Kiadja: Magyar Szervátültetettek Szövetsége Felelős kiadó: Székely György elnök Projektvezető: Székely György Munkatársak: Tilhof Ingrid, Kotáné Cziegler Andrea, Székelyné Burja Ilona Borító: Serfőző Magdolna Tervező szerkesztő: Serfőző Magdolna Nyomda: Pharma Press ISBN 978-963-08-3857-3 4
GONDOLATOK A SZERVÁTÜLTETETT EMBEREK ÉLETÉRŐL szakmai konferencia Helyszín: Magyar Tudományos Akadémia, Felolvasó terem Időpont: 2012. február 22. a Magyar Szervátültetettek Szövetsége és a Magyar Sporttudományi Társaság szervezésében 5
Fôvédnökök: Dr. Szócska Miklós, Egészségügyért Felelős Államtitkár Czene Attila, Sportért Felelős Államtitkár Soltész Miklós, Szociális, Család- és Ifjúságügyért Felelős Államtitkár Támogatók: Nemzeti Erőforrás Minisztérium Egészségügyért Felelős Államtitkárság Hazai Szervátültetésért Alapítvány Magyar Szervátültetettek Szövetsége 6
Köszöntők... 9-15 Prof. Dr. Perner Ferenc: A szervátültetés nemzetközi és hazai története... 19-27 Prof. Dr. Petrányi Győző: A transzplantációs immunológia története és fejlődése...28-37 Prof. Dr. Langer Róbert: Etikai kérdések a szervátültetésben...38-40 Dr. Kóbori László: Fel a Himalájára!...41-42 Dr. Kulcsár Andrea: Gondolatok a szervtranszplantált betegek immunizációjáról...43-45 Gallus Edit: Szervátültetett emberek lelki problémái...46-56 Prof. Dr. Vass Csaba: A szervátültetett emberek életminőség típusai... 57-241 Török Iván: Fogyatékosság és rehabilitáció... 242-250 Dr. Reé József: A szabadidős sportolás előnyei a dializált betegek estén... 251-257 Dr. Tóth Szabolcs: A szervátültetett emberek és a sport... 258-265 Prof. Dr. Pucsok József: A szervátültetett sportolók és a dopping...266-271 Feszt Tímea- Tilhof Ingrid: A szervátültetett gyermekek sportja... 272-275 Nagy József: Gondolatok a fogyatékos emberek sportjáról... 277-290 Székely György: Befejezés, az elhangzottak összessége...290-298 7
8
Köszöntô Dr. Tóth Miklós, a Magyar Sporttudományi Társaság elnöke Tisztelt Államtitkár úr, tisztelt Elnök úr, Hölgyeim és Uraim, szeretettel köszöntöm Önöket a Magyar Tudományos Akadémián, méltó helyen, hogy egy nagyon érdekes kérdést tárgyaljunk. Jómagam talán 16 évvel ezelőtt találkoztam először transzplantációra váró betegekkel belgyógyászként. Az az élmény maradt meg, hogy sokáig gondoztuk őket, és gyakran el kellett engedünk a kezüket, mert olyan egészségi állapotba kerültek, hogy már a vonal alá csúsztak a transzplantációs listán. Aztán 4 évvel ezelőtt egy orvoskollégánál jártam, aki megmutatta azt, hogyan lehet olyan edzésprogramot kitalálni, amivel az ilyen típusú betegeket a vonal fölé tudjuk visszahozni. Mozgással, mozgásterápiával, mozgásgyógyszerrel olyan állapotba tudnak kerülni, hogy bent maradhatnak a transzplantációs programban. A Magyar Sporttudományi Társaság elsősorban a sport oldaláról érdeklődik a transzplantált betegek élete iránt, és minden olyan eseménynek örülünk, amely az ő sorsukat jobbítja, így például az Eurotransplanthoz való csatlakozásnak, amely egy jelentős lépés volt ebben a kérdésben. Az ország és szűkebb hazám a Semmelweis Egyetem környezetében is ritka vendég a sport az Akadémián. Nem titkolt célunk, hogy többször üdvözölhessünk a sportok iránt érdeklődő embereket. Ennek a mai tanácskozásnak is ez az egyik aspektusa. Későbbi előadások sora az egyébként multi-discliplináris témában a sportot fogja érinteni. Volt alkalmam gondozni olyan sportolókat, akik világjátékokra készültek. Minden olyan normális fiziológiai paraméter, ami kontra indikálta volna a sportolásukat jelen van az életükben, ennek ellenére világraszóló sikereket érnek el, és az ilyen játékokról elhozott érmek fajlagos aránya a részvevők számához képest jóval nagyobb, mint a magyar olimpiai válogatott kereté, holott tudjuk jól, az is egyik nemzeti büszkeségünk, hogy a mi olimpikonjaink jól szerepelnek. A mi szervátültetettjeink is jól szerepelnek a világjátékokon. Külön öröm számomra, hogy az előadók között olyan szakma jeles képviselőit üdvözölhetjük, akik nemcsak orvosok, kutatók, szakemberek, hanem a mai napig félmaratont futnak, vagy odatették névjegyüket a magyar kézilabdázás történetébe, vagy pedig éppen a hazai sárkányrepülés úttörői lehettek. Úgy gondolom, hogy a sportos szemlélet a mai rendezvényen azért is fontos, mert azt hangsúlyozza, hogy a sport, a mozgás, a mozgáskultúra az egyetemes emberi kultúrának nagyon fontos része, amelyet azt hiszem méltatlanul hanyagolunk el, és lehet, hogy ma is, nyugodt körülmények között, ha ezt végig gondoljuk, jobban tudjuk képviselni ezeket a gondolatokat. Nagyon köszönöm mindenkinek, aki itt van, és sikeres tanácskozást kívánok! Köszönöm szépen! 9
Köszöntô Dr. Szócska Miklós, NEFMI Egészségügyért Felelős Államtitkár Kedves Egybegyűltek! A hivatalomban az első nagyon komoly élmények a szervátültetettekkel kapcsolatban értek. Volt egy kisfiú, akinek egy nemzetközi együttműködésből biztosítottuk a szervet, ami azt tudom mondani nem volt bevett szokás, hogy a rutintól eltérő megoldásokat alkalmazzunk az egészségügy szervezésében. Székely úr hívott meg engem egy zánkai sportnapra, amit én megnéztem és ez egyből megértette velem, hogy itt olyan aktív betegszervezetek vannak, amik a normális életbe való visszaszokását segítik a betegeknek, vagyis a teljesen gyógyult transzplantáltaknak. Látszott az, hogy itt egy olyan társadalmi aktivitás is segíti az áttörés szerű fejlődést, amiben nagyon komoly fantázia van. Már az elején 2010 késő tavaszán, nyarán eldöntöttük azt, hogy mivel a transzplantáció világa egy zárt rendszer, vagyis egy megfogható méretű ellátási szelet, hogy erre a területre nagyon komoly energiákat fogunk fordítani, hogy egy nyílt egyeztetésen próbáljuk ezt a rendszert fejleszteni. Ha visszagondolnak a transzplantáció világára néhány évvel ezelőtt, tulajdonképpen botrányoktól hangos volt az, hogy Magyarország hogyan vesz részt a nemzetközi szervkoordinációban. Tehát egy nagyon forró terület volt, amit meggyőződésem szerint számos kommunikációs vagy vezetési hiba okozott. És lássunk csodát, úgy tudtunk együtt ülni a transzplantációs szakma vezetőivel akiknek ezúton is köszönöm a segítséget és az elkötelezettséget és a betegszervezetekkel, hogy a sajtó teljes nyilvánosságát beengedtük. És olyan kérdésekről, amit a döntéshozók, mint valami forró követ dobtak el maguktól nyugodtan tudtunk beszélni és a szakma egyöntetű állásfoglalása mellett tudtuk az Eurotransplanthoz való csatlakozást végig vinni. Ez lehetőséget ad arra, hogy első körben a ritka eseteken tudjunk segíteni. Azóta szerintem megtapasztalták a transzplantációs szakma vezetői vagy a betegszervezetek, hogy a kérdéseik és kéréseik nyitott és értő fülekre találnak. Tehát, ami módosítás szükséges a gyakorlatban, vagy vezetési elvben, akkor ha a szakma egyöntetűen kiáll mellette akkor mi megtesszük a szükséges változtatásokat. Néhány hete volt egy ilyen kérésről szó, Székely elnök úr tett fel egy gyógyszer finanszírozási kérdést nekem. Tehát azt lehet mondani, hogy egy konstruktív együttműködés tudott kialakulni a szakma, a betegszervezetek és az ágazatvezetés között. Tehát innentől kezdve nincs más hátra, mint előre. 10
