SZORONGÁS

SZORONGÁS 2016.05.12

SZORONGÁS a zavarban érintett viselkedés/érzelem biológiai funkciói a zavar pszichiátriájának rövid, DSM-5 szerinti ismertetése idegrendszeri mechanizmusok jelenlegi gyógyítási eljárások laboratóriumi vizsgálat eszközei perspektívák

Mit értünk szorongás alatt? definíció, funkció Érzelem, magatartási következményekkel Fajtái Félelem: vélt vagy valós veszély hatására megjelenő emocionális válasz pl. egy támadó által kiváltott érzés Szorongás: távlati/rejtett/potenciális veszélyforrástól való félelem pl. félelem sötétben Funkciói Félelem: a helyzet megoldásának elősegítése, azonnali magatartási/élettani reakció: "fight-flight" (autonóm arousal, éberség fokozódása, figyelem élesedése, energiák mobilizálása, helyzetfüggő magatartási reakciók) Szorongás: (fölösleges) kockázatok kerülése, magatartási/élettani felkészülés: "óvatosság" - egyúttal éberség fokozódása, figyelem élesedése, izomfeszülés, energiák mobilizálása, elkerülő magatartás NORMÁLIS, ADAPTÍV érzelmek Szorongásos zavarok A fenti érzések indokolatlanul jelennek meg, tartósan fennállnak (ált. legalább 6 hónapig), és olyan erősek, hogy zavarják az életvitelt

Szorongásos zavarok A leggyakoribb pszichés zavarok Populáció 18 %-a érintett, élettartam prevalencia 28% (USA, NIH adat 1999, Kessler et al., 2005) Viszonylag jól gyógyítható, mégis csak a betegek 30%-át kezelik Éves költsége (USA): 50 milliárd dollár, az összes mentális zavarra költött pénz harmada! Leggyakoribb benzodiazepineket (Ativan(lorazepam)/Xanax(alprazolam)) 53 milliószor írták fel 2005-ben, 9/11 után 22%-ot ugrott a használatuk New Yorkban

DSM-5 kategóriák összefoglalás és változások a DSM-IV-hez képest Szorongásos zavarok 309.21 Szeparációs szorongás zavar fő tünet: félelem kötődő személytől való szeparációtól 312.23 Szelektív mutizmus fő tünet: beszédképtelenség szociális helyzetekben 300.29 Specifikus fóbiák fő tünet: bizonyos tárgyak vagy helyzetek által kiváltott félelem 300.23 Szociális szorongás zavar (szociális fóbia) fő tünet: szociális megítéléstől való félelem 300.01 Pánikbetegség fő tünet: pánikrohamok 300.22 Agoraphobia fő tünet: szorongás nem biztonságos életterekben 300.02 Generalizált szorongás zavar fő tünet: általános szorongásos állapot Szerek/gyógyszerek által kiváltott szorongás zavar fő tünet: szerek/gyógyszerek szedésekor vagy abbahagyásakor jelentkező szorongásos állapot 293.84 Anxiety Disorder Due to Another Medical Condition fő tünet: másbetegség miatt kialakuló generalizált szorongás, pánik, fóbia, kényszerbetegség 300.09 Other Specified Anxiety Disorder fő tünet: generalizált szorongás, pánik, fóbia, kényszerbetegség 300.00 Unspecified anxiety disorder NOS (not otherwise specified) fő tünet: az előző kategóriákba nem sorolható szorongásos tünetek Obsessive-Compulsive Related Disorders 300.3 Obszesszív-Kompulzív zavar (kényszerbetegség) fő tünet: szorongást indukáló rögeszmék + Body dysmorphic disorder, Hoarding disorder, Trichotillomania, Excoriation Disorder Trauma- and Stressor-Related Disorders 308.3 és 309.81 Akut és Poszttraumás stressz zavar fő tünet: átmeneti vagy tartós, komplex magatartási zavar félelmi elemekkel 309.24, 309.28, 309.4 Alkalmazkodási zavar szorongásos elemekkel fő tünet: generalizált szorongás, pánik, fóbia, kényszerbetegség +Reactive Attachement Disorder, Disinhibited Social Engagement Disorder fő tünet: szociális kötődés hiánya vs. gátlástalan szociabilitás

