BRIVUSTAR 125 MG TABLETTA A KOCZÁZAT-KEZELÉSI TERV ÖSSZEFOGLALÁSA 2013 1
Hatóanyag Termék(ek) (terméknév/terméknevek) A Forgalomba Hozatali Engedély Jogosultja/Kérelmező neve Brivudin PREMOVIR - ZOSTEX - MENAVIR BERLIN-CHEMIE AG (MENARINI GROUP) LABORATORI GUIDOTTI SpA Az EU RMPadatgyűjtés lezárásának dátuma 2009/11/07 Az RMP verziószáma, amikor ez a modul utoljára került módosításra 4. verzió 2
VI.1 Adatok az EPAR összefoglaló táblázataihoz VI.1.1 A biztonságossági problémák összefoglaló táblázata A biztonságossági problémák összefoglalása Fontos azonosított kockázatok - Az 5-Fpyr (5-fluoropirimidin) brivudinnal történő egyidejű vagy a brivudin kezelés befejezését követő 4 héten belüli alkalmazása. - Májtoxicitás. - Idegrendszeri és pszichiátriai betegségek és tünetek. - A bőr és a bőr alatti szövet súlyos betegségei és tünetei. Fontoslehetséges kockázatok Fontos hiányzó információk VI.1.2 A folyamatban lévő és tervezett további farmakovigilancia vizsgálatok/tevékenységek táblázatos ismertetése a Kockázat-kezelési Tervben Vizsgálat/tevékenység Típus, név és kategória (1-3) Célkitűzések Vizsgált biztonságossági problémák Státusz (tervezett, megkezdett) Az időközi vagy végső vizsgálati jelentések benyújtásának dátuma (tervezett vagy tényleges) Nincs - - - - Nincs folyamatban lévő vagy tervezés alatt álló farmakovigilancia vizsgálat. Rutin farmakovigilancia tevékenységek vannak folyamatban. VI.1.3 A forgalomba hozatali engedély megadását követő hatásossági fejlesztési terv összefoglalása Vizsgálat (típus és vizsgálati szám) Célkitűzések Hatásosságot érintő vizsgált bizonytalanságok Státusz Az időközi vagy végső vizsgálati jelentések benyújtásának dátuma 3
Nincs - - - - Nincs folyamatban lévő vagy tervezés alatt álló, forgalomba hozatali engedély megadását követő hatásossági vizsgálat. VI.1.4 A kockázat-minimalizálási intézkedések összefoglaló táblázata Biztonságossági probléma Az 5-FPyr (5- fluoropirimidin) brivudinnal történő egyidejű vagy a brivudin kezelés befejezését követő 4 héten belüli alkalmazása. Májtoxicitás. Idegrendszeri és pszichiátriai betegségek és tünetek. A bőr és a bőr alatti szövet súlyos betegségei és tünetei. Rutin kockázat-minimalizálási intézkedések Rutin farmakovigilancia: - Szükség esetén a mellékhatások elemzése és az egyéni esetjelentések utánkövetése - időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések (PSURok); ezen belül minden PSUR tartalmazza az alábbiakat: a jelentett gyógyszer-kölcsönhatás esetek összefoglaló táblázata a brivudin és az 5-fluoropirimidinek kölcsönhatásainak összegző felsorolása A figyelmeztetések egyértelmű módon szerepelnek az alkalmazási előírásban (SmPC-ben) (4.3, 4,4 és 4.5 pont), a betegtájékoztatóban (PIL-ben) (2. pont), valamint a dobozon (külső csomagoláson). Rutin farmakovigilancia: - Szükség esetén a mellékhatások elemzése és az egyéni esetjelentések utánkövetése - időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések (PSURok) SmPC és PIL: Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések progresszív májbetegségekben szenvedőknél. Rutin farmakovigilancia: - Szükség esetén a mellékhatások elemzése és az egyéni esetjelentések utánkövetése - időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések (PSURok) SmPC és PL: a 4.8 pontban a biztonságossági problémák megfelelő módon kerülnek tárgyalásra. A releváns mellékhatások szerepelnek az SmPC 4.8 és a betegtájékoztató 4. pontjában. Rutin farmakovigilancia: - Szükség esetén a mellékhatások elemzése és az egyéni esetjelentések utánkövetése - időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések (PSURok) SmPC és PL: a 4.8 pontban a biztonságossági 4 További kockázatminimalizálási intézkedések Egészségügyi szakembereknek szóló tájékoztató levél (DHPC) került kiküldésre 2004 januárjában-februárjában, valamint 2012 augusztusában/októberéb en azon országokban, ahol a termék forgalomban volt. Megjegyzés: Magyarországon a termék nincs forgalomban
