópiás dermatitisz, atópiás konjunktivitisz, scabies, urtikaria és xerozis. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. (1) képletû prosztaglandinszármazék viszketés tüneteinek megelõzésére vagy kezelésére alkalmas módszerben történõ alkalmazásra, 13
1 HU 004 016 T2 2 (1) ahol X 1 és X 2 jelentése egymástól eltérõen hidrogénatom, halogénatom vagy hidroxilcsoport, Y jelentése etiniléncsoport, Z jelentése (CH 2 ) k A(CH 2 ) h B(CH 2 ) q, (CH 2 ) k A(CH 2 ) r A (CH 2 ) t, (CH 2 ) k B(CH 2 ) h B (CH 2 ) q vagy (CH 2 ) k 1 B (CH 2 ) q 1 A képletû csoport, ahol k értéke 1 4 egész szám, h értéke 0 4 egész szám, q értéke 1 4 egész szám, r értéke 0 4 egész szám és t értéke 0 2 egész szám, A és A jelentése azonosan vagy eltérõen etiléncsoport, viniléncsoport vagy etiniléncsoport, B és B jelentése azonosan vagy eltérõen oxigénatom vagy S(O) u képletû csoport, ahol u értéke 0 2 egész szám, W 1 jelentése hidroxilcsoport, 1 10 szénatomos alkiloxi-csoport, 3 10 szénatomos cikloalkil-oxi-csoport, aril-oxi-csoport vagy aril-alkil-oxi-csoport, W 2 jelentése 1 10 szénatomos alkilcsoport, 2 10 szénatomos alkenilcsoport, 2 10 szénatomos alkinilcsoport, 3 10 szénatomos cikloalkilcsoport, 3 10 szénatomos cikloalkilcsoport(ok)tal szubsztituált 1 5 szénatomos alkilcsoport vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 képletû csoport, ahol W 4 jelentése 1 10 szénatomos alkilcsoport, 2 10 szénatomos alkenilcsoport, 2 10 szénatomos alkinilcsoport vagy 3 10 szénatomos cikloalkilcsoport(ok)tal szubsztituált 1 5 szénatomos alkilcsoport, v értéke 0 4 egész szám; W 3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy W 3 és W 2 jelentése a kapcsolódó szénatommal együtt 3 10 szénatomos cikloalkilcsoport, m értéke 0 vagy 1, és ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sója vagy hidrátja. 2. Az 1. igénypont szerinti prosztaglandinszármazék, ahol a viszketési tünet atópiás eredetû. 3. A 2. igénypont szerinti prosztaglandinszármazék, ahol az atópiás eredetû viszketési tünet atópiás dermatitisz vagy atópiás konjunktivitisz. 4. Az 1. igénypont szerinti prosztaglandinszármazék, ahol a viszketési tünet xerosiseredetû. 5. Az 1 4. igénypontok bármelyike szerinti prosztaglandinszármazék, ahol Z jelentése (CH 2 ) k A(CH 2 ) h B(CH 2 ) q, ahol k értéke 1 4 egész szám, h értéke 0 4 egész szám, q értéke 1 4 egész szám, A jelentése etiléncsoport, viniléncsoport vagy etiniléncsoport, B jelentése oxigénatom vagy S(O) u képletû csoport, ahol u értéke 0 2 egész szám, vagy ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sója vagy hidrátja. 6. Az 5. igénypont szerinti prosztaglandinszármazék, ahol Z jelentése (CH 2 ) k A(CH 2 ) h B(CH 2 ) q, ahol k, h és q értéke alapján k+h+q=3, és ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sója vagy hidrátja. 7. Az 1 4. igénypontok bármelyike szerinti prosztaglandinszármazék, ahol Z jelentése (CH 2 ) k A(CH 2 ) r A (CH 2 ) t, ahol k értéke 1 4 egész szám, r értéke 0 4 egész szám, t értéke 1 4 egész szám, A és A jelentése azonosan vagy eltérõen etiléncsoport, viniléncsoport vagy etiniléncsoport, és ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sója vagy hidrátja. 