A klinikai kutatások ipariszervezési jellemzői és kihívásai Dr. Vas Ádám egyetemi tanár kutatási főtanácsadó Richter Gedeon Nyrt SZTE ÁOK I.sz. Belgyógyászati Klinika Európai uniós és hazai pályázati rendszerek, pályázatírás, projektfinanszírozás és menedzsment az egészség- és élettudományok területén. PhD kurzus, SE 2012. március 1.
Definíciók Kutatás: elsődlegesen a jelenségek lényegére és a megfigyelhető tényekre vonatkozó, a tudományos ismeretek bővítését célzó tevékenység Fejlesztés: célirányos, ütemezett tevékenységek összessége, melynek célja a kutatásból származó felismerés hasznosítása, gazdasági eredmény ( a gyógyszer piacra jutása ) elérése
A K+F tevékenység jellege Originális: eredeti, termék- és egyéb szabadalmakkal védett új kémiai szerkezet (NCE) előállítására irányuló Reprodukciós: nem eredeti, de független eljárás- és egyéb szabadalmakkal védett termék előállítására irányuló Generikus: lejárt szabadalmi védettségű termék előállítására irányuló
A gyógyszeripari K+F költséges és hosszú menete... Fejlesztés Készítmény Bevezetés Szabadalom lejárási éve 2012 2016 2022 2024 2032 Felfedezés Klinika (FI-III) Tk Piaci élet, FIV vizsgálatok Farmakológia,toxikológia Kémiai fejlesztés Gyógyszertechnológia Exponenciálisan növekedő költségek Preklinika: 28m USD, FI: 85m USD, FIIa: 91m USD, FIIb: 91m USD, FIII: 495m USD Költségek megtérülése, profitszerzés Generikum
A gyógyszeripari K+F generikus menete. 2012 2016 Fejlesztés Bevezetés Kémiai fejlesztés Gyógyszer technológia Bioekvivalencia Tk Költségek megtérülése, profitszerzés Piaci élet Fokozatosan növekedő költségek 10 millió USD
Preklinikai fejlesztés Kémiai fejlesztés Farmakológiai fejlesztés Toxikológiai vizsgálatok Formulációs fejlesztés
A klinikai gyógyszervizsgálatok törvényi szabályozása 1997. évi CLIV törvény az egészségügyről VIII. fejezete 2005. évi XCV. törvény az emberi felhasználásra kerülő gyógyszerekről 3. 235/2009 Korm. rendelet az engedélyezésről 32/2009 EüM rendelet az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatáról és a helyes klinikai gyakorlat alkalmazásáról
A klinikai vizsgálatok etikai szabályozása Helsinki-i Deklaráció 1964 Tokiói Kiegészítés 1975 Velencei Kiegészítés 1983 Hong-Kong-i Kiegészítés 1989 Somerset West-i Kiegészítés 1996 Edinburgh-i Kiegészítés 2000 Washingtoni Kiegészítés 2002 Tokiói Kiegészítés 2004 Szöuli Kiegészítés 2008
Good Clinical Practice ( GCP ) Gyógyszervizsgálatok Helyes Klinikai Gyakorlata 1994. január 1. óta OGYI által kötelező előírás Fő célja: a klinikai vizsgálatok összehasonlíthatóságának és biztonságosságának fokozása Fő részei: a vizsgálati személyek és a vizsgálók védelme felelősségek meghatározása biztosítás adatkezelés statisztika minőségbiztosítás
Klinikai vizsgálatok fő szereplői szponzor vizsgálóhely vizsgáló személyzet a vizsgálat alanya vizsgálati készítmény
A klinikai vizsgálatok szakaszai vizsgálati alanyok bevonása randomizáció a vizsgálat kivitelezése adatgyűjtés és rögzítés az eredmények kiértékelése az eredmények interpretálása az eredmények jelentése a doumentumok tárolása, archiválása
A klinikai vizsgálatok fázisai Fázis I.: kinetika, tolerancia, MTD megállapítása egészséges önkénteseken Fázis II.: terápiás hatás megállapítása betegeken ( POC, Proof of Concept ) Fázis III.: a terápiás hatás megerősítése nagyszámú betegen Fázis IV.: forgalombahozatali engedélyt követő időszakban zajló klinikai vizsgálatok
Humán Fázis I. vizsgálatok hazánkban az OGYI által akkreditált humán klinikai farmakológiai vizsgálóhelyeken ( tárgyi és személyi feltételek, 32/2009 EüM rendelet ) egészséges önkénteseken ( férfi, nő, gyermek ) kinetika betegeken speciális esetekben ( máj, vese betegség stb )
