DEOEC, I. Belgyógyászati Klinika, Debrecen A METABOLIKUS SZINDRÓMA ÉS A LIPIDEK

DEOEC, I. Belgyógyászati Klinika, Debrecen A METABOLIKUS SZINDRÓMA ÉS A LIPIDEK Paragh György dr., Balogh Zoltán dr. Köbling Tamás dr., Derdák Zoltán dr., Káplár Miklós dr., Katona Éva dr., Páll Dénes dr. Összefoglalás: A 2-es típusú cukorbetegek 75%-a az atherosclerosis okozta macrovascularis szövdmények következtében hal meg. A diabetes mellitus kialakulásában igen jelents tényez az inzulinrezisztencia és a hyperinsulinaemia. Jellegzetes a hypertriglyceridaemia, a csökkent HDL-szint, a normális vagy enyhén emelkedett összcholesterin- és LDL-C-szint mellett a small dense LDL-partikulumok arányának növekedése, valamint az egyes lipoprotein-partikulumok triglyceridtartalmának fokozódása. Ezek a kedveztlen anyagcsereállapotok már a diabetes felismerése eltt is gyakran kimutathatók és ezzel magyarázható, hogy a klinikai diabetes megjelenésekor már sok esetben elrehaladott érelmeszesedésre utaló tünetek észlelhetk. Korábbi, nagy prospektív tanulmányokba bevont diabeteszes betegek adatai arra hívták fel a figyelmet, hogy a lipidcsökkent kezelés nagyobb haszonnal járt a diabeteszes betegekben, mint a nem diabeteszes populációban. Ezek az adatok is szükségessé teszik a diabetes mellitusban és metabolikus szindrómában szenved egyénekben a vércukorértéken kívül a lipidszintek normalizását. A szerzk áttekintik a diabetes mellitusban és a metabolikus szindrómában alkalmazandó lipidcsökkentési kezelési elveket, terápiás ajánlásokat. Kulcsszavak: dyslipidaemia, inzulinrezisztencia, small dense LDL, HDl METABOLIC SYNDROME AND LIPIDS Summary: Atherosclerosis and their macrovascular complications are the leading causes of death in about 75% of patients with type 2 diabetes mellitus. Insulin resistance and hyperinsulinaemia are significant factors in the development of diabetes mellitus. The rise in the proportion of small dense LDL particles is also significant, as well as the increase in the triglyceride content of certain lipoprotein particles, in addition to hypertriglyceridaemia, reduced HDL level, and normal or slightly elevated total cholesterin and LDL-C levels. The se unfavourable metabolic conditions can often be detected even before the recognition of diabetes, and this explains the observation of symptoms of advanced atherosclerosis at the onset of clinical diabetes. Data from previous large prospective studies with diabetes mellitus patients demonstrate a more beneficial effect of lipid lowering therapy at such patients than on the non-diabetic population. The data further illustrate the necessity of normalising lipid values besides that of blood glucose in patients with diabetes mellitus and the metabolic syndrome. The authors review the management guidelines and pharmacological treatment with lipid-lowering agents in patients with diabetes mellitus and metabolic syndrome. Key words: dyslipidaemia, insulin resistency, small, dense LDL, HDL DIABETOLOGIA HUNGARICA 11. (N 2.) 87-94. 2003. június

ügyi költségek 6-12%-át a diabetesre fordított kiadás jelenti. 2 Az utóbbi évtized vizsgálatai hívták fel a figyelmet arra, hogy a 2-es típusú diabetes mellitus megjelenése eltt már kialakulnak olyan anyagcsere-változások, amelyek fokozzák az érelmeszesedésre való hajlamot. A 2-es típusú diabetes mellitus kialakulásában igen jelents tényez az inzulinrezisztencia. A perifériás sejtek receptorai érzéketlenek az inzulin iránt. Ennek következtében a sejtek az inzulinhatás hiányában nem tudják felvenni a glukózt. Mindez a vércukorszint emelkedéséhez és következményes hyperinsulinaemiához vezet. A zsírsejtek inzulinrezisztenciájának következménye a zsírok fokozott lebontása és a szabad zsírsavak felhalmozódása. Az emelkedett vércukorszint, szabad zsírsav és inzulinszint együttesen fokozza a májban az endogén lipidanyagcsere letéteményesének, a VLDL-nek a képzdését (1. ábra). Ezenkívül megfigyelhet a triglyceridben gazdag lipoproteinek lebontásáért felels lipoprotein-lipáz aktivitásának csökkenése. Ennek