problémák megfelelő módon kerülnek tárgyalásra. A releváns mellékhatások szerepelnek az SmPC 4.8 és a betegtájékoztató 4. pontjában. VI.2 Adatok a Nyilvános Összefoglalóba VI.2.1 A betegség epidemiológiájának áttekintése Az övsömör (herpes zoster) európai epidemiológiájáról a közzétett szakirodalomban elérhető adatok Javallat/célpopuláció A javallatként szereplő betegség előfordulási gyakorisága Övsömör (herpes zoster) Életkor (évek) Ország (a közlemény Előfordulási gyakoriság 100.000 megjelenésének éve) lakosra 0-80 Izland (1996) 460 >14 Olaszország (1999) 450 0-80 Hollandia (2002) 340 0-80 Anglia (2003) 373 Potenciális egészségi kockázat A posztherpetikus (herpeszt követő)neuralgia (PHN) az 50 év feletti betegek 25-40%-ában fordul elő. A célpopuláció demográfiai jellemzői Az övsömör (hepres zoster) előfordulási gyakorisága az idősebbek körében nagyobb, és nincs különbség a férfiak és a nők vonatkozásában. VI.2.2 A kezelés előnyeinek összefoglalása A kezelés jelenlegi etalonja (aranysztenderdje) Három szájon át szedhető nukleozid-analógot (aciklovir, valaciklovir /az aciklovir elővegyülete/ és famciklovir /a penciklovir elővegyülete/) engedélyeztek a világon az övsömör (herpes zoster) kezelésére, beleértve az immunkárosodásban szenvedő betegeket is. A vírusellenes gyógyszerek mindegyike szignifinánsan csökkenti az új károsodások kialakulását és felgyorsítja a gyógyulást, valamint az akut fájdalom megszűnését. Ezen felül a vírusellenes kezelés lerövidíti a vírusszaporodás időtartamát, amely elméletileg mérsékelheti az idegkárosodások mértékét, csökkentve ezáltal a fájdalom előfordulási gyakoriságát, súlyosságát és időtartamát. Hogyan illeszkedik be a gyógyszer a rendelkezésre álló kezelési módszerek közé (pl. elsővonalbeli kezelés, a betegség kiújulásának kezelése, stb.) A brivudin széles körben rendelkezésre áll egyes országokban, de a javallat le van korlátozva az ép immunrendszerű betegekre, az 5-fluoropirimidinekkel, köztük az 5-fluorouracillal (5-FU), kapecitabinnal, floxuridinnel, tegafurral, illetve flucitozinnal való esetlegesen halálos kölcsönhatása miatt. 5
A gyógyszer vizsgálata során alkalmazott követelmények rövid ismertetése: a kulcsfontosságú vizsgálatokban résztvevő betegek száma és az adagolási rendek A) Randomizált, kontrollos, vak elrendezésű vizsgálatok Ezek az adatok hét vizsgálatból származnak, amelyekben összesen 2992 brivudinnel övsömör (herpes zoster) javallatban (továbbá 5 bárányhimlő ellen) kezelt beteg vett részt. A kontrollcsoportok 1494 aciklovirrel (ACV), 1008 famciklovirrel (FCV) és 42 placebóval kezelt betegből álltak. B) Az összes klinikai vizsgálat (köztük a nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatok és a megfigyeléses vizsgálatok) Ezen adatok magukban foglalják az A) pontban felsorolt vizsgálatokat, továbbá egy nem kontrollos, nyílt elrendezésű és egy megfigyeléses vizsgálatot. Összességében az összes terápiás klinikai vizsgálatban 3838 beteg vett részt. A befejezett klinikai vizsgálatokból származó adatokon felül a brivudinról az alábbi biztonságossági adatok állnak rendelkezésre: - 240 nem terápiás vizsgálatban résztvevő beteg - 76 befejezetlen vizsgálatban résztvevő beteg - 133 szakirodalomban publikált vizsgálatban résztvevő beteg - 10 szakirodalomban publikált, nem terápiás vizsgálatban résztvevő, károsodott immunrendszerű beteg Ezért a készítmény forgalomba hozatalának engedélyezésére a hatóságokhoz benyújtott biztonságossági adatbázisban 4297 olyan személyről vagy betegről szerepelnek információk, akik legalább egyszer brivudint kaptak. Eredmények A brivudin 200-1000-szer hatásosabban gátolja in vitro a vírusreplikációt, mint az aciklovir vagy a penciklovir, és gyorsabban halmozódik fel a vírussal fertőzött sejtek belsejében. Egy 1227 ép immunrendszerű övsömörös (herpes zoster-es) beteget magában foglaló vizsgálatban a brivudin (125 mg naponta egyszer 7 napon át) hatásosabb volt az aciklovirnél (800 mg naponta ötször 7 napon át). 6