300.02 Generalizált szorongás zavar 300.02 Generalized anxiety disorder (Generalizált szorongás zavar) A. Excessive anxiety and worry (apprehensive expectation), occurring more-days-than-not for at least 6 months, about a number of events or activities (such as work or school performance). B. The person finds it difficult to control the worry. C. The anxiety and worry are associated with three (or more) of the following six symptoms (with at least some symptoms present for more-days-than-not for the past 6 months). - restlessness or feeling keyed up or on edge - being easily fatigued - difficulty concentrating or mind going blank - irritability - muscle tension - sleep disturbance (difficulty falling or staying asleep, or restless unsatisfying sleep) D. The focus of the anxiety and worry is not confined to features of other Axis I disorder (such as social phobia, OCD, PTSD etc.) E. The anxiety, worry, or physical symptoms cause clinically significant distress or impairment in social, occupational, or other important areas of functioning. F. The disturbance is not due to the direct physiological effects of a substance (e.g., a drug of abuse, a medication) or a general medical condition (e.g., hyperthyroidism), and does not occur exclusively during a mood disorder, psychotic disorder, or a pervasive developmental disorder. Nagymértékű, hosszú ideje fennálló, nehezen kontrollálható szorongás és aggódás bizonyos helyzetekkel kapcsolatban (pl. munka, iskola) Egyéb tünetek: nyugtalanság vagy idegesség, felhúzottság érzése fáradékonyság koncentrálási zavarok, gondolkodásképtelenség ingerlékenység izomfeszültség alvászavar (elalvási vagy átalvási nehézség) vagy nyugtalan, nem kielégítő alvás A szorongás vagy aggodalom a fenti 6 tünetből legalább hárommal társul, amelyeknek legalább egy része hat hónapja, a napok nagy részében fennáll.

300.01 Pánik zavar Pánikroham Hirtelen kialakuló intenzív félelem/diszkomfort érzet Kísérő tünetek: Szívdobogás, szívritmus emelkedés, izzadás, légszomj, szédülés, fulladás, mellkasi fájdalom, hányinger, ájulás, bizonytalanság, kontrollvesztés, félelem a megőrüléstől, halálfélelem, paresthesia, hőhullám Pánikbetegség: Gyakran visszatérő pánikrohamok, vagy egy roham, mely után folyamatosan fél a továbbiaktól 300.21 Agorafóbiával járó pánik zavar 300.22 Pánik zavartól mentes agorafóbia

300.29 Specifikus fóbiák Bizonyos tárgyak vagy helyzetek által kiváltott erős, indokolatlan félelmi reakció vagy pánik Típusai Állat Természeti jelenségek (vihar, magasság, víz) Vér-injekció-sérülés Szituációk (repülő, lift, zárt tér) Egyéb (pl. hányást okozó helyzetek, erős hangok, gyerekeknél jelmezbe öltözött karakterek)

Szociális fóbia Szociális helyzetek által kiváltott erős, indokolatlan félelmi reakció vagy pánik: Félelem a hátrányos megítéléstől Extrém félelem attól, hogy kínos vagy megalázó helyzetbe kerül A fóbia komolyan hátráltatja a normális életvitelt, munkahelyi működést, tanulást stb. Szociális helyzetek kerülése, vagy a helyzetekben erős félelem megélése

Obszesszív-Kompulzív zavar (kényszerbetegség) Kényszergondolatok: visszatérő, tolakodó, akaratlan gondolatok (obszesszió), melyek szorongást és/vagy kényszercselekedeteket váltanak ki Kényszercselekedetek: ésszerűtlen (irracionális), szertartásos (rituális) ismétlődő cselekedetek. A beteg úgy érzi, hogy kötelező módon, kényszercselekvésként végre kell hajtania azokat (kompulzió). KÉNYSZERGONDOLATOK Fertőzéstől való félelem: 45% Beteges kételkedés/bizonytalanság: 42% Testi funkciókkal kapcsolatos undor: 36% Szimmetria/rend igénye: 31% Agresszív gondolatok: 28% Szexuális gondolatok: 26% Többféle kényszergondolat: 60% KÉNYSZERCSELEKEDETEK Ellenőrzés: 63% Tisztogatás: 50% Megszámlálás: 36% Kérdezgetés, meggyőződés: 31% Szimmetria/ precízkedés 28% Gyűjtögetés: 118% Többféle kényszercselekvés: 48%