Köszöntô Egyik feladat az esetszámok uniós szintre való hozása. Van, ahol nem kell szégyenkeznünk, de egyik-másik területen jobban, összefogottabban kell a munkát vezetni. Úgy tudom, ennek finanszírozási háttere biztosított. Tudom, hogy a szervkoordináció egy olyan terület, amit fejleszteni kell, hogy ennek a területnek a gondozása folyamatos legyen. Erre is figyelünk. Az egyik kiemelt téma, amin az Országos Egészségbiztosítási Pénztárral dolgozunk, az az, hogy úgy finanszírozzuk a transzplantációt, hogy ösztönözzük ezt a bizonyítottan hatékony ellátási formát. Egy másik nagyon fontos munkafolyamat megy a minisztériumban. Rendszerek teljesítmény értékelését végezzük. Vannak olyan szakterületek, ahova 10 milliárdokat ruházott be a finanszírozó. Megnézzük, hogy életévet nyertünk ezzel. Vannak olyan területek, ahova 10 milliárdokat ruháztunk be, de egy félévet sem nyertünk vele. A transzplantációnak bizonyítottan olyan területei vannak, ahol, ha jól célozzuk a programokat és megfelelően menedzseljük a betegeket, megfelelően rehabilitáljuk őket a műtét után, akkor teljes gyógyulás érhető el. Tehát a rendszer teljesítményértékelését is jogszabályokba fogjuk rögzíteni. Az ezzel kapcsolatos munka már elkezdődött. Az első konferencia után tegnap volt az első ülés. Tehát célzottan fogjuk fejleszteni azokat a területeket, ahol a teljesítményértékelés alapján eredményeket érhetünk el. Tehát úgy fogjuk alakítani a finanszírozási rendszert, hogy ösztönözze ezt a hatékony beavatkozási formát. A másik nagyon komoly törekvésünk az úgy általában a népegészségügy területe. Ez a jelvény itt a nemdohányzók védelméről szóló jogszabálynak a szimbóluma, úgy hogy amit szabályozással meg lehet tenni, azt azt hiszem, megtettük. Tehát a nemdohányzók védelméről szóló jogszabály, vagy a népegészségügyi termékadó az két olyan elem, amit ha következetesen kezeljük ezeket a rendszereket, akkor eredményt fogunk elérni, de amit látnak már a nemdohányzók védelméről szóló jogszabály körül, az egy szervezett népegészségügyi cselekvés. Tehát, van egy jogszabály, de van egy szervezett, egy befogadó, egy barátságos elfogadható ellenőrzési és kommunikációs rendszerünk. Jön a leszokást támogató programok uniós programja, tehát a szakemberek, akik a leszokást tudják segíteni, egy hálózatba lesznek összefogva. Az ő tevékenységük szervezett formában finanszírozva lesz. Itt már egy szervezett népegészségügyi cselekvést lehet látni, ha valaki a részleteket megnézi. Ugyanezt fogjuk preferálni a szervátültetésben, a mozgásban, az egészséges életmód kialakításában. Úgyhogy, amikor az iskolai egészségvédelemről beszélünk, ott a sport, a mozgás, a közös teljesítmény már megjelenik az 11
Köszöntô Új Széchenyi terves programjainkban. Nagyon oda fogunk figyelni, hogy a transzplantáltak esélyegyenlősége ezen a területen meglegyen. Népegészségügyi prioritást kap a sportos életmód a következő időszakban. Zánkán megtapasztaltam, hogy teljes életet lehet élni. A magyar társadalom a betegséget eltitkolja egy kicsit. Azt szeretném, ha sokkal nyitottabban állnánk ezekhez a kérdésekhez, és a teljes életnek a lehetősége az nem egy rejtett lehetőség, hanem a világ legtermészetesebb dolga lenne. Ezen fogunk dolgozni és ebben nagy segítségünkre vannak a transzplantáltak szervezetei, akiknek szintén megköszönöm az együttműködést. Kívánok Önöknek egy igényes szakmai programot, sok jó kezdeményezést és folytatjuk a közös munkát. Köszönöm szépen! 12
Köszöntô Czene Attila, Sportért Felelős Államtitkár képviseletében Dr. Litavetz Anna, titkárságvezető Szeretettel köszöntöm a konferencia résztvevőit! Én egy kicsit nehezebb helyzetben vagyok, mint az előttem szólók, hiszen én nem magamat, hanem Czene Attila államtitkár urat képviselem a mai konferencián. Amikor arról döntöttünk bent a minisztériumban, hogy ki jöjjön el ma Önökhöz, ki képviselje a Sportért Felelős Államtitkárságot, akkor nem az volt a fő szempont, hogy egy hölgy jöjjön, bár csupa úr ül itt az asztalnál, hanem annak alapján választottunk, hogy én vagyok az, aki elmondhatom magamról, hogy hosszú évek óta nyomon követem a szervátültetettek sportjának alakulását. Ennek keretében arra is volt lehetőségem, hogy a legkiemelkedőbb szervátültetett sportolókkal egy pályán, vagy egy medencében edzhessek egy kaposvári edzőtáborban, ahol Berente Judit úgy hagyott engem állva a medencében, hogy csak pislogtam utána. Vagy együtt futhassunk a nagyatádi Ironman versenypályáján, ahol Jung Áginak néztem porzó nyomát. Ezek az alkalmak is megmutatják, hogy a szervátültetett sportolók valóban fantasztikus és kiemelkedő eredményekre és teljesítményre képesek. Örülök, hogy személyes élményeimet itt ma megoszthattam önökkel, köszönöm. Ezek után pedig Czene Attila államtitkár úr gondolataival köszöntöm Önöket és a konferenciát. 13
Köszöntô Nem is olyan régen volt, amikor egy kis csapat megkezdte a fogyatékkal élő emberek sportja támogatási rendszerének újragondolását, a lehetséges fejlődési irányok kidolgozását. 