medicus universalis XXXVI/6. 2003. 1 PÉTERFY SÁNDOR UTCAI KÓRHÁZ, RENDELÔINTÉZET, GASZTROENTEROLÓGIA, BUDAPEST 2 SEMMELWEIS KÓRHÁZ BELGYÓGYÁSZAT-GASZTROENTEROLÓGIA, MISKOLC AZ IRRITABILIS BÉL-SZINDRÓMA KEZELÉSE METEOSPASMYL KAPSZULÁVAL 186 BETEGEN VÉGZETT MULTICENTRICUS VIZSGÁLAT ALAPJÁN DR. BENE LÁSZLÓ 1 DR. ÚJSZÁSZY LÁSZLÓ 2 Az irritabilis bél-szindróma funkcionális bélbetegség, melyet hasi fájdalom, puffadás, székürítési rendellenességek jellemeznek, és a háttérben organikus elváltozás nem mutatható ki. A betegség kezelése nem megoldott, az alkalmazott számos gyógyszer egyike sem specifikus, rendszerint csak hosszabb-rövidebb ideig tartó relapsust eredményeznek, végleges gyógyulást ritkán. Szerzôk az alverint-citrát és simethicon kombinációjából álló Meteospasmyl hatékonyságát vizsgálták 186 irritabilis bélszindrómában szenvedô betegen 10 magyarországi centrumban. A vizsgálat nyílt, önkontrollos, multicentricus elrendezôdésû volt. A meghatározó tünetek változását közérzet, hasi fájdalom, pufffadás, széklet rendellenesség értékelték a gyógyszer szedése alatt és az azt követô megfigyelési periódusban. Minden vizsgált paraméter tekintetében szignifikáns javulást tapasztaltak a vizsgálati periódusban. Az eredmények alapján a Meteospasmyl hatékony szer nem hasmenéssel járó irritabilis bélbetegség kezelésében Az irritabillis bélbetegség kezelésében az etiológia és a pathogenezis ismeretének hiányában oki, célzott kezelésre nincs mód, ezért tüneti szereket alkalmazunk, több-kevesebb sikerrel. A betegséget hasi fájdalmak, puffadás, székletürítési zavarok határozzák meg, ezért leggyakrabban spasmolytikumokat, felületi feszültséget csökkentô szereket, hashajtókat vagy épp ellenkezôleg motilitás gátló szereket használunk. A Meteospasmyl két komponensbôl áll: az Alverincitrát (60 mg kapszulánként) musculotrop görcsoldó, mely szelektíven hat a tápcsatorna simaizomzatára, javítja a bél perisztaltikáját, a motilitást, a Simethicon (300 mg kapszulánként) nagyon alacsony felületi feszültségû szilikon származék, filmréteget képez a bél nyálkahártyáján, habzásgátló és nedvesség megkötô hatású. Célunk a Meteospasmyl kapszula hatékonyságának és tolerálhatóságának vizsgálata volt irritabilis bél szindróma (IBS) esetén. A vizsgálat kiterjed arra, hogy a készítmény hogyan befolyásolja a betegek panaszait a gyógyszeres terápia ideje alatt, illetve arra is, hogy kezelés hatására hogyan alakulnak a betegek panaszai a kezelés felfüggesztését követô hetekben. Betegek és módszer A vizsgálat nyílt, önkontrollos, multicentrikus elrendezésû volt 2 hetes utánkövetéssel 2 és fél hónapon át 186 irritábilis bél szindrómában (IBS) szenvedô beteg bevonásával. A vizsgálatban 10 centrum vett részt, eredetileg centrumonként 20 beteget terveztünk bevonni. A vizsgálatba a Római II. sz. kritériumoknak megfelelô (ezen belül csak a rekedéses típus) betegek kerültek bevonásra. Kizáró kritériumnak számítottak természetesen az ismert alarm tünetek: gasztrointesztinális vérzés gyanúja, anaemia, jelentôsebb testsúlycsökkenés. A beválasztás és kizárás kritériumait részletesen az 1. ábrán tüntettük fel. A résztvevô betegek