309.81 Poszttraumás stressz zavar A. tünetcsoport: trauma átélése (mindkét tünet jelen kell legyen) 1. extrém veszélyhelyzetben: 2. védtelenség érzete és rémület B. tünetcsoport: trauma ismételt belső újraélése (legalább egy az alábbiak közül) 1. felkavaró emlékek ismételt megjelenése 2. felkavaró álmok 3. az trauma újbóli megjelenésének érzete 4. pszichikai distressz traumára emlékeztető körülmények hatására 5. élettani distressz traumára emlékeztető körülmények hatására C. tünetcsoport: traumára emlékeztető élmények kerülése; élmények iránti érzéketlenség (legalább 3 az alábbiak közül) 1. a traumára való emlékezés kerülése 2. a traumára emlékeztető körülmények kerülése 3. a trauma felidézésének képtelensége 4. fontos tevékenységekben való részvétel hiánya 5. elidegenedés a szociális környezettől 6. érzelmi élet elsivárosodása 7. sötét jövőkép D. tünetcsoport: felajzott állapot (legalább 2 az alábbiak közül) 1. elalvási nehézségek, éjszakai felébredés 2. ingerlékenyég, dühkitörések 3. koncentrációs zavarok 4. fokozott éberség és elővigyázatosság 5. "összerezzenési" reakció felfokozódása E. tünetcsoport - tartósság A B, C, és D tünetcsoport tünetei egy hónapnál hosszabb ideje fennállnak F. tünetcsoport - szenvedés A tünetek klinikailag szignifikáns mértékben okoznak distresszt vagy zavart a szociális, foglalkozással kapcsolatos, vagy más fontos működési területen

Szorongásos zavarok gyakorisága

Szorongás és egyéb betegségek/állapotok

Szorongás okai Genetikai hajlam Szerotonin transzporter (5-HTTLPR), BDNF, COMT, 5HT1A, TMEM132D gén polimorfizmus 5HT2C RNS transzkriptek, oxitocin receptor Környezeti hatások Stressz Családi/munkahelyi/anyagi körülmények Egyéb testi tényezők Egyéb betegségek Drogok Pszichológiai okok Személyiség Fejlődés Gyermekkori szociális környezet

Szorongás okai Gatt et al., J Psychiatr Res. 2015

A szorongás idegrendszeri mechanizmusai: makrohálózatok, mikrohálózatok Calhoon & Tye (2015) Nature Neuroscience Septohippocampal microcircuit BLA-BNST microcircuit BLA-ceA microcircuit

Ehrlich et al. 2009 Lee et al. 2013 Microcircuit level: BLA and CeA LA neurons unconditioned freezing Develop responses to shock predictive cues CeA -Rapid fear responses CeL PKCδ- CeLon PKCδ+ CeLoff SOM+ SOManxiolytic anxiogenic Fear response

A szorongás idegrendszeri mechanizmusai: makrohálózatok, mikrohálózatok Selective inhibition of BLA terminals in the CeA induces an acute and reversible increase in anxiety(a e) Mice were group-housed in a lowstress environment and received bilateral constant 594 nm light during light-on epochs. a) Selective illumination of enphr3.0-expressing BLA terminals suppresses vesicle release evoked by electrical stimulation in the BLA. Schematic indicates the locations of the stimulating electrode, the recording electrode and the ~125 μm diameter light spot. Representative CeL EPSCs before (Off 1 ), during (On) and after (Off 2 ) selective illumination of enphr3.0-expressing BLA terminals. Normalized EPSC amplitude summary data from sections containing BLA neurons expressing enphr3.0 (n=7) and non-transduced controls (n=5) show that selectively illuminating BLA-CeL terminals reduces (*p=0.006) electrically-evoked EPSC amplitude in postsynaptic CeL neurons relative to non-transduced control slice preparations (inset). (b c) Representative enphr3.0:bla-cea path (b) indicates reduced open arm time (c) and probability of open arm entry (inset) during illumination, relative to controls. (d e) Representative enphr3.0:bla-cea path (d) reflects reduced center time on the OFT (e) for the enphr3.0:bla-cea group during light-on, but not light-off, epochs as compared to controls (inset shows pooled data). Tye et al., Nature 2011