1999-ben a fogyatékosok sportjának fejlődése addig nem tapasztalt lendületet és anyagi támogatást kapott. A széles körű fejlesztésbe bekapcsolódhatott a szervátültetettek sportjának sportmozgalma is, melynek alapján ma már büszkén tekinthetünk vissza a Szervátültetettek Világjátékain és Európa- Játékain elért kimagasló sporteredményekre. A Szervátültetettek Világjátékát az angliai sebészorvos, Maurice Slapak indította el 1978-ban Portsmouth-ban, majd 8 évvel később angliai székhellyel megalakult a Szervátültetettek Nemzetközi Szövetsége, a World Transplant Games Federation (WTGF). Slapak úr az 1999-es Budapesten megrendezett Világjátékok alkalmával személyesen is ellátogatott hazánkba, hiszen Magyarország Kormánya kezesként biztosította a Világjátékok gond nélküli lebonyolítását. Magyarország már akkor is bebizonyította, hogy a sportban nagyhatalom. Azóta is a világ élvonalába tartozunk, ami elsősorban a Magyar Szervátültetettek Szövetsége kiemelkedő munkájának köszönhető. Nagyon fontosnak tartom, hogy ma, amikor kitűzött célunk a magyar sport megújítása, további kiemelkedő eredmények megszerzése, példaképnek ilyen sportembereket állíthatunk a felnövekvő generáció elé. Hiszem, hogy szereplésük, kiemelkedő teljesítményük nagyon sokak számára jelenti a követendő utat, elsősorban a TRAPPANCSOK számára. A Világjátékok eredményessége mellett azonban tudnunk kell, hogy Magyarországon csupán a lakosság 16 %-a sportol szabadidejében valamilyen rendszerességgel. Ebből is következik, hogy a magyar lakosság egészségi állapota nemzetközi összehasonlításban rendkívül kedvezőtlen és jelentősen elmarad attól is, amit társadalmi-gazdasági fejlettségünk lehetővé tenne. Bizonyított tény, hogy a sport közvetlen és közvetett pozitív hatással bír mind a diákság tanulási képességére, mind a dolgozó lakosság produktivitására, a rendszeres testedzés pozitívan hat az egyén érzelmi, fizikai és motivációs fejlődésére. Nagyon lényeges, hogy a sport pozitív alternatíva a fiatalságot veszélyeztető kihívásokkal szemben (szabadidő haszontalan eltöltésével növekvő kockázatok, alkohol vagy drogfogyasztás, dohányzás). A kormány a sportot kiemelt stratégiai ágazatként kezeli, elkötelezett az irányváltás mellett, amelyhez elengedhetetlen volt a gyökeres átalakítás. A hatékonyabb és nyomon követhetőbb forrásfelhasználáshoz egyértelmű és egycsatornás finanszírozási rendszerre és forráskoncentrációra van szükség. Az új sportigazgatási rendszerben a szerepek letisztázása alapján a szervezeti átalakítások befejeztével a Magyar Olimpiai Bizottság fogja össze és felel majd az élősport támogatásáért, s ezzel civil szakmai kézbe kerül a szakmai döntések meghozatala. Bízom benne, hogy a Magyar Szervátültetettek Szövetsége megtalálja helyét az új sportirányítási rendszerben és folytatódhat az a munka, amely 1999-ben elkezdődött. Munkájukhoz további sok sikert kívánok! Szívélyes üdvözlettel: Czene Attila Sportért Felelős Államtitkár Nemzeti Erőforrás Minisztérium 14
Köszöntô Székely György, Magyar Szervátültetettek Szövetsége, elnök Hölgyeim és Uraim! Szeretettel köszöntöm Önöket, kik érdeklődésükkel tüntetik ki a szervátültetett emberek közösségi integrációjának problémaköréről szóló konferenciát. 2011-ben kérdőíves felmérés keretében a szervre váró és szervátültetett emberek egészségügyi és szociális helyzetét vizsgáltuk. Úgynevezett kis-konferenciákon a különböző szervek átültetését végző orvosokat kérdeztük meg, a hazai szervátültetés fellendítésének lehetőségeiről. A válaszok és vélemények feldolgozásának eredményeként született meg a Stratégia az életért című könyvünk, mely feldolgozza a szervátültetett emberek egészségügyi problémakörét és szociális körülményeiket, felvázolja azoknak megoldási javaslatait, és megalkotja a magyarországi szervátültetés megújításának cselekvési tervét. Most, ezen konferencia keretei között a sikeres szervátültetésen átesett emberek kisebb, nagyobb közösségekbe való visszatérésének a nehézségeiről s azoknak megoldásairól lesz szó. Úgy is fogalmazhatnék, hogy az életbe való visszatérésünkről fognak előadásokat hallani. Hölgyeim és Uraim! Induljunk hát együtt. Járják velünk együtt végig az utat, mely számunkra visszavezet az életbe, jeles előadóink vezetésével. Székely György Magyar Szervátültetettek Szövetsége 15
Soltész Miklós, Szociális, Család- és Ifjúságügyért Felelős Államtitkár is a konferencia fővédnöke volt Czene Attila és Szócska Miklós Államtitkár urak mellett. Mivel a konferencián nem vett részt, és a Szövetséghez írásos köszöntő sem jutott el, így szavait nem tudjuk továbbítani. 16
Tóth Ágnes Transzplantáció után Erdélyi György színművész előadásában Ha tőlem kérdezed: hogy vagyok? Súlya van a szónak, jelentősége annak, hogy VAGYOK. hogy még, hogy mégis, hogy újra. S ha azt mondod: egy az élet - És egy a halál Én mosolygok: számtalan! És az új életnek új íze van. Új öröme, új jelentősége a szónak, hogy VAGYOK. Hogy újra tanultam mindent, mindent: Enni, inni, nevetni, sírni, Járni, örülni, szeretni, félni S nem várni a holnapot. Örülni a ma minden percének Minden mosolynak, napsugárnak Minden apró bosszúságnak. Te nem tudod Milyen jó mindent újra látni, Nem félni, hogy holnap meghalok. Ne kérdezd hát tőlem, ha nincs időd meghallgatni, hogy HOGY VAGYOK! s 17
Nagy László Vonítások Erdélyi György színművész előadásában Kísérleti kutyák rámvonítnak reménytelenül, éjjel, nappal. Ellátnak gyehenna-beli jajjal. Nem sikolt így kerék a sínen s kenetlenül egy brigád kordé! Alul a pulik mint a purdé kisteknőbe hanyatt lekötve virradnak a kínra, vérük kapuja sarkig kinyitva, szítva pokollá velejük láza, morognak a teáskanálra, marcangolják a gumicuclit, habot vicsorgó babák lettek ölén a fehér nővéreknek. Minek ez? kifúltan kérve kérdem. Sugaras hang ropog: Érdekében! Érdekemben. Hát én kiért és miért gyötrődök? Akár az ebek miért vonítok? Elfordul az élet, magamra hagyva dagadnak káprázataim nagyra. Gyászbóbitával, bársonypofával fekete lovak rám lehajolnak, látnának holtnak, hülye heréltek, tömjén-aromában ércesült hajatok nem lesz a sátram, bársonyszügyetek viaszpecsétes vánkosára államat nem ejtem hagyjatok el engem! Pehelyből bomló aranymuzsikával jöjjön el a morfium ünnepélye, szívemet a jajból fölsegélje! Visznek ezer-voltos havasi naphoz, dagályt vöröshold ád majd a vérnek csenghettek nikkel-csipeszek, s ti kések: Szállt a nővérke melle tenyerembe, kábulat harsog, hiszem: egy boldog földgolyót tartok. Dögszagból szivárvány alatt jöttem, jobb lesz itt a földön, mint a földben, bár a combomban oly szakadék van, átnyilalhat rajta a fecske! Csillag ne lásson engem az őrült vonítások udvarába vetve. Magaslatok hóhéra, villám, ne üss a virágot föltartó kézre, minden az éneklő embert becézze! s 18
A SZERVÁTÜLTETÉS NEMZETKÖZI ÉS HAZAI TÖRTÉNETE Perner Ferenc Semmelweis Egyetem Transzplantációs és Sebészeti Klinika Az emberiség ősi vágya volt, hogy beteg, hiányzó, vagy elveszett szerveit, végtagjait, pótolja. A mitológiában már megjelent ez a vágy, ismerjük a Chimérát, amely ember és állat kombinációja: ember és oroszlán fej, oroszlán test, kígyó farok és sas-szárnyak (eredetileg a görög mondavilág szörnyalakja, Typhaon és Echidna lánya, oroszlán, amelynek törzséből tüzet okádó kecskefej mered ki) Ezt 1.ábra az igazán szép domborművet a Hettita Múzeumban találtam, a hősök faláról való. (1. ábra). Középkori legenda örö kíti meg Kozma és Demján-történetét, akik Dyocleciánus császár idejében éltek, római orvosok voltak. Kereszténnyé váltak, mártírhalált haltak és a középkor legnépszerűbb szentjei voltak, és ők az orvosok védő- 19