demográphia adatai a 1. táblázatban láthatók. A férfiak és a nôk aránya megfelelt az ismert epidemiológiai adatoknak, átlagéletkorban nem, a testsúlyban viszont a különbség szignifikáns volt a férfiak javára. Megvizsgáltuk az életkor és a betegség elôfordulása közti összefüggést és azt találtuk, hogy 50 év alatt az elôfordulás szignifikánsan magasabb volt. Jellemzô módon a betegek 65%-ánál a fizikális vizsgálat, 62%-nál az anamnézis negatív volt. Szignifikánsan magasabb volt azok száma, akiknél nincs vastagbél betegség a kórelôzményben, illetve nincs vastagbélrák a családi anamnézisben. A vizsgálat idôtartama 2 és fél hónap volt, ennek során 5 vizitre került sor (a 15-ik a 0., 14., 28. és a 60. napon). A beválasztási kritériumoknak megfelelô betegeket a vizsgálat kezdetétôl, a 0 naptól 4 héten keresztül kaptak napi 3x1 Meteospasmyl kapszulát. A 15 nap és a 0 nap között a betegek még nem kaptak kezelést, ezzel próbáltuk a compliancet növelni ill. a placebo effektust csökkenteni. A megfigyelési periódus- medicus universalis 2003. december 267
Beválasztási és kizáró kritériumok 1. A betegek beválasztásának kritériumai: 18-60 év közötti életkor a Római Kritériumok II ben leírtaknak megfelelô, típusos panaszok (illetve ezen belül csak a constipatio-s panaszokkal rendelkezô betegek) legalább 3 hónapja meglévô vagy visszatérô panaszok a 3 típusos panasz, görcs, puffadás, transit rendellenesség közül, 2-nek a biztos megléte szükségeltetik (ebbôl egyik a puffadás kell, hogy legyen) negatív hasi ultrahang 1 éven belül negatív széklet Weber aláírt beleegyezô nyilatkozat 2. Kizárási kritériumok: súlyos, a vizsgálat ideje alatt is kezelésre szoruló társbetegség alarmírozó tünet: testsúlycsökkenés véres széklet okkult formában is tapintható hasi rezisztencia láz a tünetek elsô jelentkezése 50 év felett az elsô ( 15 nap) vizsgálatot követôen gyógyszer nélkül is tünetcsökkenést produkáló beteg a 0. napon történt vizsgálatot követôen kizárandó ismert, kezelt gyulladásos bélbetegség (IBD) hasmenés coeliakia nem kooperáló, pszichésen alkalmatlan beteg igazolt alkohol- vagy drogfüggôség terhesség, szoptatás 1. ábra ban a 4. és 5. vizit közti 1 hónapban a betegek ismét nem szedtek gyógyszert. A vizsgáló a beteg elmondása alapján a klinikai tüneteket a vizitek alkalmával (a 0. 14. 28. és 60. napon) egy pontozásos skálán értékelte. A közérzetet 1-tôl 4- ig, a fájdalmat és a puffadást egy 0 10 pontig terjedô skálán értékeltük. A fájdalom és a puffadás esetében a beválasztás kritériuma volt, hogy az érték legalább 5 legyen a 0-ik napon végzett vizsgálatnál. A székürítés alakulására egy 7 pontos skálát használtunk, ahol a legmagasabb pontszámot a 3 napnál ritkább, míg az 1-s értéket a normális székletürítés kapta. Rögzítésre került észleltek-e bármilyen mellékhatást és ezt egy 0-4 pontos skálán értékeltük. A gyógyszer hatékonyságának értékelése a szubjektív panaszok alakulásának elemzése alapján történt. A megadott 10 pontos (a fájdalom és a puffadás esetében) értékelési skála számértékeinek összesítésével a 1. táblázat Demográfiai adatok N Életkor Testsúly Nô 145 46,4±12,4 66,2±12,6 Férfi 41 44,8±12,8 78,6±10,5 Összesen 186 46,0±12,5 68,9±13,2 0. és a 28. napon az összes betegre egy átlagos értéket határoztunk meg minden vizsgált paraméter esetén. Ezeknek az átlagos értékeknek a változásából lehet következtetni a gyógyszer hatékonyságára ill. arra, hogy a típusos panaszok közül melyiket milyen mértékben befolyásolta a Meteospasmyl kezelés. Értékelhetônek tekintettük azokat az eredményeket ahol min. 50%-os a javulás (pl. a fájdalom 5 értékrôl 2-re vagy 1-re csökken). A Meteospasmyl kezelés utóhatására hasonló módszerrel, de a 4. és 5. viziten (a 28. és 60. napon) kapott eredmények alapján lehet következtetni. E két adatsor összehasonlításával lehet felmérni, volt-e a 4 hetes Meteospasmyl terápiának hatása a panaszok késôbbi alakulására. Pharmacovigilancia: a Magyarországon hatályos, gyógyszer engedélyezésre és pharmacovigilancia-i eljárásra vonatkozó 12/2001. (IV.12.) számú rendelet 23. paragrafusa szerint a tanulmány szponzora (Biogal-Teva Pharma Rt.) késlekedés nélkül, de legkésôbb 15 napon belül, be kell jelentsen minden komoly mellékhatást. (Halálos mellékhatás esetén a szponzornak 7. naptári napon kell értesítenie a hatóságot.) Komoly mellékhatás esetén a szponzor (Biogal-Teva Pharma Rt.), 3 naptári napon belül értesíti a Mayoly Spindler-t és elküldi nekik az érintett beteg adatlapját. Statisztikai módszerek: Friedman teszt, Wilkoxon matched pairs teszt. Eredmények A vizsgált paraméterek pontszámösszegének és pontszámátlagainak összehasonlító elemzését végeztük megfelelô statisztikai módszerek alkalmazásával. 1. Közérzet pontszámösszegének alakulása a kezelés folyamán (2. táblázat): A pontszámösszegek változása a két nemben közel azonosan alakult, szignifikáns különbség nem volt. (p=0,6389). A közérzet szignifikáns javulása figyelhetô meg 0. héthez képest a többi idôpontban : 2. hét p= 0,0001, 4. hét: p: 0,0001, 60. nap: p:0,0001), a 2. hét- 2. táblázat Közérzet pontszámösszegének alakulása a kezelés folyamán Nô 145 356 284 243 265 Férfi 41 88 66 62 69 Összesen 186 444 350 305 334 268 2003. december medicus universalis
hez képest a 4. héten p: 0,0001, de a 60. naphoz viszonyítva már nem: p:0,1022. A 4. hét és a 60. nap között a változás szignifikáns: p:0,0167, közérzet romlás áll be. 2. A hasi fájdalom intenzitásának változása a pontátlagok alapján (3. táblázat) Nemtôl függetlenül (p=0.6389) elvégezve az egyes idôpontok közötti összehasonlítást Friedman teszttel, szignifikáns eltérés adódik az intenzitás foka között (p=0,0001). A kezelés hatására szignifikáns mértékû változás van az idôpontok között. A Wilkoxon matched pairs tesztet alkalmazva az egyes idôpontok közötti eltérés megállapítására, a következô valószínûségi értékek adódnak. A 0. héthez képest a többi idôpontban (2. hét, 4. hét, 60. nap) a hasi fájdalom intenzitása szignifikáns mértékben csökkent (p:0,0001); a 2. héthez képest a 4. héten (p:0,0001) és a 60. napon is szignifikánsan 3. táblázat A hasi fájdalom intenzitásának változása a pontátlagok alapján Nô 145 5,30±2,05 3,41±1,85 2,35±1,92 2,80±2,29 Férfi 41 4,24±2,15 2,51±1,66 1,63±1,51 2,53±2,28 Összesen 186 5,06±2,12 3,21±1,84 2,19±1,85 2,74±2,28 (p: 