A szorongás idegrendszeri mechanizmusai Környezeti ingerek érzékelése BLA: fő input régió Környezeti ingerek veszélyesek-e BLA: neutrális ingerek besorolása : pozitív/negatív valencia jutalmi/félelmi rendszerek aktivációja Fenyegető ingerek interpretációja helyes-e Interpretáció következményeinek súlyozása adott belső és külső állapot alapján Permisszív vagy restriktív feedback az interpretáló hálózat felé Szorongásos viselkedés megjelenésének kiváltása vagy gátlása Szorongásos viselkedés megjelenése Szorongáshoz társuló élettani válasz kiváltása Szorongás: a szabályozó makro- és mikrohálozatok egyensúlyának megbomlása Calhoon & Tye (2015) Nature Neuroscience

Szorongásoldók fejlesztése Knich et al., Drug Discov. Today 2014 Calhoon & Tye (2015) Nature Neuroscience Kifejezetten szorongásra fejlesztve és engedélyezve: Benzodiazepinek Buspirone Meprobamate Hydroxyzine pamoate

Szorongásos zavarok farmakológiai kezelése Neurotranszmissziós rendszerek és gyógyszercélpontok (időrendi sorrendben) Noradrenerg rendszer beta adrenoceptor antagonisták alfa1 receptor antagonisták SSNRI-k GABA barbiturátok (szorongásoldásra már nem használatosak) benzodiazepinek (a GABA benzodiazepin kötőhelyének agonistái) Szerotonerg rendszer 5-HT1A parciális agonisták SSRI-k Új célpontok endokannabinoid, glutamát, neuropeptid rendszereke ható szerek

Szorongásos zavarok farmakológiai kezelése Szorongásoldók beta adrenoceptor antagonisták barbiturátok (ma már nem használatosak) benzodiazepinek (a GABA benzodiazepin kötőhalyének agonistái) 5-HT 1A parciális agonisták SSRI-k Noradrenalin: erős noradrenalin aktiváció szorongást idéz elő Az egyes receptorok szerepe alfa-2 adrenoceptorok (autoreceptorok) agonisták (pl. clonidin) csökkent noradrenalin neurotranszmisszió szorongás oldása (nagyobb dózis: altatás) antagonisták (pl. yohimbin) fokozott noradrenalin neurotranszmisszió pánik beta adrenoceptorok antagonisták: csökkentik a béta adrenerg jelátvitelt csökkentik a stresszhelyzetben jelentkező (pl. teljesítmény) szorongást Alkalmazások szorongásoldás propranolol (Humapronol) (prototípus: oxaprenol, 1960) mellékhatás profilja jó hatása specifikus hatékonysága mérsékelt alpha-1 receptor blokkolók α1 β

Szorongásos zavarok farmakológiai kezelése Szorongásoldók beta adrenoceptor antagonisták barbiturátok (ma már nem használatosak) benzodiazepinek (a GABA benzodiazepin kötőhalyének agonistái) 5-HT 1A parciális agonisták SSRI-k Globális serkentés és gátlás dinamikája szorongás nő általános gátlás (GABA) általános serkentés (glutamát) szorongás csökken Serkentő aminosavak a serkentő neurotranszmisszió általános gátlása súlyos mellékhatásokkal jár potenciális kutatási irányok: parciális hatások (glicin), receptor-specifikus anyagok (mglur) vagy alegység-specifikus kezelés GABA komplex Benzodiazepinek csatorna-nyitás valószínűségének növelése szorongás gyors és hatékony oldása szedáció, mozgás koordinációs zavarok (enyhe) addikciós veszély Új kutatási irányok parciális benzodiazepin agonisták specifikus alpha-2 agonisták CL - szedáció α1 α2 szorongásoldás Barbiturátok csatorna nyítása szorongás oldása súlyos mellékhatások (szedáció) alkohol interakció addikciós veszély