szentjei. A legenda szerint az ő tiszteletükre épített templom szolgája azt álmodta, hogy a két szent megjelent betegágyánál, levágta fekélyes lábát és egy frissen eltemetett mórét ültette a helyére. Számos középkori festmény örökíti meg e csodát (2. ábra). Számunkra különösen érdekes, hogy a Szent Koronán mindkét szent képe szerepel. 2. ábra Ha egy életfontos, azaz egy élethez nélkülözhetetlen szerv úgy betegszik meg, hogy nem lehet meggyógyítani gyorsan, vagy akár lassú, évekig tartó folyamat során, akkor véglegesen tönkremegy, és a beteg meghal. Legyen az a szerv vese, szív, tüdő, máj, csontvelő. A beteg életét egy műszerv meghosszabbíthatja, de az igazi, akár végleges megoldás a beteg szerv helyettesítése, kicserélése, azaz a szerv átültetése lehet. Ez olyan szervek esetében is megoldás, amelyek műszervekkel nem helyettesíthetők, legalább és hosszú távon. Csak a vese az a szerv, amit hosszú ideig helyettesíteni tudunk, akár évekig is. A művese gép is csak a vese egyes funkcióját képes átvenni, így a folyadék és ásványi anyagok egyensúlyát, bizonyos méreganyagok eltávolítását, a vérnyomás befolyásolását valamennyire, de számos ismert és ismeretlen feladatot nem, többek között a vérképzést, hormonháztartást, satöbbi. A máj működésének elégtelensége esetén csak a heveny, két-három napos időszak áthúzására van lehetőség. Ha a máj működni kezd, akkor a beteg meggyógyul, ha nem, akkor csak a beültetés segít, csak az változtathat a beteg állapotán. A szívelégtelen beteg műszívvel 6-12 hónapig is életben tartható, de a végleges megoldás csakis az átültetés. Az emberi elme a szervek cseréjét már évezredekkel ezelőtt elképzelte. Görög, latin, római és kínai feljegyzésekben, forrásmunkákban is a nyomaira bukkanhatunk. 20
A szervátültetés története élettani kísérletekkel, vagy a sebészi technika kidolgozásával és gyakorlásával kezdődött. Meglépően korán, már a XX. század elején életmentő gyógyítási célból is történtek kísérletek, mihelyt a sebészi technika biztonságosnak tűnt. A sikertelenség okaként először a sebészi technikát tették felelőssé, de felmerült az, hogy az idegentől származó anyagok is szerepet játszanak. Ekkor még nem állt a tudomány rendelkezésére olyan módszer, amivel ezt kutatni lehetett. Először Emil Holman 1924-ben ikrek között bőrátültetést végzett. 1944-ben, amikor a németek Londont bombázták, a súlyos égési sérüléseket szenvedett katonáknak T. Gibson és P. Medawar frissen elhunyt holtak bőrét ültették át és az így szerzett megfigyelések alapján indult útjára a transzplantációs immunológiai kutatás. 1955-ben Billingham, Brent és Medawar először írták le az immuntolarencia jelenségét. Mc.Farlain Burnet a saját és idegen biológiai felismeréséért Nobel-díjat kapott. Jean Dausset írta le a 60-as évek végén az egér (MLA), majd az ember (HLA) fehérvérsejtjeinek immunológiai csoportjait. /Nobel díj/ Willem J.Kolf 1945 -ben készítette el az első művese-gépet. 1958-ban Schwartz és Damashek felfedezte a Mercaptopurin-t, amely az Immurán alapvegyülete. Ezt a vegyületet kutyán Roy Calne 1960-ban próbálta ki veseátültetés során. A nagy áttörést a J.F. Borel által felfedezett Cyclosporin jelentette 1972-ben. Azóta számos új immunszuppresszív szer került felhasználásra. A veseátültetés modern és jelenleg is élő története az 1950-es évek második felében kezdődött. Ezt megelőzően két periódust kell elkülöníteni. Az első: a XX. század első évtizede, a második: a 40-es és az 50-es évek. Az első sikeres kísérletes veseátültetést Emerich Ullmann /Ullman Imre, szül: Pécsett, 1861 ben/ végezte Bécsben, ugyanitt azonos évben Decastello is végzett hasonló kísérletet (3. ábra). 3. ábra A veseátültetés története 21
Ullmann a kutya saját veséjét a nyaki erekre, Decastello egyik kutyából a másik kutyába ültetett a vesét. Lyonban Mathieu Jaboulay laboratóriumában is próbálkoztak transzplantációval. Egyik asszisztense, Alexis Carrel dolgozta ki híres érvarrat technikáját, amellyel később az Egyesült Államokban kísérletes vese autotranszplantációkat végzett. /Nobel-díj, 1912/.(4. Ábra) Az első emberbe történő átültetések is ekkor kezdődtek: 1906-ban Jaboulay sertés és kecskevesét ültetett veseelégtelen ember alkarjára, ugyanezt 1902-ben Ullmann is megkísérelte emberen. 1909-ben Berlinben 4. ábra Ernst Ungár több mint 100 kísérletes átültetés után majomvesét ültetett egy veseelégtelen fiatal lányba - sikertelenül. Kezdetben a sebészi technika elégtelenségében vélték a sikertelenség okát, de Ullmann Imre 1914-ben azt írta, hogy annyi protoplazma van, ahány egyed, vagyis a biológiai inkompatibilitás okozza a sikertelenséget. Mivel ezen biológiai akadályokat még nem ismerték, évtizedekre feledésbe merült a vese /szerv/ átültetés gondolata. Egyedülálló, de feltűnést nem keltő kezdeményezés volt 1933 és 1949 között Kijevben Voronoy emberen végzett 6 veseátültetése, aki a betegek combjának ereire varrta a veséket. Az elsőt egy koponyasérült halottból egy higanychlorid mérgezett veseelégtelen betegbe ültette át. (A donor vércsoportja a -s, a recipiensé O -ás volt!) Mindegyik próbálkozása sikertelen volt 1946-ban Hufnagel, Hume és Landsteiner Bostonban heveny veseelégtelenségben szenvedő beteg karjának ereire ültetett humán vesét, amely azonban csak rövid ideig müködött. Az 1950 -es évek elején a veseátültetés ismét előtérbe került./morten Simonsen, Altrong Danie, William Dempster, London. R.Küss (5 eset) Párizs., Servelle (1 eset) Párizs.,Dubost (1 eset). D. Hume 9 humán esetet közölt Bostonból 1953-ban. Ezeket az átültetéseket mind immunszuppresszió nélkül végezték és volt néhány váratlan túlélés, amit az urémia immunszupresszív hatásának tulajdonítottak. 1952 ben Párizsban végezték az első élődonoros veseátültetést anyából, fi- 22
5. ábra úba. A vese 22 napig működött immunszuppresszió nélkül. A kismedencébe, az iliaca erekre történő átültetés (R. Küss, D.M.Hume) bizonyította a sebészi technika sikerét, amely az óta sem változott. (5.ábra és 5/a ábra) Ilyen előzmények után került sor 1954. december 23.-án Bostonban az első valóban sikeres átültetésre egypetéjű ikrek között. (J. Murray, J. Merill) Ezt követték a kétpetéjű ikrek, majd testvérek közötti -teljes test rtg. besugárzást követő -átültetések, majd az 1964-től a cadaver vesék átültetése. A szívátültetés története 1954-ben Stanfordban 5/a. ábra kezdte szívátültetési kísérleteit Shamvay. 1964-ben Hardy csimpánz szívet ültetett emberbe, amely csak néhány órát működött. 1967-ben Barnard Fokvárosban elsőként hajtott végre sikeres humán szívátültetést. Az elkövetkező évben közel 100 szívátültetést végzett 64 munkacsoport, 22 országban. A kevés egyéni tapasztalat miatt az eredmények nem bizonyították az eljárás létjogosultságát. Shamvay folytatta tevékenységét és a 70-es évek elejére eredményeivel igazolta azt, hogy életmentő és sikerrel kecsegtető műtétről van szó. A májátültetés története Starlz és Moore 1960-ban kezdett kísérletezni. Az első humán-átültetést Starlz végezte 1963-ban. Négy év alatt egyetlen sikeres esete sem volt, gyakorlással a tech- 23
nika és technológia fejlesztésével ezt követően érte el első sikereit. Az 1970-es évek végére vált a májátültetés általánossá, mondhatni rutin-eljárássá. A tüdőátültetés története Hardy nevéhez fűződik. /1963/ Az ezt követő 20 évben összesen 38 tüdőátültetés történt, de a maximális túlélés csak 10 hónap volt. Az új technológia, antibiotikumok és 1968-ban Cooley által végzett első szív-, tüdő átültetések eredményei ugrásszerűen javultak. A pancreasátültetés története Reemtsa és Michell végezte az első kísérletes műtéteket 1950 -ben. Az első két humán átültetést Richard Lillehei végezte 1966-ban. David Sutherland vált e gyakorlat széleskörű kivitelezőjévé, aki teljes hasnyálmirigyet, hasnyálmirigy-szegmentet /akár élő-donorból is/ és szigetsejt-átültetést is végzett. A 80 -as évek elejéig a nem túl biztató eredmények miatt számuk korlátozott volt. A technológiai és technika fejlődése,de főként az új immunszupressziós szerek alkalmazása hozta meg az eredmények javulását, így a 90-es évektől jelentősen nőtt az átültetések száma. Vékonybél-átültetés története Elsőként Lillehei 1964-ben két gyermeknek anyai vékonybelet ültetett át sikertelenül. 1967-ben belet-,hasnyálmirigyet és vesét együtt ültetett át, de a beteg csak egy hónapig élt. Az első egy hónapos túlélést 1969-ben Claude Oliver érte el, vékony-vastagbélátültetéssel. A vékonybél-átültetés eredményein is az új, igen hatásos immunoszupresszív gyógyszerek javítottak. Az új programok a 80-as évek végén kezdődtek. Kombinált kettő vagy több szerv transzplantációja, gastrointestinális blokk átültetések Leggyakoribb a szív-tüdő, szív-vese, szív-máj, máj-vese, pancreas-vese kombinációk. Tumor vagy fejlődési rendellenesség miatt gyomor-nyombél-pancreas, vagy gyomor-máj-nyombél-pancreas-vékonybél stb.. átültetések száma kevés, a túlélési eredmények nem túlbíztatóak. 24
A hazai szervátültetés története Hazánkban Németh András Szegeden végezte az első veseátültetést 1962-ben egy féléves angliai tanulmányút után. (6.ábra) Ez élő donorból történt, a beteg testvére adta egyik veséjét. A beteg 79 napot élt, de a veséje csak néhány napig működött. Állítólag ez volt a 36. átültetés a világon, a Rajnától keletre az első. A következő 10 évben az orvostudomány területén is érvényesülő politikai utasítás hatására nem történtek átültetések. 7. ábra 6. ábra Az új éra 1973-ban kezdődött, újabb átültetés Szegeden, majd Miskolcon történt (Pintér József főorvos, később professzor Debrecenben). A hazai első, valóban sikeres veseátültetést 1973. november 16-án, Budapesten, a SOTE I.sz. Sebészeti Klinikáján végezték. (Perner és mtsai.) Ez utóbbi vese 23 évig működött. Amikor a beteg hazament a kórházból, Rubányi professzor egy kis cikket engedett megjelentetni, amit az MTI-nek adtunk le. (7.ábra) A budapesti átültetést komoly tudományos, szervező és gyakorlati munka előzte meg. Magam 1 évet töltöttem Párisban, ahol kísérletes és klinikai veseátültetéssel foglalkoztam, megtanultam a beteg előkészítését és az utókezelésen túl szervezési és etikai 25
kérdéseket is magamévá tettem. Az 1973-as vese-átültetési program megindulását Petrányi Győző immunológiai kísérletes munkái alapozták meg és Ő hozta létre Hollán Zsuzsa professzor asszony által vezetett Hematológiai Intézetben az első immuntipizáló laboratóriumot megvalósítva a tipiziálás feltételeit, és megalkottuk az első várólistát 36 beteggel Természetesen mindez vezetőprofesszoraim bizalma és munkatársaim odaadó segítsége nélkül nem valósulhatott volna meg. Ma már több mint 3500 veseátültetést végeztünk a Semmelweis Egyetemen. Miskolc 11 eset után abbahagyta az átültetéseket. Akkor Szegeden sem folytatták, két fiatal kolléga külföldre ment tanulni: Dr Csajbók Ernő Hannoverbe, Dr Szenohradszki Pál Kelet-Berlinbe. Szegeden műtőrekonstrukció történt és 1979 október 29.-én újra indult egy most már sikeres vese-átültetési program. A Debreceni Orvostudományi Egyetem I. sz. Sebészeti klinikáján Dr Asztalos László és kollegái 1991 június 27.-én indították el a programot. Pécsett Kalmár Nagy Károly 1993 okt.3.-án végezte az első veseátültetést. Hazánkba közel 6000 veseátültetés történt 1012 elejéiog. Ma 4 vese-átültetési központ van Magyarországon, a 4 egyetem sebészeti klinikáin. Az elmúlt években az átültetések száma 1 millió lakosra vetítve elérte az Eurotransplant országok és a legtöbb európai ország átlagát. (A hazai átültetés történetéről olvashatnak: Németh András: 79 nap remény, és Pünkösdi Árpád: Kihegyezett ember c. könyvében, a Püski kiadó gondozásában megjelent Életmód a San Marco szabadegyetem Előadássorozat 2. A szervátültetés múltja, jelene és jövője ( Perner f) A hazai májátültetési program előzményei A Semmelweis Egyetem. I.sz. Sebészeti Klinikáján, ahol az 1960-as évek közepétől Szécsény professzor vezetésével májsebészeti műtétek is folytak, 1983-ban került sor egy májátültetésre, amely technikailag sikeres volt, a beteg sohasem hagyhatta el a kórházat, de 62 napig élt. A klinika sebészi felkészültségét dicséri a műtét, de a diagnosztikai háttér és az immunszuppresszió akkori fejlettségi foka még nem volt elégséges. A klinikán 1991-ig még további 3 májátültetés történt, ezek a betegek sem hagyták el a klinikát. Történt egy májátültetés Szegeden is, majd Pécsett is, ezek is sikertelenek voltak. 1994-ben megnyílt a Transzplantációs és Sebészeti Klinika. 1995. január 5-én éjszaka elvégeztük az első sikeres májátültetést. A beteg 17 éve él és jól van. ma már több, mint 500 májátültetést végeztünk. 26
