1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Nebivolol 1 A Pharma 5 mg tabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 5 mg nebivolol (egyenértékű 5,45 mg nebivolol-hidrokloriddal) tablettánként. Segédanyagként 142 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Fehér vagy csaknem fehér, kerek, metszett szélű tabletta, egyik oldalán két felező bemetszéssel ellátva. A tabletta egyenlő adagokra (negyedekre) osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Hipertónia Esszenciális hipertónia kezelése. Krónikus szívelégtelenség (CHF) Stabil, enyhe, illetve közepesen súlyos krónikus szívelégtelenség kezelése a standard terápia kiegészítéseként idős korú (70 éves és idősebb) betegeknél. 4.2 Adagolás és alkalmazás Az alkalmazás módja A tablettát megfelelő mennyiségű folyadékkal (pl. egy pohár vízzel) kell lenyelni. A tabletták étkezéstől függetlenül vehetők be. Hipertónia Felnőttek: Az adag napi egy tabletta (5 mg), lehetőség szerint a nap ugyanazon időszakában bevéve. A vérnyomáscsökkentő hatás 1-2 hetes kezelés után nyilvánul meg. Esetenként az optimális hatás csak a kezelés 4. hete után jelentkezik. Egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel való kombináció A béta-blokkolók alkalmazhatók önmagukban, vagy egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel kombinációban. Mostanáig csak egy esetben figyeltek meg additív vérnyomáscsökkentő hatást, amikor 5 mg nebivololt 12,5 25 mg hidroklorotiaziddal kombináltak. Veseelégtelenségben szenvedő betegek: Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő dózis napi 2,5 mg. Ha szükséges, a napi dózis 5 mg-ig emelhető. OGYI/7504/2011
Májelégtelenségben szenvedő betegek: A gyógyszer alkalmazásáról májelégtelenségben és májkárosodásban szenvedő betegek esetén korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Ezért a nebivolol alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt (lásd a 4.3 pontot). Időskorúak 65 év feletti betegek esetén az ajánlott kezdő dózis napi 2,5 mg. Ha szükséges, a napi dózis 5 mg-ig emelhető. Mindazonáltal, tekintettel a 75 év feletti betegek esetében rendelkezésre álló korlátozott tapasztalatokra, óvatosság és e betegek gondos követése szükséges. Gyermekek és serdülőkorúak A nebivolol nem javasolt gyermekek és 18 év alatti serdülőkorúak számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok elégtelensége miatt. Krónikus szívelégtelenség (CHF) Stabil, krónikus szívelégtelenség kezelését a dózis fokozatos, lépésenkénti emelésével szabad csak elkezdeni, amíg az optimális, egyénre szabott fenntartó adagot el nem érjük. A betegek krónikus szívelégtelenségének stabilnak kell lennie a kezelést megelőző 6 hétben, akut dekompenzáció előfordulása nélkül. Ajánlott, hogy a kezelőorvosnak legyen tapasztalata a krónikus szívelégtelenség kezelésében. Diuretikus és/vagy digoxin és/vagy ACE-inhibitor és/vagy angiotenzin II antagonista cardiovascularis terápiában részesülő betegek esetében szükséges e gyógyszerek adagolásának pontos beállítása két héttel a nebivolol terápia megkezdése előtt. Az adag 1-2 hetenként történő lépésenkénti emelését a következő sémát alkalmazva javasolt elkezdeni, a beteg tolerabilitásától függően: 1,25 mg nebivolol naponta, amely napi egyszeri 2,5 mg adagra, majd napi egyszeri 5 mg adagra növelhető, végül napi egyszeri 10 mg adagig fokozható. A maximális ajánlott adag naponta egyszer 10 mg nebivolol. A