Szorongásos zavarok farmakológiai kezelése Szorongásoldók beta adrenoceptor antagonisták barbiturátok (ma már nem használatosak) benzodiazepinek (a GABA benzodiazepin kötőhalyének agonistái) 5-HT 1A parciális agonisták Legfontosabb SSRI-k benzodiazepin szorongásgátlók (ezrével szintetizálták) Globális serkentés és gátlás dinamikája Vegyület Felezési szorongás idő* nő Hatás** általános gátlás (GABA) Triazolam 2-4 hipnotikus Lorazepam (Ativan) 8-12 szorongás anxioliktikus, csökken hipnotikus Oxazepamáltalános serkentés (glutamát) Temazepam Lormetazepam Serkentő aminosavak Alprazolam (Xanax) 6-12 anxiolitikus, antidepresszáns Nitrazepam 16-40 Diazepam (Válium) 20-40 anxioliktikus, görcsoldó Chlordiazepoxide 4-5 GABA komplex Flurazepam 1 anxioliktikus, Clonazepam 50 CL - görcsoldó, anxioliktikus, a serkentő neurotranszmisszió általános gátlása súlyos mellékhatásokkal jár potenciális kutatási irányok: parciális hatások (glicin), receptor-specifikus anyagok (mglur) vagy alegység-specifikus kezelés Benzodiazepinek csatorna-nyitás *Hatás lényegesen valószínűségének hosszabb lehet növelése ** Valamennyi csökkenti az agresszivitást szorongás gyors és hatékony oldása szedáció, mozgás koordinációs zavarok (enyhe) addikciós veszély Új kutatási irányok parciális benzodiazepin agonisták specifikus alpha-2 agonisták szedáció α1 α2 szorongásoldás Barbiturátok csatorna nyítása szorongás oldása súlyos mellékhatások (szedáció) alkohol interakció addikciós veszély

Szorongásos zavarok farmakológiai kezelése Szorongásoldók beta adrenoceptor antagonisták barbiturátok (ma már nem használatosak) benzodiazepinek (a GABA benzodiazepin kötőhalyének agonistái) 5-HT 1A parciális agonisták SSRI-k 5-HT1A G-fehérjén keresztül gátló hatások szorongásoldás valószínűleg hippocampus, és amygdala-mediált (pl. glutamát gátlás révén) elképzelhető, hogy a raphe is szerepet játszik (szerotonin release közvetett serkentése?) enyhe antidepresszáns hatás (hasonló mechanizmusok) Szorongásoldó gyógyszerek buspiron (Buspar, Mo.-on Spitomin) (ipsapiron, gepiron) hatékonyság mérsékelt mellékhatás profil jó X 1A 1B

Szorongásos zavarok farmakológiai kezelése Szorongásoldók beta adrenoceptor antagonisták barbiturátok (ma már nem használatosak) benzodiazepinek (a GABA benzodiazepin kötőhalyének agonistái) 5-HT 1A parciális agonisták SSRI-k SSRI-k mint gyógyszerek Hatékonyság széles hatás spektrum elsőnek választandó kezelések legtöbb esetben Mellékhatás profil jónak mondott mellékhatásai: átmeneti szorongás (pánik), hízás, szexuális diszfunkció pozitív mellékhatások: szociabilitás, jó közérzet Leggyakrabban alkalmazott SSRIk fluoxetin (Prozac) citalopram (Seropram) paroxetine SSRI hatásmechanizmus: máig nem teljesen tisztázott Neuronális plaszticitás, BDNF, szigma1 receptor, kannabinoid rendszer?

Szorongásos zavarok farmakológiai kezelése - összefoglalás Generalizált szorongás zavar No1 (USA): SSRI; (EU): benzodiazepinek 5-HT1a antagonisták, beta adrenerg blokkolók, SSNRI, calcium channel α2δ subunit ligand pregabalin Pánik zavar No1: SSRI (fluxetine, paroxetine) benzodiazepinek (alprazolam, clonazepam or lorazepam) MAOI SSNRI nem szorongásoldók (pl. triciklikus antidepresszánsok (clomipramine, imipramine), görcsoldók (valproate) Szociális fóbia No1: SSRI (paroxetine, fluvoxamine, sertraline) MAOI, (phenelzine, ibrofaramine) benzodiazepinek (clonazepam) béta blokkolók (propranolol) SSNRI Kényszerbetegség No1: SSRI (paroxetine, sertraline, fluoxetine, escitalopram) nem túl hatékony triciklikus antidepresszánsok (clomipramine) néha: benzodiazepinek Poszttraumás stressz zavar No1: SSRI (fluxetine, paroxetine) SSNRI (venlafaxin), béta blokkolók alfa-1 antagonisták MAOI, triciklikus antidepresszánsok Szorongásoldó család Hatékonyság Hatás gyorsasága Mellékhatásprofil SSRIk kitűnő 4-8 hét nem olyan jó, mint hittük Benzodiazepinek kitűnő órák-napok rossz 5-HT1A parciális agonisták mérsékelt 4-8 hét jó béta blokkolók mérsékelt 4-8 hét jó MAOIk jó relative gyors rossz