0,0005) csökken az intenzitás foka; a 4. hét és a 60. nap között a változás is szignifikáns mértékû, de a hasi fájdalom intenzitásában növekedés tapasztalható (p: 0,0003) (2. ábra). A hasi fájdalom változása a kezelés folyamán 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 2. ábra 4. táblázat A puffadás intenzitásának változása a pontátlagok alapján Nô 145 6,15±1,97 3,76±1,98 2,75±1,96 3,41±2,45 Férfi 41 5,36±1,95 2,75±2,36 1,71±1,62 2,87±2,41 Összesen 186 5,97±1,99 3,54±2,10 2,53±1,94 3,29±2,46 A puffadás erôsségének változása a kezelés folyamán 7.5 6.5 5.5 4.5 3.5 2.5 1.5 3. ábra A székletürítés változását a 5. táblázat mutatja. A 0. héthez képest a többi idôpontban (2. hét, 4. hét, 60. nap) a székletürítés alakulása szignifikáns mértékben javul (p: 0,0001); a 2. héthez képest sem a 4. héten (p:0,2266), sem a 60. napon (p:0,1375) nincs minôségi változás; a 4. hét és a 60. nap között sincs szignifikáns eltérés (p: 0,5234) (4. ábra). Megvizsgáltuk, hogy vajon a változások, a javulás mértéke és a betegség fennállásának ideje között megfigyelhetô-e összefüggés és azt találtuk, hogy a talált eredmények függetlenek attól, hogy a betegség 5. táblázat A székletürítés változása a pontátlagok alapján Nô 145 3,96±1,98 3,19±1,95 3,10±2,02 2,96±2,11 Férfi 41 3,85±2,16 2,81±1,86 2,56±2,00 2,73±2,19 Összesen 186 3,94±2,02 3,11±1,93 2,97±2,02 2,91±2,12 4.4 A székletürítés változása a kezelés alatt 3. A puffadás intenzitásának változása a pontátlagok alapján (4. táblázat) A részletes statisztikai elemzés szerint a 0. héthez képest a többi idôpontban (2. hét, 4. hét, 60. nap) a puffadás erôssége szignifikánsan csökken (p:0,0001); a 2. héthez képest a 4. héten is szignifikáns a csökkenés (p: 0,0001), de a 60. naphoz képest már nem (p:0,0771); a 4. hét és a 60. nap között a változás szintén szignifikáns mértékû (p:0,0001), de ellenkezô elôjellel: növekedés tapasztalható a puffadás erôsségében (3. ábra). 4.0 3.6 3.2 2.8 2.4 4. ábra medicus universalis 2003. december 269
3 6 hónapja, 6 12 hónapja áll fenn vagy évek óta visszatérôen. Ugyancsak nem találtunk szignifikáns eltéréseket az 50 év feletti és alatt korcsoportok tekintetében sem, megfigyelt tünetek változásában. Mellékhatások 174 betegnél a 186-ból semmilyen mellékhatást nem tapasztaltunk a vizsgálat ideje alatt. Leggyakrabban 3 3 alkalommal émelygés, hányinger fordult elô. Egy-egy esetben jelentkezett szédülés, bôrpír, izzadás, torokkaparás, hasi görcs, szédülés, hasmenés, flatulentia. A kezelést egy alkalommal sem kellett megszakítani a fentiek miatt. Megbeszélés Az irritabilis bél szindróma egyike a leggyakoribb emésztési zavaroknak, a gasztroenterológiai szakrendelésen jelentkezôk közel fele számol be a betegséget meghatározó tünetekrôl (1, 2). Észak-Amerikában kb. 30 millióra tehetô a számuk, az Egyesült Államokban ezen betegcsoport kezelése kb. 35 milliárd dollárba kerül (3). A betegek csak mintegy 25%-a fordul családorvoshoz, 5%-a jut el gasztroenterológushoz panaszaival, 70% rejtve marad (4). Tipikus civilizációs betegség, gazdaságilag fejlett országokban a prevalencia közel 20%, míg fejlôdô régiókban ennek átlagosan a fele (5). Funkcionális kórkép, ismeretlen etiológiával és pathogenezissel, így a diagnózis a tüneteken alapul. Bár az utóbbi évek kutatásai számos lehetséges okot, kórtani folyamatot feltártak, ezek jelentôs részénél nem tudható hogy az adott elváltozás a betegség oka vagy következménye. A pathomechanizmus kétségkívül legmarkánsabb és legtöbbet kutatott része, a motilitás zavar, a bél perisztaltikájának megváltozása (6, 7), illetve a bél perisztaltika szubjektív megélésének változásai (8). Ehhez kapcsolódik (kapcsolódhat) az agy emésztés tengely mûködészavara. A betegség diagnózisát is a tünetek alapján állítjuk fel, kizárva az organikus elváltozás lehetôségét. Meghatározó a különbözô lokalizációjú és intenzitású hasi fájdalom, puffadás illetve ezekkel szoros összefüggésben tapasztalható székletürítési rendellenességek: hasmenés, székrekedés. 1978-ban fogadták el a Manning kritériumokat (9), mely a fenti jellegzetes tünetek csoportosította és ennek alapján állította fel a betegség diagnózisát. Késôbb a tapasztalatok alapján további finomítások történtek, 1990-ben a Római kritériumok I (10), majd 1998-ban a Római kritériumok II. került elfogadásra (11). A jelen vizsgálatba történô beválasztás is a Római kritériumok II (szorulásos altípus) alapján történt. A betegek a gasztroenterológiai szakrendelésre jelentkezôk közül kerültek beválasztásra. Megfelelôen az epidemiológiai adatoknak a nô/férfi arány 4:1 volt a nôk javára. Ismert, hogy az átlag irritabilis bélbeteg populációban a nô/férfi arány 2:1, a háziorvoshoz fordulóknál már 3:1 és a szakorvosnál jelentkezôknél 4:1(1,5). A funkcionális betegségek kezelése alapvetôen tünetorientált, célja ezek csökkentése vagy lehetô megszüntetése és így az életminôség javítása. A kezelés eredményességének meghatározásában, az eredmények objektiválásában jelentôs segítségek nyújtanak a különbözô életminôség kérdôívek. A kezelés során törekednünk érdemes a fokozatosság elvének betartására. A kezelés három fô iránya a diétás tanácsadás, különbözô gyógyszeres kezelések, egyéni pszichoterápia. Rendszerint mindhárom fegyver bevetésre kerül, a betegség súlyosságától függôen változó arányban. A kezeléssel kapcsolatban általában elmondható a placebo effektus magas aránya, a kevés kontrollált tanulmány, nemzetközileg elfogadott protokollok hiánya. Enyhébb esetben elegendô lehet a beteg megnyugtatása, az orvos beteg kapcsolat kialakítása, diétás tanácsok. Ezek az elsô orvos beteg találkozások meghatározóak lehetnek a betegség lefolyására. Az esetek nagy részében nem kerülhetjük el a gyógyszeres kezelést (12, 13, 14). A sokszor színes tünetegyüttes megnehezíti a megfelelô szer kiválasztását, monoterápia alkalmazását. Ugyanakkor a pathogenezis ismeretének hiányában ritkán számíthatunk a kórfolyamat teljes szanálására. Az alkalmazott szerek megválasztása a vezetô tünetek alapján történik, melyek meghatározzák a betegség jellegét, altípusát: szorulásos, hasmenéses, hasi fájdalommal/puffadással járó típus. Az IBS-ben elôforduló leggyakoribb tünet a hasi fájdalom, görcs. Ennek enyhítésére számos görcsoldó van a napi gyakorlat számára. A vizsgálatban szereplô Meteospasmyl jelen összetételében 1992-óta ismert. Elôdje ugyancsak Meteospasmyl néven 20 mg Alverin-citrátot és 250 mg Methionint tartalmazott. 