Agrippal Kockázatkezelési terv

Átírás

1 Agrippal Kockázatkezeli terv A kockázatkezeli tervben szereplő tevékenységek összefoglalása Hatóanyag Influenza vírus felszíni antigének: A/H3N2, A/H1N1 B törzsekből származó hemagglutinin neuraminidáz, a WHO éves ajánlásai alapján Az érintett kzítmény(ek) (kereskedelmi név/nevek): Agrippal A forgalomba hozatali engedély jogosultjának/kérelmező neve Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l Az adatbázis lezárásának időpontja ennél a modulnál április 30. Az RMP verziószáma a modul utolsó aktualizálásakor 3. verzió, augusztus

2 VI.1 Az európai nyilvános értékelő jelentben (EPAR) szereplő összefoglaló táblázatok elemei VI.1.1 A biztonságossági aggályok összefoglaló táblázata A biztonsági aggályok összefoglalása Fontos azonosított kockázatok Anafilaxiás reakciók Fontos potenciális kockázatok Neuritis Görcsrohamok Encephalitis Vasculitis Guillain-Barré szindróma Demielinizáció Bell-féle bénulás Thrombocytopenia Fontos hiányzó információk Alkalmazás gyermeknél serdülőknél Alkalmazás idős betegeknél Biztonságosság valamilyen alapbetegségben szenvedő alanyoknál vagy legyengült immunrendszerű betegeknél Alkalmazás terhes nőknél Gyógyszerezi hibák VI.1.2 A Farmakovigilancia tervben szereplő, folyamatban lévő tervezett további farmakovigilancia vizsgálatok/tevékenységek Vizsgálat/tevéken ység típusa, címe fázisa (1-3) Célok A vizsgált biztonsági aggályok Státusz (tervezett, megkezdett) Az időközi vagy végső jelent benyújtásának dátuma (tervezett vagy tényleges) Multicentrikus, III. fázisú, randomizált, a megfigyelőre nézve vak vizsgálat egy három alegységből álló (trivalens) inaktivált influenza vakcina (Agriflu), immunogenitásának értékelére 3-17 éves gyermekeknél serdülőknél (vizsgálati terv száma: V71_18) - Annak igazolása, hogy a három influenza törzs tekintetében az Agriflu HI antitest válasza nem rosszabb, mint az Egyesült Államokban törzskönyvezett trivalens inaktivált influenza vakcináké (kontrollok), 21 nappal az utolsó oltást követően, 3-8 éves - Az Agriflu a kontrollok immunogenitásának értékele a három influenza törzs tekintetében, 21 nappal az oltást követően, 3-8 éves Az Agriflu az összehasonlító kzítmény Biztonságosság gyermeknél serdülőknél A vizsgálatba való beválasztás befejeződött, jelenleg a vizsgálat ismételt elemze zajlik A vizsgálat végső jelente 2013 első várható

3 Vizsgálat/tevéken ység típusa, címe fázisa (1-3) Célok A vizsgált biztonsági aggályok Státusz (tervezett, megkezdett) Az időközi vagy végső jelent benyújtásának dátuma (tervezett vagy tényleges) III. fázisú, a vak, randomizált, multicentrikus vizsgálat a Fluad az Agriflu, immunogenitásának értékelére, az adjuvánst nem tartalmazó, trivalens influenza vakcinával, a Fluzone-nak összehasonlítva, 6 - <72 hónapos (Vizsgálati terv száma: V70_29). II. fázisú, randomizált, kontrollos, a vak klinikai vizsgálat két intramuscularis adag Fluad vagy Agrippal által kiváltott humorális celluláris immunválasz, valamint a kzítmények értékelére, korábban még nem oltott, egzséges, 6 - <36 hónapos értékele 3-17 éves gyermekeknél serdülőknél. - Annak igazolása, hogy a Fluad-ra adott immunogenitási válasz nem rosszabb /vagy jobb mint az Agriflu vagy a Fluzone esetében (6 - <72 hónapos /vagy 6 - <36 hónapos alanyok esetén. - A Fluad, az Agriflu a Fluzone értékele, az oltást követő 7 napon kötelezően a spontán bejelentett események, valamint az utolsó oltást követő maximum 21 napon spontán bejelentett összes esemény mére alapján, - Az összes súlyos esemény, különös figyelmet igénylő esemény, újonnan megjelenő krónikus betegség a vizsgálatból való kiléphez vezető esemény értékele 12 hónapon át. - A kétszer 0,25 ml Fluad im. injekcióra vagy a kétszer 0,25 ml Agrippal im. injekcióra adott celluláris immunválasz feltérképeze, korábban még nem oltott, egzséges, 6 - <36 hónapos - A kétszer 0,25 ml Fluad vagy Agrippal im. injekcióra injekcióra adott immunválaszok értékele, korábban Biztonságosság egzséges valamilyen alapbetegségben szenvedő Biztonságosság A beválasztás befejeződött, a vizsgálatban az elemz előkzíte zajlik. A beválasztás befejeződött, a vizsgálatban az elemz előkzíte zajlik. A vizsgálat végső jelente 2013 második A klinikai vizsgálati jelent 2013 első kzül el.