Szorongásos zavarok kezelésének egyéb lehetőségei 1. Káros szorongásoldók Alkohol Cigaretta Drogok Természetes nyugtatók Macskagyökér (Valeriana officinalis) Kamilla (Matricaria chamomilla) Levendula (Lavandula angustifolia) Citromfű (Melissa officinalis) Komló (Humulus lupulus) Bibor kasvirág (Echinacea purpurea) Kava kava (Piper methysticum)

Szorongásos zavarok kezelésének egyéb lehetőségei 2. Pszichoterápia Sok esetben hatékonyabb a gyógyszeres terápiánál! (PTSD, pánik, OCD) A legtöbb esetben gyógyszeres terápiával kombinálva érhető el a legnagyobb javulási arány (pl. PTSD) Mellékhatás nincs Drága Módszerek: Kognitív viselkedésterápia Aaron Beck, Albert Ellis (1960-as évek) viselkedést elsődlegesen nem a külső körülmények, hanem ezek szubjektív értelmezése szabályozza gondolkodási hibák korrekcióján keresztül adekvát magatartási válaszok elsajátítása Expozíciós terápia (OCD, fóbiák esetén) Egyéb terápiák (pl. Acceptance and Commitment Therapy (ACT); Dialectical Behavioral Therapy (DBT)) Relaxációs módszerek (jóga, meditáció, légzéstechnikák) Autogén tréning Hipnoterápia Neurofeedback...

Szorongásoldók fejlesztése Griebel & Holmes 2013, Nature Reviews Drug Discovery (12)

5-HT, neuropeptid, glutamát, endokannabinoid rendszereken ható farmakonok vizsgálata Griebel & Holmes 2013, Nature Reviews Drug Discovery (12)

Szorongás laboratóriumi kutatása és szorongásoldók tesztelése alpha3 GABA receptor alegység agonista nincs benzodizapin-szerű mellékhatása kivonták a forgalomból (májkárosodás) benzodiazepin parciális agonista mglur5 negatív aloszterikus modulátor cannabinoid agonista a feszültségfüggő kálciumcsatorna alfa2-delta alegyéghez kötődik; gátolja a glutamát, noradrenalin, és P-anyag release-t 5-HT2A receptor antagonista 5-HT2C inverz agonista GABA felvétel gátló

Antidepresszáns tesztelés sikeressége

Szorongás laboratóriumi kutatása és szorongásoldók tesztelése Face validitás: az állat szorongásos válasza viselkedési és élettani jellemzőiben hasonlít az emberéhez Predictive validitás: az állatmodellben a klinikumban hatásos szorongásoldók csökkentik a szorongást Construct validitás: az állatmodellben a szorongás neurobiológiai háttere megegyezik az emberével Test versus model: természtes érzelmi reakció vs. abnormális emocionális háttér Trait versus state anxiety: az állatmodellek state szorongással modellezik a humán trait szorongást Szorongástesztek: State: Fokozott viselekdési/élettani éberség és arousal fenyegető helyzetekben Trait: Perzisztens, nem adaptív, a veszélyek túlbecslésével járó állapot Approach-avoidance conflict tests: Open field, light-dark box, megemelt keresztpalló Conflict-based tests: Vogel-teszt, Geller-Seifter tesztek Kondícionált (félelem) tesztek: Cue/context dependent Active/passive avoidance Új típusú tesztek lásd később

Szorongástesztek Calhoon & Tye (2015) Nature Neuroscience

Szorongás laboratóriumi kutatása és szorongásoldók tesztelése Griebel & Holmes 2013, Nature Reviews Drug Discovery (12)