terápia megkezdésekor és minden dózisnövelés alkalmával a betegeket egy tapasztalt orvosnak szoros megfigyelés alatt kell tartani, legalább 2 órán keresztül, a stabil klinikai állapot (különös tekintettel a: vérnyomásra, szívfrekvenciára, az ingerületvezetési zavarokra, a szívelégtelenség rosszabbodásának tüneteire) fenntartása érdekében. A nemkívánatos hatások megjelenése megakadályozhatja, hogy minden betegnél elérjük a maximális javasolt adagot. Amennyiben szükséges, lépésről lépésre a már elért adag is csökkenthető, majd ismét emelhető a szükségleteknek megfelelően. A titrálási fázisban a szívelégtelenség rosszabbodásakor vagy intolerancia esetén először a nebivolol adagját ajánlott csökkenteni vagy szükség esetén (súlyos hipotónia, a szívelégtelenség rosszabbodása akut tüdőödémával, kardiogén sokk, tüneteket okozó bradycardia, AV-blokk) az adagolást azonnal fel kell függeszteni. A stabil krónikus szívelégtelenség nebivolollal történő kezelése általában hosszú távú terápiát jelent. A nebivolol-kezelést nem szabad hirtelen abbahagyni, mivel ez a szívelégtelenség átmeneti rosszabbodását eredményezheti. Ha a kezelés abbahagyása szükséges, akkor az adag fokozatos csökkentésével, hetenként történő felezésével javasolt a terápia elhagyása. Veseelégtelenségben szenvedő betegek: Enyhe és közepesen súlyos veseelégtelenségben az adagolás módosítása nem szükséges, mivel a maximálisan tolerálható dózist minden esetben egyénileg kell beállítani. Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek (kreatininszint 250 mikromol/l) körében nem rendelkezünk elegendő információval. Ezért a nebivolol alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt. Májelégtelenségben szenvedő betegek: Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a májelégtelenségben szenvedő betegek körében történő alkalmazásról. Ezért a nebivolol alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt. Időskorúak 2
Az adagolás módosítása nem szükséges, mivel a maximálisan tolerálható dózist minden esetben egyénileg kell beállítani. Gyermekek és serdülőkorúak A nebivolol nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok elégtelensége miatt. 4.3. Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Májelégtelenség vagy májfunkció-károsodás. Akut szívelégtelenség, kardiogén sokk, illetve iv. inotrop terápiára szoruló dekompenzált szívelégtelenség epizódok. Továbbá, hasonlóan egyéb béta blokkolókhoz, a Nebivolol 1 A Pharma alkalmazása ellenjavallt az alábbi esetekben: Sick-sinus szindróma, beleértve a sinoatrialis blokkokat. Másod- és harmadfokú atrioventricularis blokk (pacemaker nélkül). Kórelőzményben bronchospasmus és asthma bronchiale. Kezeletlen phaeochromocytoma. Metabolikus acidózis. Bradycardia (szívfrekvencia < 60/perc a terápia megkezdése előtt). Hipotónia (a szisztolés vérnyomás < 90 Hgmm). Súlyos perifériás keringési zavar. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Lásd még a 4.8 pontot is. Az alábbi figyelmeztetések és óvintézkedések általánosságban vonatkoznak a béta-adrenerg antagonistákra. Anesztézia A béta-blokkolók folyamatos adása csökkenti az arrhythmiák kockázatát anesztézia bevezetésekor és intubáció idején. Ha a műtéti előkészítés során a béta-blokádot meg akarjuk szüntetni, akkor a bétaadrenerg antagonisták adását legalább 24 órával a műtét előtt fel kell függeszteni. Óvatossággal kell eljárni bizonyos altatószerek esetén, amelyek a myocardium depresszióját okozhatják. A beteg vagus-reakció elleni védelmét ilyenkor atropin intravénás adása biztosíthatja. Szív- és érrendszeri megbetegedések Általánosságban, a béta-adrenerg antagonisták nem alkalmazhatók kezeletlen pangásos szívelégtelenségben, amíg a beteg állapota nem stabilizálódik. Ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegek esetén a béta-adrenerg antagonisták adását csak lépésenként, a dózis fokozatos, 1-2 hét alatt történő csökkentésével szabad leállítani. Amennyiben szükséges, ezzel egyidőben helyettesítő terápiát kell kezdeni az angina pectoris súlyosbodásának megelőzése érdekében. A béta-adrenerg antagonisták bradycardiát indukálhatnak: ha a beteg nyugalmi szívfrekvenciája 50-55/perc alá csökken, és/vagy a beteg panaszai összefüggésbe hozhatók bradycardiával, a dózis csökkentése válhat szükségessé. A béta-adrenerg antagonisták óvatosan adhatók: perifériás keringési rendellenességben (Raynaud-betegség vagy -szindróma, claudicatio intermittens) szenvedő betegek esetén, mivel a gyógyszer szedése az állapot romlását idézheti elő; elsőfokú atrioventricularis blokk esetén, mivel a béta-blokkolók negatív hatással vannak az átvezetési idő megnyúlására; 3
Prinzmetal anginában szenvedő betegek esetében, mikor az alfa-receptorok által kiváltott coronaria vasoconstrictiót nem ellensúlyozza egyéb kezelés: a béta-adrenerg antagonisták növelhetik az anginás rohamok gyakoriságát és időtartamát. A nebivolol verapamil- és diltiazem-típusú kalciumcsatorna-gátlókkal, I. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerekkel és centrális hatású vérnyomáscsökkentőkkel történő kombinációja nem javasolt (a részleteket lásd a 4.5. pontban). Anyagcsere/Endokrin betegségek A nebivolol diabéteszes betegekben nem befolyásolja a szérum glükózszintet. Diabéteszes betegeknek csak óvatosan adható, mivel a nebivolol a hypoglykaemia bizonyos tüneteit (tachycardia, palpitáció) elfedheti. Hyperthyreosisban a béta-adrenerg blokkolók elfedhetik a tachycardia tüneteit. A kezelés hirtelen abbahagyása fokozhatja a tüneteket. Légzőszervi betegségek Krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknek a béta-adrenerg antagonisták csak óvatosan adhatók, mert fokozhatják a légutak szűkületét. Egyéb betegségek Csak alapos megfontolás után szedhetik a béta-adrenerg antagonistákat azok a betegek, akiknek kórtörténetében psoriasis szerepel. A béta-adrenerg antagonisták fokozhatják az allergénekkel szembeni érzékenységet és az anafilaxiás reakciók súlyosságát. A krónikus szívelégtelenség nebivolol-kezelésének megkezdése rendszeres orvosi ellenőrzést tesz szükségessé. Az adagolás és az alkalmazás módja a 4.2. pontban található. A kezelés felfüggesztése nem történhet hirtelen, hacsak nem feltétlenül szükséges (további információk a 4.2. pontban találhatók). Ez a gyógyszerkészítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakodinámiás kölcsönhatások: Az alábbi gyógyszerkölcsönhatások általánosságban vonatkoznak a béta-adrenerg antagonistákra. Nem javasolt kombinációk: I. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (kinidin, hidrokinidin, cibenzolin, flekainid, dizopiramid, lidokain, mexiletin, propafenon): fokozódhat e szerek atrioventricularis vezetési időre kifejtett hatása, valamint negatív inotrop hatásuk (lásd 4.4 pont). Verapamil-/diltiazem-típusú kalciumcsatorna-gátlók: negatív hatásuk van a kontraktilitásra és az atrioventricularis vezetésre. Béta-blokkoló kezelésben részesülő betegeknél a verapamil intravénás adása jelentős hipotónia és atrioventricularis blokk kialakulásához vezethet (lásd 4.4 pont). Centrális hatású antihipertenzív szerek (klonidin, guanfacin, moxonidin, metildopa, rilmenidin): az egyidejűleg alkalmazott centrális hatású vérnyomáscsökkentők ronthatják a szívelégtelenséget a centrális szimpatikus tónus csökkentésével (a szívfrekvencia és a perctérfogat csökkenése, értágulat) (lásd 4.4 pont). Hirtelen elhagyása - különösen a béta-blokkoló kezelés abbahagyása előtt - fokozhatja a "rebound hipertónia" kialakulásának kockázatát. Óvatosságot igénylő kombinációk: III. osztályba tartozó antiarrhythtmiás szerek (amiodaron): az atrioventricularis átvezetési időre gyakorolt hatás felerősödhet. Halogénezett volatilis anesztetikumok: A béta-adrenerg antagonisták és az anesztetikumok együttes alkalmazása elnyomhatja a reflex-tachycardiát és növelheti a hipotónia kialakulásának kockázatát 4
(lásd 4.4 pont). Általános szabályként kerüljük el a béta-blokkoló kezelés hirtelen felfüggesztését. Az aneszteziológust tájékoztatni kell arról, ha a beteg nebivolol-kezelés alatt áll. Inzulin és orális antidiabetikumok: Bár a nebivolol a glükózszintet nem befolyásolja, egyidejű alkalmazása elfedheti a hypoglykaemia bizonyos tüneteit (palpitáció, tachycardia). Baklofén (spaszticitás elleni szer), amifosztin (daganatellenes adjuváns): vérnyomáscsökkentőkkel történő egyidejű alkalmazása valószínűleg fokozza a vérnyomásesést, ezért a vérnyomáscsökkentő gyógyszer adagolását ennek megfelelően kell módosítani. Figyelmet igénylő kombinációk: Digitálisz glikozidok: egyidejű alkalmazásuk növelheti az atrioventricularis átvezetési időt. A nebivolollal végzett klinikai vizsgálatok nem szolgáltattak klinikai bizonyítékot a kölcsönhatásra. A nebivolol a digoxin kinetikáját nem befolyásolja. Dihidropiridin-típusú kalcium-antagonisták (amlodipin, felodipin, lacidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin): az egyidejű alkalmazás növeli a hipotónia kockázatát. Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél nem zárható ki a kamrai pumpafunkció további romlása. Antipszichotikumok, antidepresszánsok (triciklusos antidepresszánsok, barbiturátok és fenotiazinok), együttes alkalmazásnál a béta-blokkoló kezelés vérnyomáscsökkentő hatása erősödik (additív hatás). Nem szteroid gyulladásgátló szerek (NSAID-k): nincs hatásuk a nebivolol vérnyomáscsökkentő hatására. Szimpatomimetikus szerek: egyidejű alkalmazásnál a béta-adrenerg antagonistákkal ellentétes hatás alakulhat ki. A béta-adrenerg szerek alfa - és béta-adrenerg hatással rendelkező szimpatomimetikus szerekkel kombinált alkalmazása ellensúlyozatlan alfa-adrenerg aktivitáshoz vezethet (hipertónia, súlyos bradycardia és atrioventricularis-blokk kockázata). Farmakokinetikai interakciók Mivel a nebivolol metabolizmusában a CYP2D6 izoenzim is részt vesz, ezért az ezen enzimet gátló hatóanyagokkal (különösen a paroxetinnel, fluoxetinnel, tioridazinnal és kinidinnel) történő egyidejű alkalmazás során megemelkedhet a nebivolol plazmaszintje, ami a bradycardia és a mellékhatások előfordulásának valószínűségét növeli. A cimetidinnel együttesen alkalmazva a nebivolol plazmaszintje megemelkedett, de klinikai hatása nem változott. Ranitidinnel együttesen alkalmazva a nebivolol farmakokinetikája nem változott. Ha biztosítjuk, hogy a beteg a nebivololt az étkezések alatt, az antacid szereket pedig az étkezések között vegye be, akkor a kétféle kezelés rendelhető párhuzamosan. A nebivololt nikardipinnel együtt adva mindkét hatóanyag plazmaszintje enyhén megemelkedett, de klinikai hatásuk nem változott. Alkohollal, furoszemiddel vagy hidroklorotiaziddal együttesen alkalmazva a nebivolol farmakokinetikája nem változik. A nebivolol nem változtatja meg a warfarin farmakokinetikáját és farmakodinámiáját. 