4 Vizsgálat/tevéken ység típusa, címe fázisa (1-3) Célok A vizsgált biztonsági aggályok Státusz (tervezett, megkezdett) Az időközi vagy végső jelent benyújtásának dátuma (tervezett vagy tényleges) alanyoknál. (Vizsgálati terv száma: V70_34). III.B. fázisú. a vak, randomizált, párhuzamoscsoportos, kiterjesztett vizsgálat az immunogenitás biztonságosság értékelére egyszeri intramuscularis adag Fluad vagy Agrippal influenza elleni oltás alkalmazása után, a V70P5 vizsgálatban korábban már oltott egzséges gyermekeknél (Vizsgálati terv száma: V70P5E1). III. fázisú, randomizált, kontrollos, a vak, multicentrikus vizsgálat egy MF59C.1 adjuvánst tartalmazó, három alegységből álló (trivalens) influenza elleni vakcina három egymást követő tételének biztonságosság, immunogenitás konzisztencia szempontjából történő értékelére, 65 éves vagy annál idősebb alanyoknál. (Vizsgálati terv száma: V70_27). Multicentrikus, IV. fázisú, randomizált, kontrollos, a vak vizsgálat egy három alegységből álló (trivalens) inaktivált influenza elleni oltóanyag immunogenitásának, még nem oltott, egzséges, 6 - <36 hónapos gyermekeknél, mindhárom törzs tekintetében. Egy adag Fluad vagy egy adag Agrippal értékele ebben a kiterjesztett vizsgálatban, a kiindulási vizsgálatban a vizsgálaton kívüli köztes időszakban kapott, előző influenza oltóanyag szerint kialakított alcsoportokban. A FLUAD az AGRIFLU összehasonlító leírása minden alanynál, az oltást követő maximum 8 napon át, valamint a maximum 22 napon át előfordult összes esemény súlyos esemény értékele. A 366. napig előforduló súlyos események, az újonnan kialakult krónikus betegségek a vizsgálatból való kiléphez vezető események leírása. Az Agriflu vagy az összehasonlító oltóanyagok értékele 50 éves vagy afeletti egzséges felnőtteknél. Biztonságosság A Fluad az Agrippal biztonságossága egzséges valamilyen alapbetegségben szenvedő időskorú alanyoknál, az oltást követően, beleértve a esemény kategóriák értékelét: újonnan kialakult krónikus betegségek. Biztonságosság 50 éves vagy annál idősebb egzséges felnőtteknél. A beválasztás befejeződött jelenleg zajlik az elemz. A beválasztás befejeződött jelenleg zajlik az elemz. Első alany, az első alany beválasztása 2013 második A klinikai vizsgálati jelent 2013 második A végső klinikai vizsgálati jelent 2013 második A klinikai vizsgálati jelent 2013 negyedik

5 Vizsgálat/tevéken ység típusa, címe fázisa (1-3) Célok A vizsgált biztonsági aggályok Státusz (tervezett, megkezdett) Az időközi vagy végső jelent benyújtásának dátuma (tervezett vagy tényleges) értékelére, 50 éves vagy annál idősebb egzséges alanyoknál (vizsgálati terv száma: V71_22 vizsgálat). VI.1.3 Az engedélyezt követő hatásossági fejleszti terv összefoglalása. VI.1.4 A Kockázat-minimalizálási intézkedek összefoglaló táblázata Biztonsági aggály Fontos azonosított kockázatok: Anafilaxiás reakciók Fontos kockázatok: Neuritis Görcsrohamok Encephalitis Vasculitis potenciális Guillain-Barré szindróma Demielinizáció Bell-féle bénulás Thrombocytopenia Rutinszerű kockázatminimalizálási intézkedek Kísérőiratok (alkalmazási előírás, betegtájékoztató) Kísérőiratok (alkalmazási előírás, betegtájékoztató) További kockázatminimalizálási intézkedek Fontos hiányzó információk Alkalmazás gyermekeknél Alkalmazás idős betegeknél Alkalmazás terhes nőknél Biztonságosság valamilyen alapbetegségben szenvedő alanyoknál Gyógyszerezi hibák Kísérőiratok (alkalmazási előírás, betegtájékoztató) Kísérőiratok (alkalmazási előírás, betegtájékoztató) Kísérőiratok (alkalmazási előírás, betegtájékoztató)