8. A 7. igénypont szerinti prosztaglandinszármazék, ahol Z jelentése (CH 2 ) k A(CH 2 ) r A (CH 2 ) t, ahol k, r és t értéke alapján k+r+t=2, és ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sója vagy hidrátja. 9. Az 1 4. igénypontok bármelyike szerinti prosztaglandinszármazék, ahol Z jelentése (CH 2 ) k B(CH 2 ) h B (CH 2 ) q, ahol k értéke 1 4 egész szám, h értéke 0 4 egész szám, q értéke 1 4 egész szám, B és B jelentése azonosan vagy eltérõen oxigénatom vagy S(O) u képletû csoport, ahol u értéke 0 2 egész szám, és ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sója vagy hidrátja. 10. A 9. igénypont szerinti prosztaglandinszármazék, ahol Z jelentése (CH 2 ) k B(CH 2 ) h B (CH 2 ) q, ahol k, h és q értéke alapján k+h+q=4, és ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sója vagy hidrátja. 11. Az 1 4. igénypontok bármelyike szerinti prosztaglandinszármazék, ahol Z jelentése (CH 2 ) k 1 B (CH 2 ) q 1 A, ahol k értéke 1 4 egész szám, q értéke 1 4 egész szám, A jelentése etiléncsoport, viniléncsoport vagy etiniléncsoport, B jelentése oxigénatom vagy S(O) u képletû csoport, ahol u értéke 0 2 egész szám, és ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sója vagy hidrátja. 12. A 11. igénypont szerinti prosztaglandinszármazék, ahol Z jelentése (CH 2 ) k 1 B (CH 2 ) q 1 A, ahol k és q értéke alapján k+q=5, és ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sója vagy hidrátja. 13. Az 1 12. igénypontok bármelyike szerinti prosztaglandinszármazék, ahol X 1 jelentése halogénatom és X 2 jelentése hidroxilcsoport, és ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sója vagy hidrátja. 14. Az 1 13. igénypontok bármelyike szerinti prosztaglandinszármazék ahol W 2 jelentése 1 10 szénatomos alkilcsoport, 2 10 szénatomos alkenilcsoport, 2 10 szénatomos alkinilcsoport, 3 10 szénatomos cikloalkilcsoport, 3 10 szénatomos cikloalkilcsoport(ok)tal szubsztituált 1 5 szénatomos alkilcsoport vagy képletû csoport, ahol W 4 jelentése 1 10 szénatomos alkilcsoport, 2 10 szénatomos alkenilcsoport, 2 10 szénatomos alkinilcsoport vagy 3 10 szénato- 14
1 HU 004 016 T2 2 mos cikloalkilcsoport(ok)tal szubsztituált 1 5 szénatomos alkilcsoport, v értéke 0 4 egész szám, W 3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sója vagy hidrátja. 15. Az 1 4. igénypontok bármelyike szerinti prosztaglandinszármazék az alábbi képleteknek megfelelõen, és ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sója vagy hidrátja. 16. Az 1 4. igénypontok bármelyike szerinti prosztaglandinszármazék az alábbi képletnek megfelelõen, és ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sója vagy hidrátja. 40 45 17. Az 1 16. igénypontok bármelyike szerinti prosztaglandinszármazék és ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sója vagy hidrátja alkalmazása viszketési tünetek megelõzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény elõállítására. 18. A 17. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkészítmény külsõ adagolásra alkalmas. 15
HU 004 016 T2 Int. Cl.: A61K 31/5575 16
HU 004 016 T2 Int. Cl.: A61K 31/5575 17
HU 004 016 T2 Int. Cl.: A61K 31/5575 18
HU 004 016 T2 Int. Cl.: A61K 31/5575 19
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest