Nyelőcső-, gyomor tumor. SZTE Onkoterápiás Klinika

Nyelőcső-, gyomor tumor SZTE Onkoterápiás Klinika

Nyelőcső daganatok

Epidemiológiai adatok Gyakorisága emelkedik, Mo-n évente 250-300 új daganat Ffi:nő = 10:1 Többsége laphám és adenocc. Prognózis kedvezőtlen, resectio után 1 éves túlélés 70%, 2 éves 25-30%, 5 éves 15-18% Gyakran előrehaladott (inoperábilis) stádiumban T3-T4 kerül felfedezésre

Lokalizáció Nyaki szakasz: cricoid porctól mellüregig Mellkasi szakasz: felső harmad bifurcatioig(18-24 cm) kp. harmad bifurcatio környéke (24-32 cm) alsó harmad 40 cm-ig Hasi szakasz: nyelőcső és cardia találkozása kb 2-3 cm.

Terjedés Laphámrákok a lumen felé és extraluminarisan is terjedhetnek, de intramuralisan a falon kúszva is terjednek. Gyakran infiltrálják a környező szöveteket: pl. nyelőcsövet, aortát Adenocc-k alsó harmadiak, gyakran rákmegelőző Barreth elváltozás talaján alakulnak ki. Nyirokcsomó áttétet regionálisan adnak, nem ritka a supraclaviculáris, mediastinális és truncus coeliaka menti nycs. met. sem.

TNM T1: Tumor infiltrálja a lamina propriát, submucosát T2: Tumor infiltrálja a muscularis propriaet T3: Tumor infiltrálja az adventitiát T4: Tumor infiltrálja a környező struktúrákat N1: Regionális áttét M1: Távoli áttét, beleértve a coeliakalis nycs-kat

Diagnózis Anamnézis: gyomorrezekció, hypopharynx tumor, GERD esetén gyakoribb, hajlamosíthat dohányzás, alkohol, forró fűszeres étrend Fizikális vizsgálat: fogyás, nyelési nehezítettség Endoscopia: oesophagoscopia, bronchoscopia Képalkotók: nyelésrtg?, mellkas rtg, mellkas CT hasi UH/CT Biopszia, szövettan Laborok

Tracheo-oesophagealis fistula endoscopos képe

Ellátás Lehetőleg sebészi, csak a radikalitás igényével végzett műtét lehet kuratív Sugárkezelés: postoperatív tumorágy RT, inoperítv esetben definitív RT, palliatív RT Kemoterápia: önmagában nem kellően effektív, RT-val kombináltan javítja a a resectiok eredményét Postop. KT nincs haszna Legjobb eredmény, leghosszabb túlélés a preop. K-RT és azt követő radikális műtéttől várható. Erélyes szupportáció a nehézkes táplálás miatt

SZIMULTÁN RADIOKEMOTERÁPIA 30mg/m2 CISPLATIN hetente 1x besugárzás 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Makroszkópos nyelőcső tumor és körülötte biztonsági zóna, körkörösen 2 cm, hosszanti 5-5 cm, mely tartalmazza az intramuralis és nyirokúti várható terjedés vonalát. Dózis 45 Gy + fokozatosan szűkített boost 1,8 Gy frakcióval 70 Gy-ig

A sugárterápia folyamatai RT indikáció a komplex kezelési terven belül, betegtájékoztatás Előkészítés: beteg-elhelyezés, rögzítés,szimuláció-ct-3d tervezés, reszimuláció Beállítás, mezőverifikáció, besugárzás mezőszűkítés Betegvezetés, szupportív ellátás

A 3D besugárzástervezés lépései 1. A képszeletek (CT) beolvasása ( virtualis 3D testtáj) 2. A céltérfogat(ok!) és rizikószervek körvonalazása minden szeleten 3. A besugárzási paraméterek meghatározása (mezök száma, nagysága, szöge, besugárzás energiája, minősége/foton vagy elektron, kollimátorszög, asztalszög, ékek, bólusok, blokkok stb/ 4. A különböző terv-változatok értékelése, dóziselőírás

BESUGÁRZÁSI FOLYAMATOK Betegelhelyezés rögzítés Képalkotás CT 3D tervezés Tervbeállítás ellenőrzés MR-PET-CT Terv-értékelés Dinamikus PTV csökkentés

Palliatív brachyterápia 3x5 Gy Stenotizált nyelőcső esetén, csak palliáció

Nyelőcső szűkület ellátása

Gyomorrák onkológiai kezelése

Gastric Cancer - Epidemiology 2 nd leading cause of cancer mortality worldwide (7 th in the US) > 60% of new cases are in developing countries Sleisenger and Fordtran (9 th Edition)

Diet appears to be a significant factor. A diet high in smoked foods and low in fruits and vegetables may increase the risk of gastric cancer. Other factors related to the incidence of gastric cancer include chronic inflammation of the stomach, anemia, gastric ulcers, H. pylori infection, genetics, Smoking, a diet poor in fiber, and Drink alcohol

Gastric Cancer - Epidemiology http://info.cancerresearchuk.org/ cancerstats Sleisenger and Fordtran (9 th Edition)

Gastric Cancer - Epidemiology http://info.cancerresearchuk.org/cancerstats

Gastric Cancer Clinical Presentation Initial diagnosis usually delayed due to lack of early symptoms Only 50% have non-specific GI sxs (i.e. dyspepsia) indistinguishable from benign disease Sxs may improve with PPI ( healing of malignant ulcer up to 37% have ca missed on EGD) Should withhold PPI for new dyspeptic sxs in pts > 45 y.o. until after EGD Up to 90% of Western gastric ca pts first present with advanced cancer Tan YK and Fielding JWL. Eur J Gastroenterol and Hepatol (2006). Carl-McGrath S, et al. Cancer Therapy (2007).

Evaluation of Dyspepsia AGA Recs Gastroenterology 2005; 129:1753-1755

Általános elvek Kiindulás a gyomor bármely területéről Terjedés intra és extraventricularisan Nyirokterjedés a perigastricus, gastroepiploicus, majd porta hepatis nycs-k felé Haematogén terjedés leggyakrabban a vena portaen át a májba Szövettan leggyakrabban adenocc. Főleg 5-6. évtizedben, de lehet lymphoma is.

Gastric Cancer http://www.rnpedia.com/home/notes/medical-surgical-nursing-notes/gastric-cancer

Carl-McGrath S, et al. Cancer Therapy (2007).

Gastric Cancer Correa Sequence Potentially reversible Normal Chronic gastritis Mucosal atrophy Intestinal metaplasia Not HGD Dysplasia Intestinal-type carcinoma Increasing risk Hartgrink HH, et al. Lancet(2009). Vogelgram of CRC http://www.hopkinscoloncancercenter.org

Precursor Lesions Natural History Correa P and Houghton J. Gastro (2007).

Gastric Cancer - Pathogenesis H. pylori (HP) is main pathogenic factor in development of chronic AG and IM (AG risk: 1-3%/yr of infection) Classified as class I carcinogen by WHO in 1994 Plays role in 60% of gastric ca cases Atrophic gastritis and IM may regress after HP eradication Healthy carriers don t have gastric ca post-eradication Those with premalignant lesions do? point of no return Only 1-2% of HP-infected pts develop gastric ca (2-3-fold increased risk) Carl-McGrath S, et al. Cancer Therapy (2007). Sleisenger and Fordtran (9 th Edition) Tan YK and Fielding JWL. Eur J Gastroenterol and Hepatol (2006). Vauhkonen M, et al. Best Prac & Res Clin Gastroenterol(2006).

Gastric Cancer Role of H. pylori http://www.jpp.krakow.pl/journal/archive/12_05/articles/01_article.html

Gastric Cancer Staging Systems Defines 2 distinct histological entities different clinically and epidemiologically Clinical significance is limited Carl-McGrath S, et al. Cancer Therapy(2007). Vauhkonen M, et al. Best Prac & Res Clin Gastroenterol(2006).

Gastric Cancer Staging Systems TNM: most important clinical prognostic factor http://www.hopkins-gi.org http://www.medscape.com/viewarticle/543068_3

Gyomor TNM T1: mucosa, submucosa T2: serosa T3: serosán túlterjed, de nem infiltrál környező szervet T4a: környező szerv infiltrálása (cseplesz, zsírszövet, colon transv, lép, duodenum T4b: máj, pancreas, hasfal, mellékvese, vese N1: 3 cm távolságon belüli nycs-k N2: 3 cm-n túli nycs-k N3: PAO nycs-k

Diagnózis Anamnézis: gyomorbetegségek, GERD, gastritis, ulcus, polyp, hajlamosíthat nagyon sós, fűszeres étrend, helicobacter pylory? Fizikális vizsgálat: fogyás, gyomor ürülési nehezítettség, fájdalom Endoscopia: gastroscopia Képalkotók: gyomorrtg?, hasi UH/CT mellkas rtg, mellkas CT Biopszia, szövettan Laborok

Enyhe akut gyomornyálkahártya eltérés

Gyomorfekély

KOMPLEX TUMORKEZELÉS Műtét Sugárterápia Kemoterápia Specifikus terápia: monoclonalis antigén BNCT génterápia redifferenciáció vaccinálás

Gastric Cancer - Treatment For Tis, studies have shown > 95% 5- and 10-yr survival with endoscopic resection Lap gastrectomy recommended for T1N0/T2N0 scarce long-term data Pre- and post-op XRT doesn t change survival Adjuvant/neoadjuvant chemo has minimal survival benefit May benefit pts with advanced gastric ca Post-op chemo/xrt might improve survival Hartgrink HH, et al. Lancet(2009).

Gastric Cancer The Japan Story In 1960, gastric ca accounted for 51.6% of deaths in men and 38.4% in women Mass screening program started for > 40 y.o. Significant increase in diagnosis of early gastric ca and improved survival Now 60% of gastric cancers are diagnosed as early cancers (10-20% in Western countries) Tan YK, et al. Eur J Gastroenterol & Hepatol (2006).

Is Gastric Cancer Preventable? Preceded by very prolonged latency period Precancerous cascade exists (IGCA) H. pylori is responsible for majority of gastric ca. Serum markers show some relation with cancer risk Pepsinogen: levels associated with atrophic gastritis HP Abs: Screening tool for dyspeptic pts < 45 y.o. (sens 97%, spec 87%) if Ab neg, pt doesn t need EGD Correa P. Gut (2004). Tan YK and Fielding JWL. Eur J Gastroenterol and Hepatol (2006).

Take-home Points Development of gastric ca is multifactorial H. pylori Diet/lifestyle Genetics Atrophic gastritis is biggest RF for developing gastric ca Gastic ca typically has sequential progression ( Correa Sequence ) New dyspeptic sxs in pts > 40-45 y.o. (>55yo per AGA) require EGD eval < 45 y.o. with dyspepsia and negative H. pylori don t need EGD U.S. pts typically present with advanced disease (universal screening not cost effective given low incidence) Surveillance should depend on pt risk factors and histologic findings on index EGD

Kuratív kezelés alapja: a radikális műtét Radikális műtét disztális tumoroknál ált. szubtotális gasztrektómia egyéb lokalizációban totális gasztrektómia Limfadenektómia (LA): limitált (D1), kiterjesztett (D2) jobb lokoregionális kontroll, de OS-t nem befolyásolja! min. 15 nycs. eltávolítása javasolt!

Kezelés és túlélés stádiumok alapján Stádium Kezelés 5 éves túlélés (%) 0 sebészi >90 IA sebészi 60-80 IB sebészi, KRT 50-60 II sebészi+krt 30-50 IIIA sebészi+krt kb. 20 IIIB sebészi+krt, preop.krt! kb. 10 IV pall. KT,RT,S <5

Total gastrectomy may be performed for a resectable cancer. The entire stomach, the duodenum, the lower portion of the esophagus, supporting mesentry, and lymph nodes are removed. Esophagojejunostomy is performed to reconstruct the GI tract. 44

Neoadjuvant Chemotherapy MAGIC Trial Cunningham ASCO 2005 Evaluate the efficacy of preoperative and postoperative ECF vs. surgery alone 503 patients, stage II or greater Adenocarcinoma stomach/ge junction/distal esophagus ECF was chosen secondary to high RR in two prior randomized trials for locally advanced and metastatic gastric cancer Webb JCO 1997; Ross JCO 2002

Scheme Arm A Surgery alone-(type of surgery and extent of nodal dissection left to discretion of surgeon) Arm B ECF x 3 -> surgery -> ECF x 3 Epirubicin (50mg/m2) D1 Cisplatin (60mg/m2) D1 Fluorouracil (200mg/m2) CIVI D1-21 Cycles q3weeks

Survival Results ECF Surgery Benefit to ECF 2 yr survival 50% 41% 9% 5 yr survival 36% 23% 13% Median Survival 24 mo. 20 mo. 4 months Results unchanged on multivariate analysis adjusted for age, PS, site of Disease and gender.

Conclusions for Magic Trial First trial with neoadjuvant chemotherapy to show PFS/OS benefit Pathologic staging showed improvement in downsizing of primary tumor Chemotherapy tolerated fairly well Value of post-operative chemotherapy unknown (only 42% completing tx) Follow-up study: Magic B planned comparing ECX perioperative with ECX +bevacizumab perioperative.

Adjuváns radioterápia British Stomach Cancer Group vizsgálata (posztoperatív radioterápia vs. obszerváció) Rezekábilis gyomorrákok esetén a lokális recidíva a leggyakoribb (87%) - (tumorágy) Túlélési előny nem jelentkezett RT-nél, de a lokális relapszus kevesebb volt

Adjuvant Chemoradiation MacDonald, NEJM 2001; 345: 725 556 resected adenocarcinoma Stomach/GE junction Surgery alone N=275 Adjuvant radiation and 5FU/LV N=281

Results-Median f/u 5 Years MacDonald NEJM 2001; 345: 725 Median OS: Surgery alone - 27 months Chemoradiation - 36 months (p<0.005) DFS: Surgery alone 19 months Chemoradiation 30 months (p<0.001) Pivotal trial establishing chemoradiation as standard of care in United States

7.4 years f/u ASCO 2005 Update

7.4 years F/U ASCO 2004 Update

Subgroup analysis showed the benefit of adjuvant chemoradiation did not differ with regards to: T stage N stage Tumor location-proximal vs. distal Extent of LN dissection D0 vs. D1 vs. D2

Irodalmi adatok Adjuváns KRT alkalmazása magas rizikójú (T3-4 és/vagy N+), R0 rezekált tumoroknál Szignifikáns javulás: - a relapsusmentes túlélésben (RFS) - teljes túlélésben (OS) A besugárzás-tervezés nehézségei és a mellékhatások miatt mégsem terjedt el!

Besugárzás-tervezés nehézségei Céltérfogat meghatározás (GV): tumorágy anastomosis regionális nyirokcsomók perigastricus, a. coeliaca körüli, hepatoduodenalis, peripancreaticus, periaorticus, léphilus, májkapu, paraoesophagealis Környező, ép szövetek (máj, belek, vesék, gerincvelő) csökkent sugártoleranciája

Módszer - KT Kemoterápia - 4 ciklus - 4 hetente 5-FU 425 mg/m 2, LV 20 mg/m 2 1-5. nap, 1-1 ciklus a RT előtt és után 5-FU 400 mg/m 2, LV 20 mg/m 2 1-4. és 1-3. nap, 1. és 5. héten a RT alatt

Módszer - RT Radioterápia: CT- alapú 3D besugárzás-tervezés CTV, PTV meghatározás Védendő szerv dózis-korlátok CT- alapú szimulálás Konformális 15 MV fotonmezők Dózis: 25x1,8 = 45 Gy Mezők száma: 4,9±1,8 (3-8) Dózishomogenitás (-5,+7%): 90±3 (85-95%) Megjegyzés: várható késői nephrotoxicitás miatt minden betegnél kamerarenográfia történik!