Egy nagy, többcentrumos vizsgálat, amelyben 2027 akut övsömörös, 50 éves vagy idősebb beteg vett részt, azt igazolta, hogy a brivudin hasonló hatásosságú volt a fájdalom és a bőrkiütések tekintetében, mint a famciklovir (250 mg naponta háromszor, 7 napon át), továbbá a tolerabilitási profilja is hasonló volt. A forgalomba hozatali engedély megadását követő időszak hatásosságot érintő adatai Nem releváns. VI.2.3 A kezelés előnyeivel kapcsolatos ismeretlen tényezők Az összes klinikai vizsgálat betegpopulácói (benne a nyílt elrendezésűés a megfigyeléses vizsgálatokkal) Nem és életkor:az összes klinikai vizsgáatban 3770 beteg volt 18 évesnél idősebb (98,4%), míg 62 beteg gyermek-, illetve serdülőkorú volt (1,3%). Az életkor/nemi hovatartozás adatai 6 beteg esetében hiányoznak. A nemek megoszlása: férfi: 1579 (41,9%), nő: 2191 (58,8%). Mindkét nemben a legnagyobb korcsoportot az 50-65 év közötti betegek képviselték (566 férfi és 791 nő). Ebben a korcsoportban a nőknél a gyógyszeres kezelés időtartama 158,7 beteg-hónap, míg férfiaknál 115,2 beteghónap volt. Összességében 1223 beteg (31,9%) volr idős (>65 éves), akik között 751 nőbeteg (61,4%) és 472 férfibeteg (38,6%) volt. Idős nőknél a brivudin kezelés időtartama 146,2 beteghónap (illetve12,2 betegév), míg idős férfiaknál 95,7 beteghónap (illetve 8 betegév) volt. Mivel csak korlátozott hatásossági és biztonságossági adatok állnak rendelkezésre gyermekeknél, a brivudin alkalmazása nem javallott gyermekeknél és 18 éves életkor alatti serdülőknél. Etnikai hovatartozás: az összes klinikai vizsgálatban csak kaukázusi rasszhoz tartozó betegek vettek részt. Ilymódon nem állnak rendelkezésre kezelési adatok más rasszokhoz, illetve etnikumokhoz tartozókról. Terhes nők és szoptató anyák egyetlen nem terápiás vagy terápiás vizsgálatban sem vettek részt. Ilymódon ebben a speciális populációban nem állnak rendelkezésre kezelési adatok. Következésképpen a brivudin terhesség alatt és szoptatás során ellenjavallott. Speciális populációkban, így máj- vagy veseműdödési rendellenességben szenvedők esetében is rendelkezésre állnak adatok nem terápiás (farmakokinetikai) vizsgálatokból, amelyek megerősítik, hogy a termék e populációkban az adag módosítása nélkül adható. 7
VI.2.4 A biztonságossági problémák összegzése Fontos, azonosított kockázatok Kockázat Mi ismeretes Megelőzhetőség Az 5-Fpyr (5-fluoropirimidin) brivudinnal történő egyidejű vagy a brivudin kezelés befejezését követő 4 héten belüli alkalmazása A brivudin javallatale van korlátozva az ép immunrendszerű betegekre az 5-fluoropirimidinekkel, köztük az 5-fluorouracillal (5-FU), kapecitabinnal, floxuridinnel, tegafurral, illetve flucitozinnal való esetlegesen halálos kölcsönhatása miatt. 8 Igen, az SmPC előírásainak betartásával. Annak ellenére, hogy a brivudin SmPC-je egyértelmű formában tartalmazza az első forgalomba hozatali engedély megkapása óta e gyógyszerek alkalmazásának abszolút ellenjavallatát, a forgalmazás megkezdését követően előfordultak kölcsönhatás esetek az 5-FPyr-ek (5- fluoropirimidin) csoportjába tartozó egy vagy több hatóanyaggal; ezért az első forgalombahozatal óta a Kérelmező több intézkedést tett az ilyen események kizárására és hatályban van egy belső kockázatminimalizálási terv is. Ennek keretében: Az SmPC és a PIL szövege kiegészítésre került az Ellenjavallatok, a Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések, valamint a Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók pontban, amelyekben az 5-Fpyr-el való ellenjavallat általános megfogalmazása mellett konkrét hivatkozások szerepelnek az ezeket tartalmazó külsőleges készítményekre, elővegyületeikre (megadva leggyakrabban használt
9 kereskedelmi neveiket) és más gyógyszerekkel való kombinációikra. Ezen túl beépítésre került egy egyértelműen megfogalmazott hivatkozás a flucitozinre, amely egy további, gombás fertőzések ellen használt 5- Fpyr hatóanyag. Ezen felül ezeket a részleteket a Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések pont is tartalmazza egy figyelmeztető szövegdobozban, piros betűszínnel és egy piktogrammal (piros színű figyelmeztető háromszög). A külső csomagolás is kiegészítésre került a kölcsönhatásra vonatkozó speciális figyelmeztetéssel, amelyet piros figyelmeztető háromszög jelöl. A betegtájékoztatóval olvashatósági vizsgálatot végeztek az olvashatósági vizsgálat irányelv (Draft Guideline on the Readability of the Label and Package Leaflet of Medicinal Product for Human Use, Rev. September 2006) szerint, amely igazolta, hogy a felhasználók helyesen értik a figyelmeztetéseket és az alkalmazás módját. Tudományos informatikai szempontból biztosított, hogy minden eszköz (vizuális segédeszközök, leírások, szóróanyagok, stb.) a lehető legjobban segítse a kölcsönhatásra való figyelemfelhívást. Ezen felül minden orvoslátogató azt az utasítást kapta, hogy minden egyes vizit alkalmával emlékeztesse erre a témára az orvosokat.