4.6 Terhesség és szoptatás Alkalmazása terhességben A nebivololnak olyan farmakológiai hatásai vannak, amelyek a terhesség során és/vagy a magzatra vagy az újszülöttre károsak lehetnek. Általánosságban, a béta- adrenoreceptor-blokkolók csökkentik a placentáris perfúziót, ami a növekedési retardációhoz, intrauterin halálozáshoz, vetéléshez, vagy koraszüléshez vezethet. Mellékhatások (pl. hypoglykaemia és bradycardia) fordulhatnak elő a magzatban, és az újszülöttben. Ha szükség van a béta-adrenoreceptor blokkolókkal való kezelésre, akkor a béta 1 -szelektív adrenoreceptor blokkolókat kell előnyben részesíteni. A nebivololt csak akkor szabad terhességben használni, ha feltétlenül szükséges. Ha a nebivolol kezelést szükségesnek ítélik, az uteroplacentáris vérkeringést és a magzati növekedést rendszeresen ellenőrizni kell. Ha a terhesség során vagy a magzaton káros hatások figyelhetők meg, meg kell fontolni az alternatív kezelést. Az újszülöttet szoros felügyelet alatt kell tartani. A hypoglykaemia és a bradycardia tünetei általában az első 3 napon várhatók. Alkalmazás a szoptatás időszakában 5
Állatkísérletekben kimutatták, hogy a nebivolol kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismert, hogy ez az anyag kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. A legtöbb béta-blokkoló, különösen a lipofil hatóanyagok, mint amilyen a nebivolol és aktív metabolitjai, változó mennyiségben kiválasztódnak az anyatejbe. Ezért a szoptatás nebivolol alkalmazása során nem ajánlott. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A farmakodinámiás vizsgálatok szerint a Nebivolol 1 A Pharma 5 mg tabletta a pszichomotoros funkciókat nem befolyásolja. Gépjárművezetés és gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy esetenként szédülés és fáradtság fordulhat elő. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások külön kerültek felsorolásra, aszerint, hogy hipertónia betegségben vagy krónikus szívelégtelenségben történő alkalmazás során tapasztalták őket, mert ilyenkor az alapbetegségek is különbözőek. Hipertónia A közölt mellékhatásokat -melyek legtöbbször enyhe vagy közepesen súlyos intenzitásúak- az alábbiakban táblázatosan soroljuk fel, szervrendszerek szerint osztályozva, és gyakoriság szerint sorba rendezve. SZERVRENDSZER OSZTÁLY Immunrendszeri betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Idegrendszeri betegségek és tünetek: Szembetegségek és szemészeti tünetek Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek: Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei A nemi szervekkel és az emlőkkel Gyakori ( 1/100 - < 1/10) fejfájás, szédülés, paresztézia nehézlégzés székrekedés, hányinger, hasmenés Nem gyakori: ( 1/1.000-1/100) rémálmok, depresszió látásromlás bradycardia, szívelégtelenség, lassult AVvezetés/AV-blokk hipotenzió, claudicatio intermittens (fokozódása) hörgőgörcs emésztési zavar, flatulencia, hányás viszketés, erythemás kiütés impotencia Nagyon ritka: ( 1/10.000) ájulás angioödéma, súlyos psoriasis Nem ismert gyakoriságú Angioödéma, hiperszenzitivitás 6
kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtság, ödéma A következő mellékhatások ismertek még béta-adrenerg antagonisták alkalmazása esetén: hallucinációk, pszichózisok, konfúzió, hideg/cianotikus végtagok, Raynaud-jelenség, szemszárazság és praktolol-típusú oculo-mucocutan toxicitás. Krónikus szívelégtelenség A krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében tapasztalt mellékhatások egy placebokontrollos vizsgálatból származnak, melyben 1067 beteg szedett nebivololt és 1061 beteg placebót. Ebben a vizsgálatban a nebivololt szedő betegek közül 449 (42,1%) számolt be olyan mellékhatásról, amely lehetséges oki viszonyba volt hozható a kezeléssel, szemben a placebót szedő 334 beteggel (31,5%). A nebivolollal kezelt betegek esetében a leggyakoribb mellékhatás a bradycardia és a szédülés volt, mindkettő a betegek körülbelül 11%-ában fordult elő. Ugyanezek a mellékhatások a placebóval kezelt betegek esetében 2%-ban, illetve 7%-ban fordultak elő. A következő (legalább valószínűleg a gyógyszeres kezeléssel kapcsolatos) mellékhatás előfordulási gyakoriságokat jelentették, amelyeket konkrétan relevánsnak tekintenek a krónikus szívelégtelenség kezelése során: - a szívelégtelenség súlyosbodása a nebivolol-terápiában részesülőknél 5,8%-os gyakorisággal fordult elő, szemben a placebo csoportban megfigyelt 5,2%-al; - a posturalis hipotónia a nebivolol terápiában részesülőknél 2,1%-os gyakorisággal fordult elő, szemben a placebót szedő betegeknél megfigyelt 1,0%-al; - a gyógyszer-intolerancia a nebivolol terápiában részesülőknél 1,6%-os gyakorisággal fordult elő, szemben a placebót szedő betegeknél megfigyelt 0,8%-al; - az első fokú atrioventricularis blokk a nebivolol terápiában részesülőknél 1,4%-os gyakorisággal fordult elő, szemben a placebót szedő betegeknél megfigyelt 0,9%-al; - az alsó végtagi ödéma a nebivolol terápiában részesülőknél 1,0%, a placebót szedő betegeknél megfigyelt 0,2%-al. 4.9 Túladagolás A nebivolol kezelés kapcsán túladagolásról nem számoltak be. Tünetek A béta-blokkolókkal való túladagolás tünetei: bradycardia, hipotónia, bronchospasmus és akut szívelégtelenség. Kezelés Túladagolás, vagy túlérzékenységi reakció esetén a beteg szoros megfigyelése és intenzív osztályon való kezelése szükséges. A vér glükózszintjét ellenőrizni kell. Gyomormosással, aktív szén és hashajtók adásával a még fel nem szívódott hatóanyagot el lehet távolítani. Szükség lehet mesterséges lélegeztetésre. A bradycardia vagy kiterjedt vagus-reakciók kivédésére atropin vagy metilatropin adandó. A hipotónia és a sokk plazmával, illetve plazma-pótszerekkel kezelendő, és ha szükséges, katekolaminok adhatók. A béta-blokkoló hatás ellensúlyozható izoprenalin-hidroklorid lassú intravénás adásával, kb. 5 mikrogramm/perc kezdő dózissal; vagy dobutaminnal 2,5 mikrogramm/perc kezdő dózisban a kívánt hatás eléréséig. A kezelésre nem reagáló esetekben az izoprenalin dopaminnal kombinálható. Ha ezzel sem érhető el a kívánt hatás, glukagon 50-100 mikrogramm/ttkg intravénás adása mérlegelhető. Ha szükséges, az injekció egy órán belül ismételhető, ezt követheti - amennyiben szükséges - 70 mikrogramm/ttkg/óra dózisú iv. glukagon infúzió. Terápia-rezisztens bradycardia extrém eseteiben pacemaker beültetése válhat szükségessé 7