Célterület

3D terv

Mellékhatások 1. Dyspepsia: 6-48 hónap között jelentkezik 2. Gastritis: 1-12 hónappal RT után és az antrum spasmus vagy stenosis látható a radiológiai képen, az endoscopia elsímult redőzetet észlel, szövettanban fibrosis 3. Kései fekélyesedés: típusosan 5 hónappal RT után, nem különböztethető meg a peptikus fekélytől, spontán gyógyul vagy fibrotizál 4. Akut ulceráció: gyorsan kialakul, ritkán perforál

Követés, gondozás 2 évig 3 havonta, majd 2-5 év között 6 havonta: fizikális vizsgálat laborvizsgálatok tumormarkerek: CEA, CA 72-4 2 évig fél évente, majd 2-5 év között évente képalkotóvizsgálatok : Mellkasi és has-kismedencei CT Szükség esetén gastroscopia PET-CT

Palliatív kezelés Inoperábilis esetben: RT: 45-50,4 Gy, 5-FU szenzitizálással vagy KT Palliatív kemoterápia metasztatikus tumornál FAM (5FU-Adriamycin-Mitomycin): gold standard volt az 1980-as években 5FU-Cisplatin Xeloda-Cisplatin ELF (Etopozid-LV-5FU) Mono-Xeloda

Új kemoterápiás szerek Campto (irinotecan):topoizomeráz gátló Taxánok: docetaxel, paclitaxel Oxaliplatin: 3. generációs platina Xeloda (capecitabine): orális 5FU-prodrug Ígéretes lehetőségek, mert növelik az átlagos progressziómentes túlélést (PFS) és a teljes túlélést (OS) is, de jelenleg nincsen TBfinanszírozásuk! Biológiai válaszmódosítók

A tumor és a környezete VEGF expressziót indukálnak IGF-1 PDGF IL-8 bfgf EGF Hypoxia COX-2 NO Oncogének H 2 O 2 VEGF elválasztás Köődés a VEGF receptorhoz, s annak aktivációja Megnövekedett expresszió (MMP, tpa, upa, upar, enos, etc.) Túlélés P P Proliferáció P P ANGIOGENESIS Migráció Permeábilitás IGF = insulin-like growth factor; PDGF = platelet-derived growth factor

A VEGF és más szignálok angiogén schwitch-et indítanak a daganatokban Kis tumor (1 2mm) Avaszkuláris Rejtett Nagyobb tumor Vaszkularizált Metasztatikus potenciál Angiogén switch Az angiogenetikus jelátviteli rendszer elemeinek túlexpressziója, (pl. VEGF) Adapted from Bergers G, et al. Nature 2002;3:401 10

Az angiogenezis szerepe a tumor kialakulásában, növekedésében és a metasztázisban Premalignus állapot Malignus tumor Tumor növekedés Vaszkuláris invázió Alvó mikrometasztázis Feléledő metasztázis (Avaskuláris tumor) (Angiogén switch) (Vascularised tumour) (Tumosejtek intravazációja) (Áttétképzés távoli szervekbe) (Másodlagos angiogenezis) A tumoros progresszió stádiumai: az angiogenezis szerepe Adapted from Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207 25

Az anti-vegf antitest normalizálja a tumor vaszkulatúráját Anti-VEGF Normális Abnormális Ismét normális Csökkenti az interstíciális folyadéknyomást és az érsűrűséget Növeli az oda jutó gyógyszermennyiséget Jain R. Nature Med 2001;7:987 9; Willett CG, et al. Nat Med 2004;10:145 7; Tong R, et al, Cancer Res 2004;64:3731 6