1992-ben az Alverin adagját 20 mg-ról 60 mg-ra emelték és a methionint simethiconra cserélték. Hazánkban csak ez utóbbi változat került törzskönyvezésre. Az Alvein-citrát papaverinhez hasonló hatásokkal rendelkezô, nem atropin típusú görcsoldó, mely speciálisan a bél sima izomzatára hat. A simethicon komponens a felületi feszültség csökkentésével a gázbuborékokat oszlatja, akadályozza a gáztömeg egyesülését. Korábbi vizsgálatok az Alverin-citrátot Mebeverinnel illetve Trimebutinnal hasonlították össze. Ezekben mindkét szer egyformán hatékony és biztonságos volt (15). A jelen vizsgálat nem összehasonlító, önkontrollos volt. A vizsgálatban 186 beteg adatait értékeltük. Egy hónapig 3x1 Meteospasmyl kezelés mellett rögzítettük a közérzet, a hasi fájdalom, a puffadás, és a széklet változását, majd újabb egy hónap megfigyelés következett immár gyógyszermentesen. 270 2003. december medicus universalis
A kiértékelés során a férfiak és a nôk között nem voltak különbségek, a talált elváltozások nemtôl függetlenek voltak. A gyógyszerszedés alatt minden vizsgált paraméter tekintetében egyértelmû volt a tendencia, szignifikánsan javult a közérzet, csökkent a hasi fájdalom, a puffadás és a széklettel kapcsolatos panasz is. Ez a változás legmarkánsabban a hasi fájdalom intenzitásának csökkenésében tapasztalható: itt a 2. héthez képest is szignifikáns a csökkenés még a 60. napon is, míg a puffadás vagy a közérzet tekintetében a 60. nap és a 2. hét között nincs szignifikancia. Ugyanez jellemzô a széklet ürítéssel kapcsolatos változásokra is. A gyógyszermentes úgynevezett megfigyelési periódusban ez a tendencia megállt, sôt egy enyhe rosszabbodást is megfigyelhetô volt három paraméterben, a széklettel kapcsolatos pozitív tendencia megmaradt. Érdemi mellékhatást nem tapasztaltunk. A vizsgálat alapján, hasi fájdalommal, puffadással járó irritabilis bél betegek kezelésében egyértelmûen hatékony és biztonságos a Meteospasmyl. A kapott eredmények alapján pozitív diagnózis alapján elsô választandó szerként ajánlható, enyhébb esetben tartós javulást eredményezhet. A négy hét után tapasztalt romló tendencia felveti a hosszabb adás szükségességét. Ehhez indokolt lehet a vizsgálat kiterjesztését hosszabb, legalább fél éves periódusra. Cím: Péterfy Sándor utcai Kórház-Rendelôintézet, 1076 Budapest, VII. kerület Péterfy Sándor utca 8 14, Tel./fax: 461-4798 E-mail: vabene@axelero.hu bowel syndrome: Some practical aspects. Eur J Gastroenterol Hepatol. 4, 337-41, 1992. 14. Chronic gastrointestinal disorders Ed: E.Corazziari 2000 Milano. 323-31. 15. Tudor G.J. A general practice study to compare alverine citrate with mebeverine hydrochloride in the treatment of irritable bowel syndrome. British Journal of Clin Pract. 10, 276-78, 1986. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Ezúton szeretném megköszönni az alábbi centrumoknak az aktív részvételt és segítséget vizsgálat eredményes befejezéséhez: Péterfy Sándor Utcai Kórház-Rendelôintézet Gasztroenterológia 1441 Budapest, Péterfy Sándor u. 8-20. Dr. Bene László, fôorvos Semmelweis Kórház, I. Belgyógyászati Osztály 3501 Miskolc, Csabai kapu 9. Med. habil. Dr. Újszászy László, osztályvezetô fôorvos Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Önkormányzat Kórháza II. Belgyógyászati Osztály 3501 Miskolc, Szentpéteri kapu 76. Dr. Juhász László, osztályvezetô fôorvos Hajdú-Bihar Megyei Önkormányzat Kenézy Gyula Kórház- Rendelôintézet II. Belgyógyászati Osztály 4043 Debrecen, Bartók Béla út 2-26. Dr. G. Kiss Gyula, osztályvezetô fôorvos, orvos-igazgató IRODALOM 1. Gasztroenterológia. Szerk: dr Varró Vince Medicina Könyvkiadó Rt. 1997, Budapest. 2. Thompson W. G.: The irritable bowel syndrome: pathogenesis and management. Lancet 341, 1569-72, 1993. 3. Saito Y.A., Schoenfeld P., Locke G.R.: The epidemiology of irritabile bowel syndrome in North America: A systematic rewiew: Am. J. Gastroenterol. 97(8), 1910-5, 2002. 4. Talley N.J.,Zinsmeister A.R., Melton L.J.: Irritable bowel syndrome in a community: symptom subgroups, risk factors and health care utilization. Am.J. Epidemiol. 142, 76-83, 1995. 5. Funkcionális gastroenterológiai kórképek. Szerk: dr Simon László, dr Lonovics János MGT Medicom, 1999. 6. Dapoigny M., Bommelaer G. Role of distal colonic motility in irritable bowel syndrome. Eur J Gastroenterol Hepatol. 3,28, 1991. 7. Kellow J.E., Phillips S.F., et al. Dysmotility of the small intestine in irritable bowel syndrome. Gut 2 9, 1236-43, 1988. 8. Silverman D.H.S., Munukata J.A., Ennes H., et al. Regional cerebral activity in normal and pathologic perception of visceral pain. Gastroenterology 112, 64-72, 1997. 9. Manning A.P., Thompson W.G., Heaton K.W., et al. Towards positive diagnosis of the irritable bowel. Br.Med. J. 2, 653-4, 1978. 10. Thompson W.G., Creed E., Drossmann D.A. et al. Functional bowel disease and functional pain. Gastroenterol Int. 5, 75-91, 1992. 11. Camilleri M.: What s in a name? Roll on Rome II. Gastroenterology 114, 237, 1998. 12. Klein K.B. Controlled treatment trials in the irritable bowel syndrome: A critique. Gastroenterology 95, 232-41, 1988. 13. Maxton D.G., Morris J.,Whorwell P.J.: Improving clinical trials in irritable Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar II. Belgyógyászati Klinika 1088 Budapest, Szentkirályi u. 46. Dr. Prónai László, tudományos fômunkatárs Országos Gyógyintézeti Központ I. Belgyógyászati Klinika, Gasztroenterológiai Részleg 1135 Budapest, Szabolcs u. 33-35. Prof. Dr. Banai János, osztályvezetô fôorvos Veszprém Megyei Önkormányzat Csolnoky Ferenc Kórház-Rendelôintézete I. Belgyógyászati Osztály, Gasztroenterológia 8200 Veszprém, Kórház u. 1. Dr. Lakatos László, fôorvos Pécsi Egyetem, Általános Orvostudományi Kar I. Belgyógyászati Klinika 7624 Pécs, Szigeti út 12. Dr. Pakodi Ferenc, adjunktus Budai Irgalmasrendi Kórház II. Belgyógyászat, Gasztroenterológiai Osztály 1023 Budapest, Frankel Leo u. 17-19. Prof. Dr. Nemesánszky Elemér, osztályvezetô fôorvos Petz Aladár Megyei Kórház I. Belgyógyászat, Gasztroenterológia 9021 Gyôr, Vasvári Pál u. 2. Prof. Dr. Rácz István, osztályvezetô fôorvos medicus universalis 2003. december 271