eredményeként megemelkedik a triglyerid-, csökken a HDL-szint, melyet a cholesterinszint mérsékelt emelkedése kísér. A lipideltérések és az atherosclerosis A lipoprotein-anyagcsere változása a lipoproteinpartikulumok minségi összetételének módosulását hozza létre. A cholesterin a keringésbl a szomatikus sejtek felszínén elhelyezked ún. natív LDL-receptoron keresztül jut a sejtekbe. A sejtek felszínén elhelyezked LDL-receptorok a ligand kötdését követen lefzdnek, majd enzimeket tartalmazó vezikulumokkal kapcsolódnak és lebomlanak. A lebontás során felszabaduló cholesterin gátolja az intracelluláris cholesterinszintézis kulcsenzimét, a HMG-CoA-reduktázt és ezáltal a sejt cholesterinszintézisét, emellett gátolja az LDL-receptorok képzdését és így védi a sejtet a nagymennyiség cholesterin-felhalmozódástól. Ha az LDL szerke- zete módosul, akkor a metabolizmusa az ún. scavenger receptoron keresztül történik, amelyeket a macrophagok, macrophagszer sejtek, módosult érfali simaizomsejtek tartalmazzák. Az így felvett LDL nem váltja ki az elbb említett negatív feed back mechanizmust, ezért ezekben a sejtekben felhalmozódik a cholesterin, az atherogenesis kezdeti lépéseként ún. habos sejteket hozva létre. Az elbbiekbl is következik, hogy az érelmeszesedés folyamatában igen jelents szerepük van a monocyta-macrophagoknak és az oxidált LDL-nek. A kering monocyták subintimalis térbe kerülését is elsegítik az oxidációs folyamatok, ugyanis az oxidált LDL az endothelsejteken a vascularis adhéziós molekulák expresszióját fokozva a monocyták lokális felhalmozódását hozza létre. 3 A subintimalis térbe került monocyták aktiválódnak, macrophagokká alakulnak. Felszínükön megjelennek a scavenger receptorok, melyek már képesek az oxidált LDL felvételére. 4 A sejtek cholesterintartalma nagymértékben megn, és habos sejtekké válnak. A HDL képes gátolni az LDL oxidációját, az endothel felszínén az adhéziós molekulák megjelenését, és így már a korai stádiumban megakadályozni az atheroscleroticus plaque kialakulását. 5, 6 A cholesterin, LDL-cholesterin változása metabolikus szindrómában Az intracelluláris cholesterinszintézis kulcsenzime a HMG-CoA-reduktáz. A cholesterin fokozott képzdése a HMG-CoA-reduktáz révén a mevalon szintjének emelkedéséhez vezet, amely kimutatható a vérben és a vizeletben. Inzulinrezisztenciában és 2-es típusú diabetes mellitusban az egészséges kontrollokhoz viszonyítva a plazma mevalonátszint-jének emelkedését észlelték, ami a fokozott choles-terinszintézist jelzi. 7, 8, 9 Pozitív korreláció mutatható ki a plazma inzulin- és triglyceridszintje között. 10 Hypertriglyceridaemiában inzulinrezisztencia észlelhet. A magas triglyceridszint kiváltja vagy súlyosbítja az inzulinrezisztenciát. 11 Az inzulin kötdését in vivo és in vitro vizsgálva kimutatható, hogy a triglyceridben dús lipoproteinpartikulumok gátolják az inzulin receptorhoz való kötdését. 12, 13 A szérum emelkedett triglyceridszintje fokozza az inzulin termeldését. 14 Hokanson és Austin 17 prospektív tanulmány metaanalízisét elvégezve azt találta, hogy a triglyceridszint emelkedése férfiakban 30%-kal, nkben 75%-kal növelte a cardiovascularis rizikót. 15 Ez részben azzal magyarázható, hogy a magas triglyceridszint gyakran társul olyan metabolikus és klinikai állapotokkal,

melyek fokozott atherosclerosishoz vezetnek. 16 Az LDL különböz lipidpartikulumokból áll, amelyek méretükben, denzitásukban és kémiai összetételükben, valamint atherogenitasukban is különböznek. 17 Grádiens gélelektroforézissel az LDL-t egy ún. nagy LDL-re és az ún. kicsi, sr LDL-re lehet szétválasztani. Diabetes mellitusban a kicsi, sr LDL aránya jelentsen megn, ami a korábbi irodalmi adatok alapján az emelkedett triglyceridszinttel magyarázható. 18,19 1,3-1,7 mmol/l szérum triglycerid koncentráció jelenti azt a küszöböt, amelynél a kicsi, sr LDL mennyisége jelentsen megn. 20 2,3 mmol/l-nél magasabb triglyceridkoncentráció mellett 90%-ban található kicsi, sr LDL, míg 0,9 mmol/l-nél alacsonyabb koncentrációnál fleg nagy LDL észlelhet. 