6 VI.2 VI.2.1 A Nyilvános összefoglalás elemei A betegség epidemiológiájának összefoglalása Az influenza epidemiológiája Az influenza egy rendkívül ragályos légúti megbeteged, amely jelentős morbiditással mortalitással jár. Az influenza morbiditásával mortalitásával kapcsolatosan pontos adatok főként a fejlett ipari országokban állnak rendelkezre. Az influenza által okozott halálozások számát nehéz meghatározni, mert laboratóriumi diagnózis hiányában a halottvizsgálati bizonyítványon ritkán tüntetik fel az influenzát a halál elsődleges, alapvető vagy járulékos okaként. Az influenza-járványok alatt megnövekedett halálozás nem kizárólag a tüdőgyulladásból az influenzából eredhet, hanem okozhatják olyan kardiopulmonális vagy más krónikus betegségek is, amelyeket az influenza tovább súlyosbíthat. Ezért az influenzával összefüggően megnövekedett mortalitás (a várható halálozások kiindulási statisztikai értéke feletti halálozások száma) számításai a pneumonia influenza miatt, valamint az egyéb okokból bekövetkezett mortalitás-emelkedeket egyaránt figyelembe veszik (WHO, Állásfoglalás 2005). A becslek szerint az influenzával összefüggő halálozások 80-90%-a idős korban fordul elő (Gonzalez Vidal mtsai., 2007). Ugyanakkor a pneumoniával influenzával összefüggő kórházi kezelek 45-77%-a a 65 évesnél fiatalabbak körében történik. Felnőtteknél a magas morbiditás rzben a magas megbetegedi aránynak (attack rate) köszönhető. A becslek szerint az influenza éves átlagos megbetegedi aránya nemzetközi szinten 5-10% felnőtteknél 20-30% gyermekeknél (Neuzil Km mtsai., 1999). A fejlett ipari országokban az influenza elleni oltóanyagok körülbelül 70-90%-os védettséget biztosítanak a klinikai betegséggel szemben, egzséges felnőttek esetében, feltéve, hogy az oltóanyagban lévő antigének jól megfelelnek a járványt okozó vírus(ok)nak. Idősebbeknél az influenzával összefüggő következmények megelőzének hatékonysága jóval alacsonyabb, mintegy 40%-os. Az otthonukban élő idősek között az oltás 25-39%-kal csökkentheti a kórházi kezelek számát úgy tűnik, hogy az influenza szezonok alatt jellemző halálozási arányt is 39-75%-kal csökkenti (WHO, Állásfoglalás 2005). VI.2.2 A kezel előnyeinek összefoglalása Az Agrippal kifejleszte óta több mint alany kapta már ezt az oltóanyagot (minden gyógyszerformáját figyelembe véve) a Novartis által szponzorált klinikai vizsgálatokban. Randomizált kontrollos vizsgálatokat kontroll nélküli klinikai vizsgálatokat egyaránt végeztek az Agrippal klinikai fejleszte során, 6 hónapos kortól fölfelé minden korcsoportban. Az egyik pivotális vizsgálat szerint az Agrippal a placebóhoz képest hatásosnak bizonyult az oltóanyagnak megfelelő törzsek ellen, egzséges felnőtt alanyoknál. Emellett az Agrippal a HI SRH mérek alapján is jó immunválaszt produkált minden korcsoportban. Az immunogenitás általában kiegyensúlyozott eredményt mutatott az Agrippal a hasonló hagyományos oltóanyagok esetében. A klinikai vizsgálatokban az Agrippal általában biztonságos jól tolerálható volt minden korcsoportban. A gyakori mellékhatások incidenciája a többi inaktivált alegységeket tartalmazó oltóanyagnál megfigyelteknek megfelelő tartományban volt. Az Agrippal előnyösnek tekinthető, hiszen minden korcsoportban megfelelő immunválaszt vált ki, nagyon jó biztonságossági profil mellett. Az Agrippal sokéves, átfogó sikeres alkalmazása során minden korcsoportban bizonyította biztonságosságát, hatékonyságát hatásosságát. VI.2.3 A kezel előnyeivel kapcsolatos ismeretlen tényezők Legyengült immunrendszerű alanyok Korlátozott információk állnak rendelkezre az Agrippal biztonságosságáról speciális betegcsoportokban, így legyengült immunrendszerű /vagy valamilyen krónikus alapbetegségben szenvedő betegeknél. Idetartoznak a veseátülteten átesett betegek, a HIV pozitív betegek, valamint a krónikus alapbetegségben szenvedők (pl. hypertonia, pangásos szívelégtelenség, krónikus elzáródásos tüdőbetegség, asztma, máj- vagy veseelégtelenség, atherosclerosis inzulin-függő cukorbetegség).

7 VI.2.4 A biztonsági aggályok összefoglalása Fontos azonosított kockázatok Kockázat Ismert adatok* Megelőzi lehetőség Anafilaxiás reakció A klinikai vizsgálatokban ez ritka eseménynek tekinthető ( 1/ <1/1000) A spontán bejelentek alapján a jelenti gyakoriság 0,02 per adag. - Ellenjavallt olyan alanyoknál, akik túlérzékenyek a kzítmény hatóanyagaival vagy bármely segédanyagával vagy a maradványanyagokkal (pl. tojásból vagy csirkéből származó fehérjékkel, így ovalbuminnal) szemben, illetve olyanoknál, akiknek kórelőzményében korábbi influenza elleni oltást követő anafilaktoid reakció szerepel. Fontos potenciális kockázatok Kockázat Neuritis Görcsrohamok Encephalitis (ADEM) Ismert adatok* A spontán bejelentek alapján a jelenti gyakoriság 0,002 eset per beadott adag. A spontán bejelentek alapján a jelenti gyakoriság 0,014 eset per beadott adag. A spontán bejelentek alapján a jelenti gyakoriság 0,008 eset per beadott adag. Vasculitis A klinikai vizsgálatokban ez ritka eseménynek tekinthető ( 1/ <1/1000). A spontán bejelentek alapján a jelenti gyakoriság 0,008 eset per beadott adag. Guillain-Barré szindróma A klinikai vizsgálatokban ez ritka eseménynek tekinthető ( 1/ <1/1000). A spontán bejelentek alapján számított jelenti gyakoriság 0,02 eset per beadott adag. Demielinizáció A spontán bejelentek alapján a demialinizációs zavar (a Guillan-Barré szindróma az encephalomyelitis kivételével) jelenti gyakorisága 0,0045 eset per beadott adag volt. Bell-féle bénulás A spontán bejelentek alapján az arcbénulás/vii. agyidegbénulás jelenti gyakorisága 0,0045 eset per beadott adag volt. Thrombocytopenia A spontán bejelentek alapján a thrombocytopenia jelenti gyakorisága 0,009 esett per beadott adag volt.

8 * a jelenti gyakoriságot a megerősített Agrippal esetek a beadott adagok becsült száma alapján határozták meg. Fontos hiányzó információk Kockázat Alkalmazás terhes nőknél Alapbetegségben szenvedő alanyok Ismert adatok Korlátozott adatok állnak rendelkezre az Agrippal oltóanyag terhes nőknél történő alkalmazásáról. A reprodukciós toxicitási adatok alapján az Agrippal várhatóan nem növeli a fejlődi rendellenességek kockázatát. Endogén vagy iatrogén immunszuppresszióban lévő betegeknél az antitest reakció elégtelen lehet. VI.2.5 A további kockázat-minimalizálási intézkedek összefoglalása a biztonsági aggály szerint. VI.2.6 Tervezett engedélyez utáni fejleszti terv. A forgalomba hozatali engedély feltételeként meghatározott vizsgálatok. VI.2.7 A Kockázat kezeli terv időben bekövetkezett változásainak összefoglalása Table 1. A Kockázatkezeli terv időben bekövetkezett fő változásai Változat Dátum Biztonsági aggályok Megjegyz 3. verzió augusztus Az anafilaxis átkerült a potenciális kockázatok közül az azonosított kockázatok közé. A változtatást alátámasztotta: (a) több, Brighton osztályozás szerint 1. szintűnek ítélt anafilaxiás eset, (b) az esemény bekövetkezéig eltelt megfelelő idő, (c) biológiai megbízhatóság. 3. verzió augusztus A thrombocytopenia új potenciális kockázatként felvételre került. A thrombocytopeniát több, a Brighton osztályozás szerint 1. szintűnek ítélt thrombocytopeniás eset alapján vették fel a potenciális kockázatok listájára.