Szorongás laboratóriumi kutatása és szorongásoldók tesztelése Exploratory behavior models Test Indices of anxiety Open-field thigmotaxis, defecation Social interaction unfamiliar partner investigation Light-Dark box lit area exploration Holeboard head dipping Elevated plus-maze open arm exploration Models based on acute behavioral stress responses Geller-Seifter test punished responses for food Vogel test punished drinking Four plate test punished crossings Defensive burying Shock prod burying Hyponeophagia feeding in an unfamiliar arena Distress vocalization ultrasonic vocalizations in isolated pups Conditioned responses Active/passive avoidance avoidance of aversive stimuli Fear potentiated startle startle in aversive environments Conditioned fear freezing in aversive environments Reference (year) [3] (1934) [4] (1978) [5] (1980) [6] (1982) [7] (1985) [8] (1962) [9] (1971) [10](1971) [11](1981) [12] (1982) [13] (1985) [14] (1920) [15] (1951) [16] (1972)

Új utak a szorongás vizsgálatában és a szorongásoldók tesztelésében Number of novel tests developed 90 80 70 60 50 40 30 20 10 14 12 10 8 6 4 2 0 0 1986-1990 1991-1995 1996-2000 2001-2005 2006-2010 2011-2015 '86 '90 '95 '00 '05 '10 1986-2011 között 109 új módszer - mind szorongásoldók tesztelésére ajánlva!

Új utak a szorongás vizsgálatában és a szorongásoldók tesztelésében Régi módszerek, új megközelítés "Etológiai" mérőszámok One trial sensitization, one trial tolerance 1 nap Stresszelt kombinált tesztelés elektromos sokk 30 perc

Új utak a szorongás vizsgálatában és a szorongásoldók tesztelésében Teljesen új megközelítések marble burying test - COPING mouse defense test battery

Coping- megküzdési stratégiák Backström and Winberg, 2013

Új utak a szorongás vizsgálatában és a szorongásoldók tesztelésében Teljesen új megközelítések marble burying test - COPING mouse defense test battery zebradánió (állatvédelmi szempontok) exploratory behavior in a circular tank antipredatory response behavioral responses to alarm substances cocaine withdrawal-induced hyperactivity behavioral responses to animated predator image hypoxanthine 3-N-oxide-induced alarm responses light confinement-induced freezing light/dark choice novelty-induced anxiety as assessed by locomotion patterns escape and avoidance in larvae social preference thigmotaxis in larval zebrafish animated bird silhouette induced alarm

Új utak a szorongás vizsgálatában: genetikai modellek Griebel & Holmes 2013, Nature Reviews Drug Discovery (12)

Új utak a szorongás vizsgálatában és a szorongásoldók tesztelésében Etiológiai modellek stressz alkalmazása genetikai modellek farmakológiai modellek 15 nap nőstény patkányok szociális interakció social interaction

Új utak a szorongás vizsgálatában és a szorongásoldók tesztelésében Magatartási zavar-specifikus modellek poszt-traumás stressz zavar pánik kényszerbetegségek fóbiák szociális fóbia drogelvonás okozta szorongás

Küzdés idő % Úszás idő % Lebegés idő % Nyílt kari idő % Nyílt kari belépések % Új utak a szorongás vizsgálatában és a szorongásoldók tesztelésében Mit is mérünk? Kísérleti körülmények szerepe! 40 30 20 * * 10 0 30 20 10 * * 0 gyenge intenzív intenzív Megvilágítás igen igen nem Habituáció - averzivitás + 0 0,1 0,3 mg/kg URB597 50 40 30 20 10 0 25 o C 35 o C * 50 40 30 20 10 0 ** 25 o C 35 o C Víz hőmérséklet 100 80 60 40 20 0 25 o C 35 o C *

Új utak a szorongás vizsgálatában és a szorongásoldók tesztelésében Új, relevánsabb tesztek és elemzési eljárások Kísérleti körülmények optimalizálása Új kísérleti alanyok Nőstények vizsgálata Egyéb (nem farmakológiai) módszerek: Genetikai modellek Képalkotó eljárások Elektrofiziológia Optogenetika DREADD, sirna, lentivirus-alapú technikák stb.