I. fázisú klinikai vizsgálatok végzésére alkalmas, az OGYI által minősített vizsgálóhelyek Vizsgálóhely Vizsgálóhely vezető Minősítés érvényesége 1. Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum I. számú Belklinika és Klinikai Farmakológiai Tanszék Dr. Kovács Péter 2013.04.29 2. Pierrel Research Hungary Kft. Klinikai Kutatási Részleg Fővárosi Önkormányzat Szent Margit Kórháza Dr. Lakner Géza 2013.07.01 3. DRC Gyógyszervizsgáló Központ Kft. Dr. Péterfai Éva 2013.08.31 4. Pécsi Tudományegyetem Orvos-és Egészségtudományi Centrum I. Belgyógyászati Klinika, Klinikai Farmakológiai Osztály Dr. Habon Tamás 2013.11.31 5. Országos Onkológiai Intézet Kemoterápia C és Klinikai Farmakológiai Osztály Dr. Bodrogi István 2013.08.31 6. Fővárosi Önkormányzat Szent Imre Kórháza I. Belgyógyászati Osztály Dr. Kiss István 2013.11.01 7. Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I.sz. Belgyógyászati Klinika Klinikai Farmakológiai Részleg Dr. Kapocsi Judit 2012.01.06. 8. Budai Irgalmasrendi Kórház Dr. Rojkovics Bernadette 2012.09.07 Klinikai Farmakológiai Részleg 9. Szegedi Tudományegyetem I.sz. Belgyógyászati Klinika Dr. Tiszai Andrea 2012.11.30 10. Semmelweis Egyetem ÁOK II.sz. Gyermekgyógyászati Klinika Dr. Fekete György 2011.05.05 11. Hajdú-Bihar Megyei Kenézy Gyula Kórház Rendelőintézet Klinikai Farmakológiai Központ Dr. Várkonyi István 2011.05.07 12. Országos Onkológiai Intézet B Belgyógyászati-Onkológiai és Klinikai Farmakológiai Osztály Dr. Láng István 2012.01.06
A humán F II. vizsgálatok típusai IIa: pilot, kis betegszámú klinikai vizsgálat ( általában egy centrumos ) IIb: kiterjesztett vagy klasszikus terápiás vizsgálat nagyobb ( néhány száz ) betegpopuláción ( általában több centrumos ) randomizált, dupla vak, prospektív, placebo kontrollos elrendezés jellemzően
Hol végezhetők a humán FII vizsgálatok? 32/2009 EüM rendelet szabályozza a klinikai vizsgálóhely II. fázisú vizsgálatokhoz tárgyi és személyi alapfeltételeit
Összevont humán FI-FII. vizsgálatok azon esetekben, amikor az egészséges önkéntest etikai okokból nem tehetjük ki a vizsgálati szer által okozott, hatásmechanizmusából következő káros hatásoknak ( onkológia ) azon esetekben, amikor a várható terápiás hatás csak bizonyos életkorban érvényesülhet ( csecsemő, gyerek, idős kor )
Néhány adat ( EU 2010 ) FI vizsgálatok száma: 1383 FII vizsgálatok száma: 1185 Tervezett vizsgálati alanyszám (FI-IV): 396.784
Bioekvivalencia Paraméterek: AUC ( kinetikai görbe alatti terület ) c max ( a csúcskoncentráció értéke ) t max ( a csúcskoncentráció időpontja ) Az új készítmény és a referencia készítmény paraméterei nem haladják meg a 0.80-1.25 sávot Hatósági szempontból Fázis I vizsgálatok
Hatósági szempontból az említett kinetikai paramétereknek megfelelő készítmény bioekvivalens és a referencia készítménnyel azonos terápiás hatásúnak számító. A készítmények egymással helyettesíthetőek.
Új fogalom: biosimilar (hasonló biológiai ) követőgyógyszer biológiai gyógyszerek esetében A kémiai generikumoktól eltérően: a teljes (bio) kémiai-szerkezeti azonosság nem igazolható referencia gyógyszerrel szemben végzett preklinikai és klinikai összehasonlító vizsgálatok szükségesek a hasonló hatásosság bizonyítására az esetlegesen eltérő immunogenitas kiemelt ellenőrzése szükséges a piaci élet során
Mellékhatások: The Rule of Three Előfordulási gyakoriság/vizsgálandó populáció mérete 1/100 300 fő 1/1000 3.000 fő 1/10.000 30.000 fő
Összehasonlítások kezelés kontra nem kezelés kezelés kontra placebo új kezelés és a golden standard különböző formulációk, beadási utak összehasonlítása korai és késői hatások összevetése
A placebótól elvárjuk, hogy: mérete alakja színe ( felszín és belső rész ) texturája súlya íze illata ideális esetben mellékhatása( pl.: nitroglycerin aktiv ( nausea ) placebo ( nincs nausea ) azonos legyen az aktiv szerrel és csak egyben különbözzenek: a terápiás hatásban!