21 Watts és mtsai, valamint Miller és mtsai arra hívták fel a figyelmet, hogy a kicsi, sr LDL szintjének emelkedése esetén a lipidcsökkent terápia hatása relatíve sokkal kedvezbb az érszövdményekre, ezért ezen partikulumok jobb elrejelzi az érszövdményeknek, mint az LDL. 22, 23 Reaven és mtsai kiemelték, hogy a kicsi, sr LDL-lel rendelkez egyének között jóval gyakrabban figyelhet meg inzulinrezisztencia, amelyet gyakran a vércukor, vérnyomás, a szérum inzulin-, triglyceridszintjének emelkedése és a HDL szintjének csökkenése kísér. 24 Tan és mtsai a triglyceridszint emelkedésen kívül a cholesterinészter transzfer protein (CETP) és a HDL szerepét hangsúlyozzák az LDL-denzitás változásáért inzulinrezisztens állapotban. 25 Hogyan hozza létre a magas triglyceridszint az LDL denzitásának emelkedését? Taskinen vizsgálatai arra utalnak, hogy a triglycerid-felszaporodás fokozza a cholesterinészter-transzfert a HDL-rl a triglyceridben gazdag partikulumokra, így a VLDL-re. 20 A triglyceridben gazdag VLDL lebontásának eredménye a kicsi, sr LDL kialakulása (2. ábra). Összefoglalva elmondhatjuk, hogy 2-es típusú diabetesben és inzulinrezisztenciában fokozódik az LDL fehérjéinek nem enzimatikus glikációja, mely megváltoztatja annak metabolizmusát a receptoron keresztül, módosul az oxidációs képessége és n a kicsi, sr LDL aránya. Miért kedveztlen a kicsi, sr LDL felhalmozódása a keringésben? Camejo és mtsai kimutatták, hogy a small dense LDL artériafalhoz való kötdése kifejezettebb. 26 Tribble és mtsai arra hívták fel a figyelmet, hogy a small dense LDL oxidációra, glikációra való hajlama fokozott. 27 Ezzel magyarázhatók azok a megfigyelések is, hogy az ischaemiás szívbetegségben szenved férfiakban és nkben a kicsi, sr LDL aránya szignifikánsan nagyobb, mint az egészséges egyénekben. 28 Infarctuson átesett betegekben is jelentsen emelkedett a kicsi, sr LDL aránya. 21 A triglyceridszint növekedésének hatása a HDL szintjére A triglycerid-felhalmozódás ezenkívül hozzájárul a másik - inzulinrezisztenciában gyakori - lipidabnormalitáshoz, a HDL-szint csökkenéséhez. Ez azzal magyarázható, hogy a cholesterinészter és triglycerid transzfer során a HDL triglyceridtartalma megn, és a triglyceridben gazdag HDL-t a májban elhelyezked hepaticus lipáz nagyobb mértékben bontja, és így csökken a HDL szintje. 20 Másrészt a triglyceridben gazdag partikulumok lebontása során felszabadulnak olyan termékek, amelyek a HDL képzdését segítik el. Amennyiben magas a triglyceridszint, a triglycerid kevésbé bomlik le, és nem képzdnek a HDL prekurzorai. Mindez a HDL szintjének csökkenéséhez vezet. A 2-es típusú diabetes és az inzulinrezisztencia közötti szoros kapcsolatra utal Haffner és mtsainak megfigyelése, mely arra hívja fel a figyelmet, hogy a klinikai diabetes megjelenése eltt már jóval korábban kialakul az atherogenesishez vezet kedveztlen anyagcsereállapot. 29 Ezzel magyarázható az is, hogy a klinikai diabetes felismerésekor gyakran találunk kifejezett artériás érrendszeri elváltozásokat.

Klinikai vizsgálatok Az elbbi adatok vezettek ahhoz, hogy 1999-ben a European NIDDM Policy Group a vércukor-célértékek mellett megfogalmazta azokat a lipidértékeket, amelyeket kívánatosnak tart a diabeteszes betegek kezelésében. 5,2 mmol/l alatti LDL-cholesterin- és 1,7 mmol/l alatti triglycerid-, 1,1 mmol/l feletti HLD-cholesterin-értéket tekintett elfogadhatónak. 30 4444 definitív coronariabetegségben szenved személyt kezeltek a Scandinavian Simvastatin Survival Study-ban. A simvastatinnal kezelt csoportban 30%-kal csökkent az összesített mortalitás és 42%-kal csökkent a cardiovascularis események rizikója. A tanulmányba bevont 202 diabeteszes beteg halálozásának kockázata 43%-kal, a coronariaeseményé 55% -kal csökkent a nem diabeteszes egyénekhez viszonyítva, ami arra utal, hogy a diabeteszes egyének haszna nagyobb volt a lipidcsökkent kezelésbl, mint a nem diabeteszeseké. 