A PET szerepe a gyógyszerfejlesztésben Berecz Roland DE KK Pszichiátriai Tanszék
Gyógyszerfejlesztés Felfedezés gyógyszertár : 10-15 év Kb. 1 millárd USD/gyógyszer (beleszámolva a sikertelen fejlesztéseket) Minél több a sikertelen fejlesztés annál drágább a sikeres fejlesztés
http://www.slideshare.net/rahul_pharma/drug-discovery-and-development-10698574
Gyógyszerfejlesztés főbb fázisai Target szelekció Genomika, proteomika, bioinformatika Lead fejlesztés/orvosi kémia Szintézis, kombinatorikus kémia, in silico screening In vitro vizsgálatok Sejtvonalakon, affinitás/szelektivitás vizsgálat In vivo vizsgálatok Állatkísérletes vizsgálatok, toxicitás-hatékonyság, exvivo vizsgálatok Klinikai vizsgálatok
Targetszelekció Betegség definiálása (fenotípus) A betegség molekuláris alapjainak megértése Terápiás targetdefiniálása (gén, fő enzim, receptor, ion csatornák, nukleáris receptorok) A targetszerepének demonstrálása genetikai, állati modellekben.
Gyógyszerfeldezés Assay kifejlesztés a molekula aktivitásának vizsgálata a targeten In vitro (enzim) In vivo (állatkísérletes) Vezető (lead) készítmény kiválasztása compound library repozicionálás természetes készítmények screeningje Struktúra alapú tervezés (racionális gyógyszertervezés) Optimalizálás egy hatóanyagra proofof concept molekula állatkísérletes modellben Optimalizálás gyógyszer-jellemzőkre farmakokinetika, metabolizmus, off-target hatások Biztonságossági vizsgálatok, preklinikai kandidánsok
www.therametrics.com Gyógyszerfelfedezés
Pre-klinikai Farmakológia Biztonságossági vizsgálatok Toxikológia Gyógyszermetabolizmus (ADME) Gyógyszerfejlesztés Gyártás R&D Gyógyszer Formulálás R&D Klinikai vizsgálatok Klinikai farmakológi Törzskönyvezés Projektmanagement Marketing Klinikai Statisztika, bioinformatika Adatfeldolgozás Research Information Systems Information Services
Új hatóanyag Fázis I 10-30 egészséges önkéntes Információ 1. Absorpció és metabolizmus 2. Hatás szervekre, szövetekre 3. Dózis mellékhatás Klinikai vizsgálatok Fázis II 40-100 beteg Kezelt csoport Kontroll csoport 1. Hatékonyság 2. Mellékhatások betegekben 3. Dózís hatás Információ Fázis III Többszáz beteg Információ 1. Benefit/risk kapcsolat 2. Ritkább és krónikus mellékhatások 3. Gyógyszerinformáció (SPC)
Gyógyszerfejlesztés költségmegoszlása K+F fázisa: 1. Felfedezés Szintézis: 10% Biológiai screening és tesztelés: 14% 2. Preklinikai vizsgálatok Toxikológiai vizsgálatok: 4,5% Gyógyszertechnológiai fejlesztés: 7,5% 3. Klinikai vizsgálatok Fázis I/II/III: 30% Fázis IV: 12% Gyártás + QC: 8% Törzskönyvezés: 4% Egyebek: 10% http://www.slideshare.net/rahul_pharma/drug-discovery-and-development-10698574
Gyógyszerfejlesztés A késői sikertelenség/ kiesés okai: Toxicitás Hatékonyság (a maximum tolerálható adagnál) Biohasznosulás
PET és gyógyszerfejlesztés Megközelítés: Direkt a vizsgált molekula jelölése Indirekt már létező PET radioligand kötődésének változása Perfúzió/metabolizmus megváltozása Prekilinikai/klinikai fázis Emlős/humán
Mikro-PET https://www.bnl.gov/bnlweb/pubaf/pr/2002/bnlpr110502.htm
PET és gyógyszerfejlesztés Korai szakaszban Biodisztribúciós vizsgálatok: eléri-e vizsgált készítmény a targethelyet? Nem akkumulálódik-e potenciális toxicitáshoz vezető helyen? Korai in vivo fázisban farmakokinetikai és target kötődés vizsgálatok dózis meghatározás A gyógyszer kandidánsok PK és PD vizsgálata In vivo toxicitás vizsgálatok Proof of concept vizsgálatok
PET a gyógyszerfejlesztésben Imaging P-glycoprotein function in rats using [11C]-N-desmethyl-loperamide Ann Nucl Med Farwell et al. Volume 27 pages 618-624, 2013, Springer
Ann Nucl Med Farwell et al. Volume 27 pages 618-624, 2013, Springer PET a gyógyszerfejlesztésben
British Journal of Clinical Pharmacology Metthews et al. Volume 73, Issue 2, pages 175-186, 6 JAN 2012, Wiley PET a gyógyszerfejlesztésben
PET a gyógyszerfejlesztésben J Pharmakokinet Pharmacodyn Varnas et al. Volume 40, pages 267-279, 2013, Springer Dose-dependent binding of AZD3783 to brain 5-HT1B receptors in a non-human primate (upper panel) and a human subject (lower panel).
PET és gyógyszerfejlesztés Késői szakaszban A gyógyszer hatás mérése markerekkel Dózis/hatás vizsgálatok Betegek osztályozása/csoportosítása a várható hatás szempontjából
British Journal of Clinical Pharmacology Metthews et al. Volume 73, Issue 2, pages 175-186, 6 JAN 2012, Wiley PET a gyógyszerfejlesztésben
Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism Jones and Rabiner Volume 32, pages 1426-1454, 2012, Nature PG PET és gyógyszerfejlesztés
PET és gyógyszerfejlesztés Már forgalomban lévő gyógyszereknél A betegség korábbi diagnosztizálása Hatékonyobb betegség/prognosztikai osztályozás Fenotíusok, szubfenotípusok vizsgálata
PET és gyógyszerfejlesztés Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism Jones and Rabiner Volume 32, pages 1426-1454, 2012, Nature PG
Agyi PET és gyógyszerfejlesztés Go/NoGo döntés Összefoglalás Agyi penetráció és target okkupáció Korai dózismeghatározás, mikrodózis vizsgálatok PET radioligandok fejlesztése agyi targetekre
Konklúziók A PET felgyorsítja a gyógyszerfejlesztést: Betegség mechanizmus vizsgálata fenotípusok vizsgálata Betegség progresszió monitorozása A gyógyszer receptor target vizsgálata A gyógyszerhatás vizsgálata Dózis/hatás görbék Egyénre szabott gyógyszeres kezelés