A hazai szervátültetés történetét az 1.1. táblázat mutatja be. 1. táblázat: A hazai szervátültetés történetének rövid összefoglalója szerv év helyszín átültetést végző vese első vese (élő) első cadaver vesék első sikeres. cad. vese 1962 1973 1973 Szeged Szeged, Miskolc, Bp Németh András Németh, Pintér, Perner máj első máj szervezett májátültetési program 1983 1995 Budapest Budapest Szécsény Andor Perner Ferenc szív első szív 1992 Budapest Szabó Zoltán első kombinált pancreas + vese 1998 Pécs Kalmár-Nagy Károly első humán szigetsejt 2003 B udapest Máthé Zoltán, Langer Róbert, - Doros Attila (Genfben izolálva) 27
A transzplantációs immunológia története és fejlődése Dr. Petrányi Győző Országos Vérellátó Szolgálat A saját és idegen felismerés a fajfejlődés során A fajfejlődés ősi időszakában az életben maradásra az volt érvényes, hogy én ölök, vagy engem ölnek meg, én eszek meg másokat, vagy mások esznek meg engem. Természetesen ez azt is jelentette, hogy egy faj akkor tudott ellenállni az őt támadó másik fajnak, ha kifejlesztett egy védelmi rendszert. Viszont a támadót is a túlélés vezérelte, ezért olyan újabb támadó mechanizmusokat kellett kialakítani, melyeken az újonnan kialakított védelmi rendszer már nem tudott hatni. Az élőlények kialakulásának kezdeti időszakában, 700 800 millió évvel ezelőtt, a gerinctelenek primitív fajainál a védelmet a környezet károsító behatásaival szemben, az ősi természetes immunitás képezte. Ez a rendszer a kezdetleges felismerő receptorok és oxido-redukciós, enzimatikus és sejtes effektor mechanizmusai révén rendkívül hatásos és gyors védelmet biztosított az élőlényeknek. A fejlődés ezen korai szakában a primitív és egyedi sajátságokkal még nem rendelkező kórokozokkal szemben elegendő volt, ha a szervezet a saját anyagaitól eltérő általános molekula mintázatokat felismeri, melyekre be tudja indítani a gyors védelmi reakciót. A legegyszerűbb többsejtű tengeri élőlényeknél az előgerinchúrosok- és szivacsok családjánál 7-800 millió évvel ezelőtt kialakultak a mintázat (pattern) felismerő receptorok, melynek hátterében az ősi hisztoglobin és a hősokk protein gének álltak. A komparatív immunológiai ismeretek szerint a csontos állkapcsú halaknál pár 100 millió évvel későbben, egy genetikai robbanás következtében a RAG 1,2 rekombinációt aktiváló enzim és az immunoglobulin géncsalád megjelent, mely az alapja lett a génátrendeződésnek és új tulajdonságok kialakításának ezzel megindítva az adaptív (szerzett) immunitás kifejlődését. A Fő Hisztokompatibilitási Rendszer (MHC) génjeinek összerendeződésével és kialakulásával az élőlények biztosítani tudták az egyedi eltéréseket a diverzitást. A gének a duplikációk és mutációk révén létrehozták az I- és II-osztályú hisztokompatibilitási antigének lókuszait és azok alegységeit, melyek alapját képezték a populációk variabilitásának. 28
A Fő Hisztokompatibilitási Rendszer felfedezése a fejlett élőlényekben és az emberben A hisztokompatibilitási rendszert és az ezzel kapcsolatos transzplantációs immunitást a múlt század közepén ismerték. A törvényszerűségek feltárása több, igen kiváló kutató nevéhez fűződik, akik közül elsőként George Snell nevét kell megemlítenünk. Az 1940-es években végzett kísérleteiben egérdaganatok különböző egyedekbe történő átoltása során, egyaránt észlelte a daganat növekedését (megtűrést) és a daganat elpusztulását (kilökődést). E jelenség tanulmányozása céljából bel tenyésztett egértörzseket hozott létre, melyek minden egyes egyede az egypetéjű ikrekhez hasonlóan azonos volt szöveti, sejtfelületi antigénjeik tekintetében, mely ugyanakkor különbözött egy más típusú bel tenyésztett törzsétől. Az azonosságot vagy különbséget a bőr-transzplantációs módszerrel lehetett meghatározni (megtapadás vagy kilökődés). A különböző törzsek között végzett bőr-transzplantációs tesztek segítségével felismerte, hogy az egyik törzstől származó transzplantátum egy másik törzshöz tartozó recipiensre történő átültetését követően a kilökődést vagy megtapadást a sejtfelszín, genetikailag meghatározott fehérjéinek különbözősége vagy azonossága illetve hasonlósága határozza meg. George Snell nevezte el ezeket a jellemző sejtfelszíni fehérjéket hisztokompatibilitási antigéneknek, és az azokat meghatározó genetikai rendszert Fő Hisztokompatibilitási Komplexnek. A múlt század ötvenes éveiben Jean Dausset professzor az emberben is felfedezte ezt a rendszert, melyet HLA-rendszernek nevezett el (Human Leukocyte Antigen). A felfedezés egy véletlen eseményhez fűződött. Dausset professzor asszisztense, amikor a vércsoport ellenes antitesteket vizsgálta, figyelmetlenség miatt olyan vörösvértest szuszpenziót csinált, amelyik tele volt fehérvérsejtekkel. Az egyik vizsgált savó nem a vörösvérsejteket, hanem a fehérvérsejteket csapta össze. Erre a professzor azt mondta: nem tudná ezt a hibát még egyszer megismételni?. A savó egy terhes anyáé volt, amelyik HLA ellenes antitesteket tartalmazott, melyek nem a vörösvértesteket, hanem a fehérvérsejteket agglutinálta. Ez volt az első HLA specificitás, a HLA-A2 melyet az asszonyról MAC nak nevezett el. Évtizedekig a kitartó kutatások eredményei vezettek el a HLA rendszerrel kapcsolatos mai ismereteinkhez. Kiemelkednek ezek közül a nemzetközi együttműködések az ún. HLA Workshop tevékenységek. E Workshopok eredményeként lehetett standardizálni és meghatározni a HLA antigéneket, a HLA antigének kimutatására szolgáló reagenseket, immunsavókat. E közös 29
munkák során ismerték fel a HLA rendszer lokuszait, génjeit, az allotípusok egyre növekvő variációit és a populációs adatokat valamint mindezekhez szükséges tipizáló módszereket és számításokat. A magyarországi HLA tipizáló laboratóriumok is igen aktívan kivették a részüket a nemzetközi HLA Workshopok munkáiban. Az Országos Haematológiai, Immunológiai és Vértranszfúziós Intézet, mely a hazai vese transzplantációs program immunológiai feladatait kidolgozta és ellátta, két hazai Workshopot is szervezett. Az elsőt 1972-ben, mely a világon elsőként mutatta ki, hogy a HLA régióban helyezkednek el a természetes ölő limfociták (NK sejtek) működését meghatározó gének. Az 1998-ban megrendezett második HLA Workshop eredménye az volt, hogy standardizálni lehetett az INTERTRANSZPLANT országokban a HLA-DR lokuszok típusait és ezzel bővíteni a donor és recipiens hisztokompatibilitási egyezésének vagy különbözőségének meghatározását. A molekuláris genetika módszertanának rohamos fejlődésével ma már klinikai gyakorlattá kezd válni a szövet- és szervátültetéseknél a szerológiainál pontosabb és megbízhatóbb, adott esetben gyorsabb ún. genotipizálás, amely a HLA rendszer génjeinek