31 A CARE tanulmányban 586 diabeteszes beteget vizsgáltak pravastatinnal és a relatív rizikócsökkenés 22% volt. 32 A Helsinki Heart tanulmányban gemfibrozillal kezelt 4081 betegbl 135 diabetes mellitusban szenvedett, és azt találták, hogy a cukorbetegek relatív rizikócsökkenése 65%-os volt, ami meghaladta a nem cukorbetegek rizikócsökkenését. 33 Ezek a prospektív, ketts vak, randomizált, A típusú evidenciákat nyújtó tanulmányok is azt támasztották alá, hogy a lipidcsökkent kezelés jelents mértékben javítja a diabeteszes betegek cardiovascularis morbiditását és mortalitását. Ezen eredmények birtokában 1998-ban az Amerikai Diabetes Társaság módosította a korábbi célértékeket. A nagyér-betegségben szenved és az egynél több rizikófaktorral rendelkez diabeteszes betegeknél az LDL-cholesterin célértékének a 2,6 mmol/l-t javasolta, míg a rizikófaktorral nem rendelkez diabeteszes betegeknél a 3 mmol/l-es célértéket aján- lotta. 34 Udawat és mtsai 80, 2-es típusú diabeteszes beteget vizsgáltak prospektív, nyílt tanulmányban. A betegek egyik felénél a fizikai aktivitás növelésével, életmód-változtatással, az energiabevitel csökkentésével próbálták elérni az ADA által ajánlott célértéket a 12 hetes kezelés során. Azt találták, hogy ezzel a terápiával egyetlen beteg sem érte el a célértéket. A betegek másik csoportja a diétán és az életmód-változtatáson kívül napi 10, illetve 20 mg simvastatin-kezelésben részesült. Ebben a csoportban a betegek 80% -a elérte a 12. hét végére az ADA által ajánlott célértéket. Ez a tanulmány arra hívja fel a figyelmet, hogy önmagában a diétás és életmódbeli változtatásokkal a kívánt célértéket a betegek nagy részénél nem tudjuk elérni. 35 Na-gai és mtsai 71 hypercholesterinaemiás, 2-es típusú diabeteszes beteget kezeltek 4 éven keresztül. A betegek egyik része bezafibrát-, másik fele pravastatin-kezelésben részesült. Azt találták, hogy a remnant-részecske cholesterin-, apob-tartalma szignifikánsan csökkent mindkét betegcsoportban, míg az apoa1 növekedése csak a bezafibráttal kezelt csoportban volt megfigyelhet. 36 Niemeijer-Kanters és mtsai 50 mérsékelt hyperlipidaemiában szenved, 2-es típusú diabeteszes beteget kezeltek 30 héten keresztül, az ADA által ajánlott célértékekig. A kezelt betegek közül 12 nem érte el a célértéket. A 2,6 mmol/l-nél nagyobb LDL-cholesterin-értékkel rendelkez betegeket 20 mg simvastatinnal kezelték, az 1,7 mmol/l feletti triglyceriddel rendelkez betegeket, a 0,9 mmol/l alatti HDL-szinttel rendelkez férfi betegek és az 1,1 mmol/l-nél kisebb HDL-szinttel rendelkez nbetegek gemfibrozilkezelésben részesültek. Amennyiben a betegek a monoterápiával nem érték el a célértéket, akkor simvastatin, gemfibrozil kombinációt alkalmaztak, ha ez a kombináció sem volt hatásos, akkor kiegészítették acipimoxszal. A kezelést követen szignifikánsan csökkent a cholesterin, VLDL, IDL, LDL, triglycerid, cholesterinészter transzfer protein (CETP), apob, míg a HDL, HDL2, HDL3 szérumszintje szignifikánsan ntt. Ezenkívül az LDL mérete is ntt és csökkent az oxidációra hajlamos kicsi, sr LDL aránya. 37 Fibrátok hatása metabolikus szindrómában Fehér és mtsai 2-es típusú cukorbetegeket mikronizált fenofibráttal kezeltek 3 hónapon keresztül. Azt találták, hogy az LDL-cholesterin, a triglycerid szintje szignifikánsan csökkent a kontrollcsoporthoz képest, míg a HDL-szint szignifikánsan emelkedett. 38 Mivel magyarázható a fibrátok ked-

vez hatása a diabeteszes lipidabnormalitásban? A fibrátok a máj PPAR-receptorán keresztül fejtik ki hatásukat (3. ábra). A PPAR-receptor az RXRreceptorral közösen heterodimert képez és ez a heterodimer szabályozza azon fehérjék képzdését, melyek rendelkeznek ún. PPRE-vel (peroxisome proliferated response element). A lipidanyagcserében jelents szerepet játszó apoc-iii, lipoprotein-lipáz és a HDL f apolipoproteinje (apoa1) termelésének transzkripcionális szabályozása ezen az úton történik, és ily módon a fibrátok fokozzák a lipoprotein-lipáz, valamint az apoa1 termeldését és csökkentik az apoc-iii produkcióját. Ezenkívül a fibrátok hatnak a szénhidrát-anyagcserére is azzal, hogy csökkentik a leptin és a tumor necrosis faktortermeldését, javítva az inzulintoleranciát, valamint a zsírsav transzport protein aktiválásával növelik a zsírsavak sejt általi felvételét és az acyl-coaszintáz enzim aktiválásának fokozásával a zsírsavak metabolizmusát. Ezek eredményeként fokozódik a sejtek glukózfelvétele. Ezenkívül a fibrátok a diabetesben és a metabolikus szindrómában elforduló egyéb kedveztlen anyagcsere-tényezt is javítják azáltal, hogy csökkentik a fibrinogénszintet, amit az apolipoprotein A módosításával, valamint a máj fibrinogénszintézisének gátlásával hoznak létre. 39 Statinok hatása A statinok a lipidcsökkent hatásukat az intracelluláris cholesterinszintézis kulcsenzimének gátlásán keresztül fejtik ki, kényszerítve a sejteket arra, hogy a számukra szükséges cholesterint az extracelluláris térbl vegyék fel. A HMG-CoA-reduktáz blokkolása azt eredményezi, hogy csökken a diabetesben, metabolikus szindrómában fokozott mevalonátszintézis. A mevalonát metabolizmusa során farnezilpirofoszfát és geranilgeranil-pirofoszfát képzdik, amelyek a fehérjékhez kötdve létrehozzák azok prenilizációját. A prenilizált fehérjék kovalens kötéssel a sejtmembránhoz rögzülnek. A sejtmembránhoz történ kapcsolódás szükséges ezen fehérjék aktivitásához. Ezen prenilizált fehérjék (Ras, Rho) jelents szerepet játszanak a sejtek differenciálódásában és proliferációjában. Amenynyiben csökken a mevalonát szintje, csökken a prenilizáció, és csökken a sejtek proliferációja is. Számos szerz bizonyította, hogy a statinok alkalmazása gátolja a neointimalis hyperplasiát, a gátló hatás a mevalonát adásával felfüggeszthet volt. 40-46 Ennek eredményeként a statinok a lipidcsökkent hatáson kívül a polimorfonukleáris sej- tek, fibroblastok, simaizomsejtek proliferációjának gátlásával is hozzájárulnak ebben a többszörösen veszélyeztetett betegcsoportban az atherosclerosis progressziójának gátlásához. 43-48 A statinok f hatásait összefoglalva kijelenthet, hogy csökkentik a lipoproteinek szintjét, gátolják a monocyta-macrophagok felszaporodását és az általuk termelt citokineket, növekedési faktorokat a subendothelialis és a mesangialis térben. Csökkentik a lipoproteinek mesangialis térben történ lerakódását, ami azért is fontos, mert a 2-es típusú diabeteszes betegeknél nagyon gyakran megfigyelhet már a korai szakban a vesekárosodás. Ezenkívül csökken a mesangialis sejtek proliferációja, a glomeruláris kapilláris nyomás. Ezek együtt hozzák létre azokat a kedvez hatásokat, amelyek a 4S, CARE, HPS, GREACE tanulmányokban a klinikai kemény végpontok tekintetében is megnyilvánultak. 31,32,49, 50 Felvetdik az a kérdés, hogy melyik statin-készítményt alkalmazzuk a fenti betegcsoportban? A statinok farmakokinetikája különbözik. A mellékhatások szempontjából fontos a vesén keresztül való ürülés mértéke és a citokróm P450 izoformon történ metabolizáció. A hazánkban forgalomban lév statinok közül az atorvastatin 2% -ban ürül a vesén keresztül, a fluvastatin 6%-ban, a simvastatin 13%-ban. A fluvastatin inaktív metabolitja ürül a vesén keresztül, ezért beszkült vesefunkció esetén nem kell tartani a gyógyszer akkumulációjától. Az atorvastatin, simvastatin, lovastatin a citokróm P450 3A4 izoenzimen, míg a fluvastatin a citokróm P450 2C9-en keresztül metabolizálódik. Kerülni kell azon gyógyszerek együttes alkalmazását, amelyek ugyanezeket a metabolikus utakat veszik igénybe, hiszen jelents mértékben fokozhatják a statinok vérszintjét és ezáltal a mellékhatások gyakoriságát. 51 A metabolikus szindrómában észlelt lipidabonormalitás kezelési irányelvei A National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP-III) ajánlása alapján a metabolikus szindróma kezelésének célja ketts. Egyrészt csökkenteni kell a metabolikus szindrómát kiváltó alap okot a fizikai inaktivitás megszüntetésével és az obesitas csökkentésével, másrészt kezelni kell azokat a lipid és nem lipid ereded rizikófaktorokat, melyek a cardiovascularis események szempontjából a metabolikus szindróma kedveztlen hatását hozzák létre. A testsúlycsökkentés és a fizikai aktivitás növelésének hatására egyre több rizikófaktor is csökkenhet (triglycerid,