Májtoxicitás Idegrendszeri és pszichiátriai betegségek és tünetek A bőr és a bőr alatti szövet súlyos betegségei és tünetei A forgalomba hozatalt követő időszakban egyes esetekben májkárosodást észleltek. A májkárosodás kockázata fokozódik, amennyiben a kezelés meghaladja az ajánlott 7 napos időszakot. A forgalomba hozatalt követő tapasztalatokban a mellékhatás esetek 60%- ában (n = 23) felnőtt, 32%- ában idős (n = 12), míg 3 esetben (8%) ismeretlen életkorú betegek voltak érintettek. Az egyetlen eset, amelyben álmatlanságot írtak le, egy idős beteggel volt kapcsolatos. Semmilyen más mellékhatás nem fordult elő gyakrabban az időseknél a felnőtt betegekhez képest. A forgalomba hozatalt követően előfordult 15 súlyos esetből 9-ben felnőtt beteg volt érintett, míg a többi 6 (40%) idős beteg volt. A forgalomba hozatalt követően jelentett bőrmellékhatások egy része (33%) 5-FPyr-el való kölcsönhatással, allergiás reakciókkal (22%) vagy Egészségügyi szakembereknek szóló tájékoztató levél került kiküldésre az összes orvosnak azokban az országokban, amelyekben a termék forgalomban van. Májtoxicitás fordulhat elő. Fokozott figyelem és rendszeres ellenőrzés ajánlott. A brivudin óvatosan alkalmazandó progresszív májbetegségekben (pl. májgyulladás /hepatitisz/). SmPC és PIL: különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések szerepelnek a progresszív májbetegségben szenvedők vonatkozásában és az SmPC 4.8 pontjában. Idegrendszeri és pszichiátriai betegségek és tünetek előfordulhatnak. Fokozott figyelem és rendszeres ellenőrzés ajánlott. Az SmPC (4.5 pont) és a PIL tartalmaz figyelmeztetést a dopaminerg gyógyszerekkel való kölcsönhatásra a chorea (akaratlan mozgások) kialakulása vonatkozásában. SmPC és PIL: a 4.8 pont megfelelő módon tárgyalja ezt a biztonságossági problémát. A releváns mellékhatások szerepelnek az SmPC 4.8 pontjában s a betegtájékoztató 4. pontjában. SmPC és PIL: a 4.8 pont megfelelő módon tárgyalja ezt a biztonságossági problémát.. A releváns mellékhatások szerepelnek az SmPC 4.8 pontjában s a betegtájékoztató 4. pontjában. 10
májtoxicitással (11%) volt összefüggésbe hozható. Fontos, lehetséges kockázatok Fontos, hiányzó információk VI.2.5 A további kockázat-minimalizálási intézkedések összefoglalása biztonságossági problémák szerinti csoportosításban Egészségügyi szakembereknek szóló tájékoztató levél (DHPC) került kiküldésre a brivudin és az 5-Fpyrek (5-fluoropirimidin) közötti esetlegesen halálos kimenetelű kölcsönhatás előfordulási kockázatának minimalizálása érdekében. További kockázat-minimalizálási intézkedések nem szükségesek. VI.2.6 Forgalomba hozatalt követően tervezett fejlesztési tervek A forgalomba hozatalt követő mellékhatásfigyelésen kívül nincs tervbe véve más forgalomba hozata utáni hatásossági és/vagy biztonságossági vizsgálat. VI.2.7 A Kockázat-kezelési terv változásainak időrendi összefoglalása Nem releváns. 11