Jelutak
Apoptózis 1. Bevezetés 2. Külső jelút 3. Belső jelút
Apoptózis Sejtmag 1. Kondenzálódó sejtmag apoptózis autofágia nekrózis Lefűződések Összezsugorodás Fragmentálódó sejtmag Apoptotikus test Fagocita bekebelezi az apoptotikus testet
Apoptózis jelutak 2. Külső útvonal: - Ligandok: citokinek, TNF, Fas ligand - Receptorok: citokin receptorok, TNF receptor, Fas receptor Halál receptorok Túlélési faktor receptorok Ionizáló sugárzás ER p53 Sejt stress Vírus fertőzés Belső útvonal: 1. Túlélési faktorok megvonása 2. Belső stressz - Közvetlen mitokondriális - ER stress - p53-közvetítette - Vírus fertőzés T sejt
Az apoptózis belső jelútja Radiation: UV, ionizáló sugárzás 3. Sejt stressz: hipoxia, hipertermia Apoptoszóma prokaszpáz 9 Cyt c Cyt c Bax & Bak Apaf-1 BAX: BCL2-associated X protein BAK: BCL2 antagonist/killer : caspase-activated Dnase Cyt c: citokróm C Apaf-1: apoptotic protease activating factor-1 Kaszpáz 9 apoptózis pro-kaszpáz 3 I- kaszpáz 3 I- apoptózis
Génkiütött egerek 3b.
Kaszpáz kaszkád 4. Aktív iniciátor kaszpáz (1 molekula) proteolízis Aktív effektor kaszpázok (sok molekula) proteolízis célfehérjék nukleáris laminok
A Bcl-2 fehérjék 3 csoportja 5. Anti-apoptotikus Bcl-2 fehérjék pl. Bcl-2, Bcl-X L VÉDŐK Pro-apoptotikus BH123 fehérjék pl. Bax, Bac GYILKOSOK Pro-apoptotikus BH3 only fehérjék pl. Bad, Bim, Bid, Puma, Noxa SZABÁLYOZÓK
Az apoptózis szabályozása Bcl-2 proteinek által 6. PRO-APOPTOTIKUS Inaktív BH123 fehérje Inaktív belső útvonal ANTI-APOPTOTIKUS Aktív Bcl-2 és Bcl-X L fehérjék Cyt C Egyéb fehérjék a membránok közötti térben apoptotikus stimulus A belső útvonal aktivációja Inaktivált Bcl-2 és Bcl-X L fehérjék Kibocsátott inter-membrán fehérjék aktivált BH3-only fehérje PRO-APOPTOTIKUS Aggregált aktív BH123 proteinek Cyt C
7. IAP és Smac/DABLO Cyt C Kaszpáz 9 SMAC/DIABLO Kaszpáz 3 IAP (inhibitor of apoptosis protein): apoptózis inhibítor Smac (second mitochondrial activator of apoptosis): az apoptózis második mitokondriális aktivátora IAP APOPTÓZIS DNS fragmentáció
Az IAP-ok és anti-iap-ok szerepe az apoptózisban 8. Inaktív belső útvonal Anti-IAP Cyt C Inaktív BH123 proteinek A. A belső útvonal aktivációja Apoptoszóma + aktivált kaszpáz 9 apoptotikus stimulus Aktivált effektor kaszpáz APOPTÓZIS Aktivált BH123 proteinek Anti-IAP-k Blokkolt IAP-k B.
Az apoptózis belső jelútja az ER stressz 9. Radiation: UV, ionizáló sugárzás Sejt stressz: hipoxia, hipertermia ER stressz: rossz protein szerkezet Apoptoszóma prokaszpáz 9 Cyt c Cyt c Bax & Bak Apaf-1 Ca ++ Ca++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ IP3R kaszpáz 12 Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ pro-kaszpáz 12 kaszpáz 9 apoptózis pro-kaszpáz 3 I- kaszpáz 3 I- DNS sérülés apoptózis
ER stressz-által indukált apoptózis 9b. Nyugalmi állapot ER stressz Feloldhatatlan stressz DINEIN DINEIN Ca 2+ és egyéb halál szignálok apoptoszóma Kaszpáz aktiváció
Külső útvonal FASL 10. cytokine TNF- Citokin receptor FAS Halál receptorok TNFR1 receptor halál domén DISC TRADD TRADD FADD FADD pro-kaszpáz 8 pro-kaszpáz 8 FADD pro-kaszpáz 8 INICIÁTOR kaszpáz kaszpáz 8 kaszpáz 3 pro-kaszpáz 3 I- apoptózis I- apoptózis : kaszpáz-aktivált Dnáz I-: inhibitor of EFFEKTOR kaszpáz
Membrán-kötött FASL FAS Halál receptorok A külső jelút erősítése Szekretált FASL 11. TRADD FADD pro-kaszpáz 8 halál domén Bid Cyt c t-bid Bax & Bak kaszpáz 8 pro-kaszpáz 3 kaszpáz 3 prokaszpáz 9 Apaf-1 Apoptoszóma kaszpáz 6+7 kaszpáz 9 apoptózis I- I- apoptózis
Nincs túlélési szignál a PI 3-kináz-Akt útvonal 12. Túlélési Faktor (IGF) RTK PIP 2 PIP 3 Aktivált receptor tirozin kináz Aktivált PI 3-kináz PDK1 Akt PDK1 Akt PDK1 aktiválja a Akt-ot mtor Disszociáció PI 3 kináz: phoshphoinositide-3 kinase IGF: insuline-like growth factor RTK: receptor tyrosine kinase PDK:phosphoinositol-dependent kinase BAD Aktív Akt Inaktív halál-gátló protein Akt BAD foszforilációja Túlélési faktor megvonás apoptózis Inaktív BAD Aktív halál-gátló protein 14-3-3 protein Apoptózis gátlás
3 mód, ahogy a túlélési faktorok gátolják az apoptózist 13. Megnövekedett anti-apoptotikus Bcl-2 protein termelés A pro-apoptotikus BH3-only Bcl-2 protein gátlása Az anti-iap-k gátlása Túlélési faktor Túlélési faktor Túlélési faktor Aktivált receptor Aktivált receptor Aktivált receptor Aktivált transzkripciós faktor Aktív Akt kináz DNS Inaktív anti-apoptotikus Bcl-2 fehérje Aktív anti-apoptotikus Bcl-2 fehérje Aktív Hid Inaktív Hid RNS Aktív Bad (pro-apoptotikus) IAP-k Anti-apoptotikus Bcl-2 fehérje Inaktív Bad A P O P T Ó Z I S B L O K K O L T
A p53 kulcs szerepe p53 P p21 p21 p16 14. p14 Sejt ciklus leállítása Cyclin E CDK2 Cyclin D1 CDK4 MDM2 prb E2F prb E2F UUU p53 p53 G1 proteaszóma Degradáció apoptózis Radiation M Sejt ciklus G2 S
p53 15. Mitokondriális apoptotikus jelút Citoszól apoptotikus jelút Kaszpáz aktiváció sejtmag APOPTÓZIS