small dense LDL, hypertonia, fibrinogén, vércukor), míg a véd hatású HDL szintje növekszik. Amennyiben ezek az életmódbeli változtatások nem vezetnek eredményre, szükséges a cardiovas-cularis történések elkerülése érdekében az egyes kockázati tényezk gyógyszeres kezelése. 52 A dyslipidaemia kezelésében az elsdleges cél az LDL-cholesterin szintjének csökkentése, másodlagos cél a HDL-cholesterin szintjének emelése, harmadlagos cél a triglyceridszint csökkentése (4. ábra). Az LDL-cholesterin szintjének csökkentése érdekében az els választandó szer a HMG-CoAreduktázt gátlók csoportja, második választandó lehetség az ioncserél gyanták alkalmazása. A HDL szintjének emelése érdekében a testsúlycsökkentés, a fizikai aktivitás fokozása, a dohányzás abbahagyása, a megfelel glykaemiás kontroll alapvet, de ha ezekkel nem érjük el a célértéket, a fibrátok és az acidum nicotinicum alkalmazása jön szóba. A triglyceridszint csökkentése érdekében elssorban a megfelel glykaemiás kontroll elérésére, a testsúly csökkentésére, az alkoholfogyasztás abbahagyatására kell törekedni. Amennyiben ez sem hozza meg a kívánt eredményt: a fibrátok alkalmazása, mérsékelt triglyceridszinttel rendelkez egyéneknél a statin elsdleges alkalmazása is szóba jön. Az LDL célértéke 2,6 mmol/l alatt van, mely 4,3 mmol/l alatti össz-cholesterinértéknek felel meg. A triglycerid célértéke 1,7 mmol/l alatt van. Ha a beteg nem éri el ezt a célértéket, akkor szükséges az ún. non HDL-cholesterin célérték elérése, amelyet az összcholesterin mínusz HDL-C alapján számolunk ki. Ennek a célértéke 3,4 mmol/l. Férfiaknál 1 mmol/l feletti, nknél 1,2 mmol/l feletti HDL-C szint elérése javasolt. Magas triglyceridszinttel, valamint magas triglyceridszinttel és alacsony HDL-szinttel rendelkez egyéneknél els választandó szer a fibrát. Magas cholesterinszinttel rendelkez egyéneknél statin adása javasolt. Magas koleszterinszint és mérsékelten emelkedett triglyceridszint esetén els választandó szer a statin, szükség esetén fibráttal kombinálva. Magas cholesterinszint esetén - amennyiben a statin-monoterápia nem vezet eredményre - statin és ioncserél gyanta kombinációja javasolt. A korábbi nagy tanulmányok eredményei arra hívták fel a figyelmet, hogy a lipidcsökkent kezelés haszna a 2-es típusú cukorbetegekben nagyobb volt, mint a nem-diabeteszes populációban, 31, 32, 33 ezért az Amerikai Diabetes Társaság 1998-ban a kívánatos lipidértékeket módosította. Abban az esetben, ha nagyér-betegség áll fenn vagy egynél több rizikófaktor található, az LDL célértéke 2,6 mmol/l-nél kisebb, amennyiben nincs rizikófaktor, a célérték 3 mmol/l. 34 A National Cholesterol Education Program ATP III ajánlása, a korábbi epidemiológiai vizsgálatok eredményei alapján, amely szerint a diabeteszes vagy metabolikus szindrómában szenved betegek 10 éven belüli akut cardiovascularis rizikója megegyezik az infarctuson átesett egyének újabb cardiovascularis rizikójával, is megersítette az ADA ajánlást. Ezen célértékek tarthatók a metabolikus szindrómában szenved egyéneknél is. Irodalom 1. Steiner, G: The dyslipoproteinemias of diabetes. Atherosclerosis 110: S27-33, 1994. 2. Zimmet, P, McCarthy, D, De Courten, M: The global epidemiology of non-insulindependent diabetes mellitus and the metabolic syndrome. J Diab. Compl. 11: 60-68, 1997. 3. Quinn, MT, Parthasarathy, S, Steinberg, D: Lysophosphatidylcholine: a new chemotactic factor for human monocytes and its potential role in atherogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 85: 2805-2809, 1988. 4. Steinbrecher, UP, Parthasarathy, S, Leake DS, Witztum JL, Steinberg, D: Modification of low density lipoprotein phospholipids. Proc Natl Acad Sci USA 81: 3883-3887, 1984. 5. Mackness, MI, Abbott, CA, Arrol, S, Durrington, PN: The role of high density lipoprotein and lipid-soluble antioxidant vitamins in inhibiting low-density lipoprotein oxidation. Biochem J 294: 829-835, 1993. 6. Mackness, MI, Arrol, S, Durrington, PN: Paraoxonase prevents accumulation of lipoperoxides in low-density lipoprotein. FEBS Lett 286: 152-154, 1991.