azon szakaszait vizsgálja, amelyek az egyes allotípusok specificitásait kódolják. A transzplantációs immunitás és a tolerancia felfedezése Snell G. és Dousset J. professzorok kutatásaihoz, melyek során a hisztokompatibilitási géncsaládot egerekben és emberekben felfedezték, később Baruj Benacerraff csatlakozott az immunreaktivitás gének és az immungenetika alaptörvényének felismerésével. E törvény szerint a kilökődési reakció erősségét a donor és recipiens közötti hisztokompatibilitási különbség mértéke határozza meg. Mindhárman felfedezéseikért 1960-ban Nobel-díjat kaptak (1. ábra) Ugyanezen időszak alatt egy másik alapjelenséget, a transzplantációs toleranciát ismerte fel az ugyancsak Nobel-díjban részesült Frank MacFarlane Burnet és Peter Medawar. Különböző kísérleti rendszerekben (egerekben és szarvasmarhákban) megállapították, hogy ha embrionális, vagy újszülött korban az egyedeket egy másik hisztoinkompatibilis egyed sejtjeivel intravénásan oltják, életük folyamán nem lökik ki, vagyis tolerálják az idegen donor egyedtől származó bőr transzplantátumot. A toleráns egyedek az idegen sejtekkel, szövetekkel együtt létezve ún. kiméra állapotot hoztak létre. A kiméra, az ógörög mitológiában szereplő olyan élőlény, mely három faj jellegzetességeit viseli magán, például kecske test, oroszlán fej és kígyó illetve sárkány farok. Mindezen tapasztalatok talaján fogalmazódott meg a saját és idegen struktúrák felisme- 30
1. ábra A Hisztokompatibilitási Génkomplex felfedezői a Nobel Dij átvátelének ünnepségén Stockholban. George Snell, Jean Dausset, Baruj Benaceraff résének törvényszerűsége. A saját hisztokompatibilitási fehérjéket (antigéneket) az embrionális kor végén, születés előtt a thymusban (csecsemőmirigyben) tanulják meg az immunsejtek (T-limfociták). Az ettől eltérő idegen antigéneket, kórokozókat, szöveteket, ha az élet folyamán a szervezetbe kerülnek (fertőzéssel, transzplantációval) az immunrendszer elpusztítja, kilöki. Az 1960-as években kristályosodott ki, hogy a transzplantációs immunreakcióért, a transzplantált szövet vagy szerv kilökődéséért elsősorban sejtek, és nem ellenanyagok felelősek. Ebben a sejtközvetített immunreakciókban a T-limfociták játsszák a legfontosabb szerepet. Elsőként P. Gorer mutatta ki, hogy a limfociták citotoxikus aktivitásukkal képesek elpusztítani az idegen szöveteket. J. Miller felismerte, hogy a timusznak alapvető szerepe van a kilökődésben résztvevő limfociták fejlődésében, ezért kapták e sejtek a T-limfocita elnevezést. A bőrátültetés mellett a kísérletes csontvelő-átültetés mint módszer is fontos szerepet játszott a kilökődési folyamatok megismerésében. RE. Billingham e módszert alkalmazva írta le a graft versus host és a host versus graft reakciókat, melyekről ma már tudjuk, hogy a transzplantációs immunreakció alapjelenségei. 31
Az MHC szerkezete, és a polimorfizmus alapjai Az emberi MHC, (HLA, Human Leukocyte Antigen) melynek felfedezése Jean Dausset Nobel dijas kutató- és természetesen még több kortársa nevéhez fűződik (Jan van Rood J., Ceppelini R., Payne R.) a 6. kromoszóma rövid karján 6p21.3 pozícióban helyezkedik el és 4 Mb nagyságú. A géncsalád három régióba csoportosítható, melyben elhelyezkedő lókuszok több mint 10%-a kapcsolatban áll az immunfunkciókkal (2. ábra). 6. K R OM OSZÓM A MHC: f_ ő hisztokompatibilitási génkomplex II. osztály I. osztály DP DQ DR Sejt B C A 2. ábra. A Fő Hisztokompatibilitási génkomplex szerkezete és lokalizációja a 6. kromoszómán Mind az MHC I-es mind a II-es régiókban elhelyezkedő lokuszok a sejtfelszínen elhelyezkedő kétláncú, négy doment képező fehérje molekulákat kódolják. Ebből a struktúrából két domen olyan receptor struktúrát alkot, mely 9-20 aminosavból álló peptidek felismerését teszik lehetővé (peptid csapda). Az egyes fehérjéket meghatározó génekben találhatók a polimorfizmust képviselő legfontosabb eltérések (nukleinsav sorrend változatok), melyek egyben meghatározzák a csapda térszerkezetét és ezáltal a befoga- 32
A HL A polimorfizmus lókus zonkénti megos zlás a ló kus zo k kimu tatható allélek s záma s zerológia DNS móds zer HLA -A 27 214 /325 HLA -B 49 425 /592 HLA -C 9 108 /175 HLA -DR A - 2 /3 HLA -DR B1 18 353 /378 HLA -DR B3 1 17 /41 HLA -DR B4 1 8 /12 HLA -DR B5 1 13 HLA -DQA - 21 /28 HLA -DQB 1 9 46 /57 HLA -DPA1-19 /22 HLA -DP B 1 6 94 /110 L ehets éges fenotípus ok s záma: 4,5 x 10 30 dásra legalkalmasabb peptidek jellemzőit, valamint az egyedre jellemző szöveti típust, a HLA allotípust. Mindkét régió lokuszaiban kódolt variációk, az allotipusok száma ma már több ezernek ítélhető (1. táblázat). Figyelembe véve, hogy a genomban az apai illetve anyai eredetű lokuszok más-más allotipust határozhatnak meg és azok minden kombinációban előfordulnak az egyénekre jellemző variációk, a fenotípus, több száz milliós nagyságrendű is lehet. Ennek az egyénre vetített genomikai jelentősége az, hogy a sejtfelszínen megjelenő hat legfontosabb lókusz páros molekulái illetve peptid csapdái a különböző antigénekkel szembeni immunválasz széles skáláját tudják biztosítani (3. ábra). 2001. 03. 1. táblázat. A HLA lokuszok alléljeinek száma a szerológiai és génszíntű meghatározás alapján. C lass I C lass I I Peptidköt_ peptidkötőhely A A POL polimorfizmus I M OR F I Z M US jellemzői J E L L E M Z _ I plazmamembr án Peptidek A A HLA H L A molekula peptidkötőzsebei peptidköt_ zsebei 3. ábra A HLA molekula szerkezete és a peptidcsapda polimorfizmus tulajdonságokat rejtő fehérjelánc poziciói 33
Saját és nem saját megkülönböztetés és a transzplantáció 4/a ábra Cadaver vese transzplantátumok túlélése a HLA egyezés szerint Bár a szerv- és szövet transzplantáció egy természetellenes orvosi beavatkozás, mégis magában foglalja azokat a jelenségeket és törvényszerűségeket, melyek a fajfejlődés során alakultak ki azzal a céllal, hogy a szervezetbe jutó idegen, károsító élő anyagokkal szemben védelmet nyújtsanak, vagyis azokat semlegesítsék, elpusztítsák. A transzplantációs immunológia kutatásainak eredményeként és a klinikai tapasztalatok alapján tudjuk, hogy a befogadás vagy kilökődés a donor és recipiens hisztokompatibilitási antigénjeinek (HLA fenotípus) egyezésétől vagy különbözőségétől függ (4/a. ábra). A klinikai gyakorlatban számos módszerrel rendelkezünk, melyek alkalmasak a HLA allotípusok laboratóriumi meghatározására, ilyenek például a szerológiai, DNS-szintű vagy sejtközvetített in vitro vizsgálatok. A szervátültetések esetében a szervre várakozó recipienseknél előre meghatározzák a HLA típust, amelyet a várakozási listán regisztrálnak. A cadaver, vagy élő donornál meghatározott HLA típust, a 34