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szelektív béta-receptor blokkolók önmagukban ATC kód: C07AB12 A nebivolol két enantiomer, az SRRR-nebivolol (vagy d-nebivolol), és az RSSS-nebivolol (vagy l-nebivolol) racemátja. Kétféle farmakológiai hatással rendelkezik: - kompetitív és szelektív béta 1 -receptor antagonista: ez a hatás elsősorban az SRRR-entantiomerhez (d-enantiomerhez) rendelhető; - enyhe vasodilatator hatása van, mely az L-arginin/nitrogén-oxid anyagcsere befolyásolásán keresztül érvényesül. A nebivolol egyszeri vagy ismételt adása csökkenti a szívfrekvenciát és a vérnyomást mind nyugalmi állapotban, mind terhelés alatt, normotenziós alanyokban és hipertóniás betegekben is. Az antihipertenzív hatás hosszú időn át történő kezelés után is megmarad. A nebivololnak terápiás adagokban nincs alfa-adrenerg antagonista hatása. Hipertóniás betegekben a nebivolollal történő akut és krónikus kezelés során a szisztémás érrezisztencia csökkent. A szívfrekvencia csökkenése ellenére nyugalomban és munkavégzés alatt a perctérfogat csökkenése csak korlátozott mértékű lehet, mert a szívfrekvencia csökkenését a pulzustérfogat növekedése ellensúlyozhatja. Ezeknek az egyéb béta-receptor-antagonistáktól eltérő hemodinamikai hatásoknak a klinikai jelentősége még nem teljesen tisztázott. Hipertóniás betegekben a nebivolol fokozza az acetilkolinra (ACh) adott NO által mediált vascularis választ, amely endothelialis diszfunkció esetén csökkent mértékű. Egy morbiditást és mortalitást vizsgáló placebo-kontrollos vizsgálatban 2128 krónikus szívelégtelenségben szenvedő, 70 éves (életkor mediánérték: 75,2 év), csökkent, illetve megtartott bal kamrai ejekciós frakcióval (átlagos LVEF: 36 12,3% a következő megoszlásban: a betegek 56%-ában az LVEF 35% alatti, a betegek 25%-ában az LVEF 35% és 45% közötti, a betegek 19%- ában az LVEF 45% feletti) beteget átlagosan 20 hónapos időtartamon át követtek. E betegek körében a nebivolol,-melyet standard terápiájukon fölül kaptak-, szignifikánsan meghosszabbította a cardiovascularis eredetű elhalálozásig, illetve hospitalizációig eltelő időszakot (a hatásosság elsődleges végpontja). A relatív kockázat csökkenése 14% volt a placebóhoz képest (abszolút csökkenés: 4,2%). Ez a kockázatcsökkenés 6 hónapos kezelés után jelentkezett, és a teljes vizsgálati periódusban (medián kezelési idő: 18 hónap) megmaradt. A vizsgálati populációban a nebivolol-kezelés hatása független volt az életkortól, a nemtől és a bal kamrai ejekciós frakciótól. A bármely eredetű halálozás csökkenésére gyakorolt kedvező hatás nem volt statisztikailag szignifikáns a placebo csoporthoz viszonyítva (abszolút csökkenés: 2,3%). A nebivolollal kezelt betegek esetében a hirtelen halál előfordulása szintén csökkent (4,1% vs. 6,6%, 38%-os relatív csökkenés). In vitro és in vivo állatkísérletekben a nebivololnak nem volt intrinsic szimpatomimetikus hatása. In vitro és in vivo állatkísérletekben a farmakológiai dózisokban adott nebivololnak nem volt membrán-stabilizáló hatása. Egészséges önkéntesekben a nebivololnak nem volt jelentős hatása a maximális fizikai terhelhetőség mértékére, illetve időtartamára. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Per os alkalmazást követően mindkét nevibolol-enantiomer gyorsan felszívódik A nebivolol felszívódását étkezés nem befolyásolja; a nebivolol étkezés közben és éhgyomorra is bevehető. A nebivolol nagymértékben metabolizálódik, részben aktív hidroxi-metabolitokká. A nebivolol aliciklusos és aromás hidroxiláció, N-dealkiláció és glükuronidáció útján metabolizálódik, ezen felül a hidroxi-metabolitoknak is képződnek glükuronidjai. A nebivolol aromás hidroxiláció útján történő metabolizmusa függ a CYP2D6-dependens genetikai oxidatív polimorfizmustól. A nebivolol biohasznosulása szájon át történő bevétel után átlagosan 12% a gyorsan metabolizáló betegek esetén, míg gyakorlatilag teljes a lassan metabolizálókban. Egyensúlyi állapotban, azonos dózisok esetén a változatlan nebivolol csúcskoncentrációja a plazmában körülbelül 23-szor volt magasabb a lassú, mint a gyors metabolizálókban. Ha a nem átalakított vegyület mellett az aktív metabolitokat is tekintetbe 8
vesszük, a különbség a plazma-csúcskoncentrációban 1,3-1,4-szeres. A metabolizmusbeli nagy egyéni különbségek miatt a nebivolol dózisát mindig egyénileg kell beállítani: a lassú metabolizálók esetében kisebb dózisok alkalmazása válhat szükségessé. Gyors metabolizálókban a nebivolol enantiomerek átlagos eliminációs felezési ideje 10 óra. Lassú metabolizálók esetében ez 3-5-szor több időt vesz igénybe. Gyors metabolizálók esetében az RSSSenantiomer plazmaszintje kissé magasabb, mint az SRRR-enantiomeré. Lassú metabolizálók esetén ez a különbség nagyobb. Gyors metabolizálóknál mindkét enantiomer hidroxi-metabolitjainak eliminációs féléletideje körülbelül 24 óra, ami lassú metabolizálóknál körülbelül kétszer olyan hosszú. A dinamikus egyensúlyi állapot (steady state) nebivolol-plazmaszintjei a legtöbb betegnél (gyors metabolizálók) 24 órán belül kialakulnak, míg a hidroxi-metabolitok esetében ez néhány napot vesz igénybe. A plazma-koncentrációk 1 mg és 30 mg között dózisarányosak. A nebivolol farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolja. A plazmában mindkét enantiomer legfőképpen az albuminhoz kötődik. Az SRRR-nebivolol 98,1%-os, az RSSS-nebivolol 97,9%-os mértékben kötődik a plazmafehérjékhez. Adását követő egy hét múlva a dózis 38%-a ürül a vizelettel és 48%-a a széklettel. A dózis kevesebb, mint 0,5%-a ürül a vizelettel változatlan nebivolol formájában. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Kroszkarmellóz-nátrium Laktóz-monohidrát Kukoricakeményítő Mikrokristályos cellulóz Hipromellóz 5 cps Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Buborékcsomagolás: 2 év. Tartály: 2 év. A tartály első felnyitását követően: 6 hónap. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése PVC/Alumínium buborékcsomagolás 9
Kiszerelések: 7 db vagy 10 db vagy 14 db vagy 20 db vagy 28 db vagy 30 db vagy 50 db vagy 56 db vagy 60 db vagy 84 db vagy 90 db vagy 98 db vagy 100 db vagy 500 db tabletta. Polietilén tartály és polipropilén biztonsági zár Kiszerelések: 7 db vagy 10 db vagy 14 db vagy 20 db vagy 28 db vagy 30 db vagy 50 db vagy 56 db vagy 60 db vagy 84 db vagy 90 db vagy 98 db vagy 100 db vagy 500 db tabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Nincsenek különleges előírások. Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA 1 A Pharma GmbH, Keltenring 1+3, 82041 Oberhaching, Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-20644/01-02. (28x, 30x buborékfóliában) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK DÁTUMA 2008. október 13. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2011. május 12. 10