7. Cummings, MH, Watts, GF, Umpleby, AM, Hennessy, TR, Naoumova, RP, Slavind, BM, Thompson, GR, Sonksen, PH: Increased hepatic secretion of very-lowdensity lipoprotein apolipoprotein B-100 in NIDDM. Diabetologia 38: 959-967, 1995. 8. Watts, GF, Naoumova, RP, Cummings, MH, Umpleby, AM, Slavind, BM, Sonksen, PH, Thompson, GR: Direct correlation between cholesterol synthesis and hepatic secretion of apolipoprotein B-100 in normolipidemic subjects. Metabolism 44: 1052-1057, 1995. 9. Watts, GF, Naoumova, RP, Kelly, JM, Riches, FM, Croft, KD, Thompson, GR: Inhibition of cholesterogenesis decreases hepatic secretion of apo B-100 in normolipidemic subjects. Am J Physiol 273: E462-470, 1997. 10. Olefsky, JM, Farquhar, JW, Reaven, GM: Reappraisal of the role of insulin in hypertriglyceridemia. Am J Med 57: 551-560, 1974. 11. Steiner, G, Morita, S, Vranic, M: Resistance to insulin but not to glucagon in lean human hypertriglyceridemics. Diabetes 29: 899-905, 1980. 12. Bieger, WP, Michel, G, Barwich, D, Bieh, K, Wirth, A: Diminished insulin receptors on monocytes and erythrocytes in hypertriglyceridemia. Metabolism 33: 982-987, 1984. 13. Cordera, R, Bertolini, S, Andraghetti, G, Pistocchi, G, de-alessi, M, Gherzi, R: Insulin receptor binding on red cells of hypertriglyceridemic patients. Effect of a low fat, low carbohydrate diet. Diab Metab 11: 137-140, 1985. 14. Steiner, G, Vranic, M: Hyperinsulinemia and hypertriglyceridemia, a vicious cycle with atherogenic potential. Int J Obes 6(Suppl.): 1117-1124, 1982. 15. Hokanson, JE, Austin, MA: Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of population-based prospective studies. J Cardiovasc Risk 3: 213-229, 1996. 16. Grundy, SM: Small, LDL, atherogenic dyslipidemia, and the metabolic syndrome. Circulation 95: 1-4, 1997. 17. Krauss, RM, Blanche, PJ: Detection and quantitation of LDL subfractions. Curr Opin Lipidol 41: 12-17, 1997. 18. Taskinen, MR: Quantitative and qualitative lipoprotein abnormalities in diabetes mellitus. Diabetes 41: 12-14, 1982. 19. Singh, ATK, Rainwater, DL, Haffner, SM, Van de Berg, JL, Shelledy, WR, Moore, PH, Dyer, TD: Effect of diabetes on lipoprotein size. Arterioscler Thromb Vasc Biol 15: 1805-1811, 1995. 20. Taskinen, MR, Lahdenperá, S, Syvánne, M: New insights into lipid metabolism in noninsulin-dependent diabetes mellitus. Ann Med 28: 335-340, 1996. 21. Stampfer, MJ, Krauss, RM, Ma, J, Blanche, PJ, Holl, LG, Sacks, FM, Hennekens, CH: A prospective study of triglyceride level, low-density lipoprotein particle diameter, and risk of myocardial infarction. JAMA 276: 882-888, 1996. 22. Watts, GF, Mandalia, S, Brunt, JN, Slaving, BM, Coltart, DJ, Lewis, B: Independent associations between plasma lipoprotein subfraction levels and the course of coronary artery disease in the St Thomas' Atherosclerosis Regression Study (STARS). Metabolism 42: 1461-1467, 1993. 23. Miller, BD, Alderman, EL, Haskell, WL, Fair, JM, Krauss, RM: Predominance of dense low-density lipoprotein particles predicts angiographic benefit of therapy in Stanford Coronary Risk Intervention Project. Circulation 94: 2146-2153, 1996. 24. Reaven, GM, Chen, YD, Jeppesen, J, Maheux, P, Krauss, RM: Insulin resistance and hyperinsulinemia in individuals with small, dense low density lipoprotein particles. J Clin Invest 92: 141-146, 1993. 25. Tan, KCB, Shiu, SWM, Chu, BYM: Roles of hepatic lipase and cholesteryl ester transfer protein in determining low density lipoprotein subfraction distribution in Chinese patients with non-insulindependent diabetes mellitus. Atherosclerosis 145: 273-278, 1999. 26. Camejo, G, Hurt-Camejo, E, Bondjers, G: Effect of proteoglycans on lipoprotein-cell interactions: possible contribution to atherogenesis. Curr Opin Lipidol 1: 431-436, 1990. 27. Tribble, DL, Hull, LG, Wood, PD, Krauss, RM: Variations in oxidative susceptibility among six low density lipoprotein subfractions of different density and particle size. Atherosclerosis 93: 189-194, 1992. 28. Gardner, CD, Fortmann, SP, Krauss, RM: Association of small low-density lipoprotein particles with the incidence of coronary artery disease in men and women. JAMA 276: 875-881, 1996. 29. Haffner, SM, Stern, MP, Hazuda, HP, Mitchell, BD, Patterson, JK: Cardiovascular risk factors in confirmed prediabetic individuals: does the clock for coronary heart disease start ticking before the onset of clinical diabetes? JAMA 263: 2893-2892, 1990. 30. Alberti KGMM: A desktop guide to type 2 diabetes mellitus. European Diabetes Policy Group 1998-1999 International Diabetes Federation European Region. Exp Clin Endocrinol Diabetes 107: 390-420, 1999. 31. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 344: 1383-1389, 1994.