szelekciós program összehasonlítja a várakozási listán lévő összes egyén típusával, és sorrendben kijelöli azokat a személyeket akiknek a HLA típusa legjobban megfelel az adott donornak. Jelen és jövő a transzplantációs immunitásban ABO inkompatibilis transzplantáció Ismert, hogy a donor recipiens egyeztetésének első és legfontosabb alapfeltétele az ABO vércsoport kompatibilitás. Egyes országokban a vallási szokások és tradicionális törvények miatt a cadaver szerv transzplantáció nem megengedett. A szervhiány miatt ezért több centrumban is próbálkoztak ABO inkompatibilis szervátültetéssel. Érdemes áttekinteni ezt a lehetőséget, mely a jelenlegi gyakorlatban is felmerül az élő donoros átültetéseknél. Az ABO-inkompatibilis szerv transzplantáció kétharmada után kialakul az antitest okozta hiperakut és akut kilökődés. A szövődmény gyors lefolyású, de az esetek egyharmadánál a kilökődés elmarad, melynek háttere pontosan nem ismert. A szervhiány miatt a próbálkozások tovább folynak, és úgy tűnik, néhány betegcsoportnál sikerrel kecsegtetnek. A 2001-es CTS (Collaborative Transplant Study, G. Opelz,) összesített eredményei az ABO-inkompatibilis cadaver vese, szív és máj transzplantációk után (erősebb immunszuppresszív kezelés mellett) az 1 éves szerv túlélés 50-60% volt, szemben a 70-80% ABO-kompatibilis betegcsoport túlélési eredményeivel. Az azóta eltelt időben kialakított kezelési eljárások eredményeképpen (pl. plazmaferezis, antitest megkötés), főleg élődonoros transzplantáció utáni a fentinél jobb túléléseket tapasztaltak, így remélhető, hogy a jövőben az ABO inkompatibilis szervátültetés szélesebb körben is alkalmazható lesz. Az elfogadható HLA inkompatibilitás lehetőségei vese transzplantációknál Terasaki és munkatársai több 10.000 vesetranszplantált eset retrospektív matematikai analízisével felismerték az elfogadható, vagy átjárható HLA antigének csoportját (permissible mismatch). Ennek értelmében egyes HLA antigének immunogenitása a vese transzplantáció szempontjából kisebb jelentőségű. Amennyiben, ilyen antigénekben van eltérés a donor és recipiens között a kilökődési reakció kevésbé fordul elő, vagyis a vesék túlélése jobb. Ehhez kapcsolódóan alapvetően fontos J. van Rood megfigyelése, miszerint a nem öröklött anyai antigénekkel rendelkező transzplantátumot a recipiens jobban tolerálja, mintha az, az apai nem öröklött antigénekkel rendelkezik.. Mindezek alapján 35
indokolt az a feltételezés, hogy az immunrendszer nem teljesen azonos alapon ismeri fel a nem saját jellegzetességeit. Ezek a feltételezések vezették Rene Duquesnoy kutatót és munkatársait, hogy új megközelítésből próbálják jellemezni a szöveti idegenség fogalmát. Programjuk segítségével megállapíthatók, a hisztokompatibilitási molekula fehérjeláncának azon polimorf sajátságai rejtett aminosav-pozíciói, melyek nem immunogének, vagyis immunválaszt nem indukálnak. Transzfúziós szenzitizáció és az elfogadható HLA eltérés Évtizedeken keresztül a transzfúzók következtében kialakult HLA szenzitizáció nem kívánatos jelenség volt, mert előnytelenül befolyásolta a transzplantátumok túlélését. Minél több transzfuziót kapott egy várakozó és így minél nagyobb százalékban volt kimutatható a panel reaktív antitestek jelenléte, annál rosszabb volt a beültetett vesék túlélése (4/b. ábra). Az Erythropoeitin kezelés helyettesíti a transzfúziós kezelések szükségszerűségét így meg lehet sok esetben előzni a HLA 4/b. ábra Cadaver vese transzplantátumok túlélése a donor- recipiens hisztokompatibilitási eltérései szerint a 50% PRA értéket meghaladóan szenzitizált recipiensekben. 36
szenzitizációt. Az Eurotransplant kidolgozott egy eljárást a legjobban szenzitizálódott veseváró recipiensekre, mely előre meghatározza annak a lehetséges donor veséknek HLA típusait, melyeket legjobban elfogadhatók a recipiens számára, és ezért nem indít a vese ellen erős kilökődési reakciót. Persze ezeknek az elfogadható eltéréseknek (acceptable nissmatch ) a meghatározása igen munkaigényes vizsgálat, hiszen sok sok panel donorral szükséges a keresztpróbát elvégezni. Az Eurotransplanthoz való csatlakozás ezeknek a hazai erősen szenzitizált recipienseknek nyújt nagyobb kínálatot egy keresztpróba negatív vese megszerzésére. Immunológiai tolerancia indukció Gerhard Opelz ismerte fel, hogy ha fagyasztott, vagy fehérvérsejt mentesített vért adnak a várakozási listán lévő recipienseknek (a szenzitizáció elkerülése végett) akkor a beültetett cadaver vesék túlélése rosszabb mint azoké, akik normál transzfúziót kaptak. Azt is megfigyelte, hogy azokban él a legtovább a vese akik a transzplantációt megelőzően 2-3 fehérvérsejteket tartalmazó transzfúziót kaptak. Ez a megfigyelés valamint Brent és Medawar nevéhez fűződő Nobel díjasok korábbi felfedezései arra utaltak, hogy emberekben is, és így a vese transzplantációkkal kapcsolatban, lehetséges a tolerancia indukció. Ennek alapján vezették be az élő donoros vese transzplantációk eseteiben a Donor Specifikus Transzfúziós (DST) előkezeléseket. Magyarországon az elsők között alkalmaztuk ezt a módszert Perner professzorral, olyan esetekben ahol várható volt, hogy a szülő vagy testvér donorral szemben a recipiens erős kilökődési reakciót fog kialakítani. A DST-t kapott élő donoros vese recipiensekben egyik esetben sem alakult ki a vese elvesztését okozó kilökődési reakció az első 5 évben. A transzplantációs immunitás kísérletes kutatásainak központjában áll ma a tolerancia indukció legjobb módszerének kidolgozása, amely majd embereken is alkalmazható lesz. Ennek a módszernek előnye az lesz, hogy alig kell vagy egyáltalán nem kell immunszuppressziv kezeléseket alkalmazni. Kísérletesen a legtöbb módszer a transzplantáció előtt speciális készítményben viszi be az idegen donor antigénjeit olyan immunszuppesszív anyagok kíséretében, melyek a kilökődésben résztvevő sejteket elpusztítják vagy blokkolják. Ugyanakkor az immunreguláló sejtek keletkezését elősegítik, melyek a tolerancia kialakulásáért és fennmaradásáért felelősek. A molekuláris genetikai módszerek fejlődésével és a rekombináns technikával előállított sejtfaktorok alkalmazásával megvan a remény arra, hogy a ma már igen kis mellékhatásokkal és nagy hatékonysággal rendelkező immunszuppressziv szerek mellett a tolerancia indukcióval a veseátültetett betegek teljes rehabilitációja lehetséges lesz. 37