32. Sacks, FM, Pfeffer, MA, Moye, LA, Rouleau, JL, Rutherford, JD, Cole, TG, Brown, L, Warnica, JW, Arnols, JMO, Wun, ACC, David, BR, Braunwald, E, for the Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 335: 1001-1009, 1996. 33. Koskinen, P, Manttaf, M, Manninen, V, HuHaneu, JK, Heinonen, OP, Frick, MH: Coronary heart disease incidence in NIDDM patients in the Helsinki Heart Study. Diabetes Care 15: 820-825, 1992. 34. American Diabetes Association. Management of dyslipidemia in adults with diabetes. Diabetes Care 21: 536-539, 1998. 35. Udawat, H, Goyal, RK: Lipid-lowering effect of simvastatin in patients of type 2 diabetes mellitus. Indian Heart J 53: 172-176, 2001. 36. Nagai, T, Tomizawa, T, Nakajima, K, Mori, M: Effect of bezafibrate or pravastatin on serum lipid levels and albuminuria in NIDDM patients. Atheroscler Thromb 7: 91-96, 2000. 37. Niemeijer-Kanters, SD, Dallinga Thie, GM, deruijter Heijstek, FC, Algra, A, Erkelens, DW, Banga, JD, Jansen, H: Effect of intensive lipid-lowering strategy on low-density li oprotein particle size in patients with type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis 156: 209-216, 2001. 38. Feher, MD: 66 th Eur Ather Society. 1996. Jul 13. Florence, 210. 39. Ernst, H, Resch, KL: Fibrinogen as a cardiovascular risk factor: a meta-analyses and review of the literature. Ann Intern Med 118: 956-963, 1993. 40. Jones, PJ, Pappu, AS, Illingworth, DR, Leitch, CA: Correspondence between plasma mevalonic acid levels and deuterium uptake in measuring human cholesterol synthesis. Eur J Clin Invest 22: 609-613, 1992. 41. Yoshida, T, Honda, A, Tanaka, N, Matsuzaki, Y, He, B, Osuga, T, Kobayashi, N, Ozawa, K, Miyazaki, H: Simultaneous determination of mevalonate and 7-alphahydroxycholesterol in human plasma by gas chromatography-mass spectrometry as indices of cholesterol and bile acid biosynthesis. J Chromatogr 613: 185-193, 1993. 42. Scoppola, A, Testa, G, Frontoni, S, Maddaloni, E, Gambardella, S, Menzinger, G, Lala, A: Effects of insulin on cholesterol synthesis in type II diabetes patients. Diabetes Care 18: 1362-1369, 1995. 43. Corsini, A, Mazzotti, M, Raiteri, M, Soma, MR, Gabbiani, G, Fumagalli, R, Paoletti, R: Relationship between mevalonate pathway and arterial myocyte proliferation: in vitro studies with inhibitors of HMG- CoA reductase. Atherosclerosis 101: 117-125, 1993. 44. Corsini, A, Bernini, F, Ouarato, P, Donetti, E, Bellosta, S, Fumagalli, R, Paoletti, R, Soma VM: Non-lipid-related effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors. Cardiology 87: 458-468, 1996. 45. Corsini, A, Pazzucconi, F, Pfister, P, Paoletti, R, Sirtori, CR: Inhibitor of proliferation of arterial smooth-muscle cells by fluvastatin. Lancet 348: 1584, 1996. 46. Saisho, Y, Morimoto, A, Umeda, T: Determination of farnesyl pyrophosphate in dog and human plasma by high-performance liquid chromatography with fluorescence detection. Anal Biochem 252: 89-95, 1997. 47. O'Donnell, MP, Kasiske, BL, Kim, Y, Atluru, D, Keanu, WF: The mevalonate pathway: importance in mesangial cell biology and glomerular disease. Miner Electrolyte Metab 19: 173-179, 1993. 48. Carlberg, M, Hjertman, M, Wejde, J, Larsson, O: Mevalonate is essential for growth activation of human fibroblasts: evidence for a critical role of protein glycosylation in the prereplicative period. Exp Cell Res 212: 359-366, 1994. 49. Heart Protection Study Collaborative Group. MRCBHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 360: 7-22, 2002. 50. Mikhailidis, DP, Wierzbicki, S: The Greek atorvastatin and coronary-heart-disease evaluation (GREACE) study. Curr Med Res Op 18: 215-219, 2002. 51. Paragh Gy, Balogh Z: A citokróm rendszer szerepe a statinok metabolizmusában. Táplálkozás, Allergia, Diéta 5-6: 12-16, 1998. 52. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 19: 2486-2497, 2001. Közlésre érkezett: 2003. február 28. Közlésre elfogadva: 2003. április 25. A szerz levelezésí címe: Dr. Paragh György DEOEC, I. sz. Belgyógyászati Klinika Anyagcsere-betegségek Tanszék 4012 Debrecen, Nagyerdei krt. 98.