Maszkolás nyílt vizsgálat maszkolt vizsgálat - szimpla vak - dupla vak
Adaptív klinikai vizsgálatok interim analíziseken nyugvó folyamatos döntéshozatal változhat az elemszám hatástalanság esetén korai leállás adaptív randomizáció a randomizációs arányok eltolása az előnyösebbnek bizonyuló kar javára kis hatékonyságú karok feladása gyakori mellékhatást mutató kar lezárása
Ami FI előtt van: humán Fázis 0 A fázis 0 vizsgálat a fázis I-et megelőző első humán klinikai vizsgálat, melynek elsődleges célja humán PK és/vagy PD adatok vagy képalkotó eljárásokkal ( PET, fmri stb. ) nyerhető korai adatok értékelése a hatóanyag igen kis mennyiségének kevés számú vizsgálati alanynak történő egyszeri beadása után
A gyógyszeripari K+F dilemmája A tevékenység Időigényes (10-12 év) Költséges (600-1200 millió USD) Magas a sikertelenség kockázata
Molekula Kémia Molekula Farmakológia, toxikológia Molekula Klinika Molekula Törzskönyvezés
Nature, 2006; 444:532-533
Mi a megoldás? Tőkekoncentráció Összeolvadás (merger) Felvásárlás (takeover: barátságos vagy ellenséges) Portfoliótisztítás Nem igéretes projektek lezárása Ígéretes projektek megtartása, erősítése
Mi a helyzet a klinikai gyakorlat oldalán?
Probléma: az adott terápiás területen legjobban ajánlott gyógyszercsoport sikerrátája I. Alzheimer kór 30 % COX2-gátló 80 % Asthma 60 % Szívritmuszavar 60 % Depressio (SSRI) 62 % Diabetes 57% ( Spear, B.B. et al., TRENDS Guide to Genetic Variation and Genomic Medicine, 2002 March, S43- S47 nyomán )
Probléma: az adott terápiás területen legjobban ajánlott gyógyszercsoport sikerrátája II. Incontinentia 40 % Akut migrén 52 % Migrén profilaxis 50 % Oncologia 25 % (! ) Osteoporosis 48 % Rheumatoid arthritis 50 % Schizophrenia 60 % ( Spear, B.B. et al., TRENDS Guide to Genetic Variation and Genomic Medicine, 2002 March, S43- S47 nyomán )
Segít a farmakogenomika!
Zhang W et al. Pharmacogenomics 2012, 13:223-231
Paul SM et al., Nature Rev Drug Discovery 2010; 9:203-214
Orloff J et al., Nature Rev Drug Discovery 2009; 8:949-957
Európa válasza a kihívásra: Innovative Medicines Initiative ( IMI ) 2007-2013 Egyedülálló összeurópai köz- és magánszektor együttműködés ( PPP ) melynek célja az eddigieknél hatékonyabb és biztonságosabb gyógyszerek gyorsabb felfedezése és fejlesztése ezáltal az európai versenyképesség erősítése Pénzügyi alap: 2 milliárd ( EU + EFPIA in kind )
Az IMI szervezeti struktúrája Board Scientific Committee Executive Office Stakeholder Forum Member States Group
IMI: Bottlenecks ( Focus on precompetitive areas ) 1. Predictivity of safety ( Pillar I ) 2. Predictivity of efficacy ( Pillar II ) 3. Knowledge management ( Pillar III ) 4. Education and training ( Pillar IV )
Building an IMI consortium Pharma 1 Pharma 3 Pharma 5 Pharma 2 Pharma 4 Pharma 6 Step 1: A set of EFPIA companies define a topic on which they commit to Patients Organ 1 Patients Organ 2 Acad 1 Acad 2 Acad 3 Acad 4 SME 1 Regul 1 SME 2 Step 2: collaborate Consortia eligible for EU funding compete through Expressions of Interest which are ranked by independent experts Other* Step 3: Patients Organ 1 Acad 1 Acad 2 Acad 3 Acad 4 Patients SME 1 Organ 2 IMI 4th Call for Other* Proposals, July 2011 Regul 1 SME 2 Pharma 1 Pharma 3 Pharma 5 Pharma 2 Pharma 4 Pharma 6 The top-ranked EUfundable consortium joins the EFPIA companies to form the final consortium which develops the full proposal, subject to peer-review before final approval
Eligibility for IMI JU funding Eligible for funding Academia SMEs (EU definition) Patients Organisations Non-profit research organisations Intergovernmental organisations Not eligible for funding EFPIA companies (in kind contribution) Companies that fall outside the EU definition of SMEs Others IMI funds activities in the EU + FP7 associated countries
IMI activities I. 2008: 1st Call Topics: asthma biomarkers safer and faster translation in drug induced organ injuries early detection of carcinogens in silicotox pharmacoepidemiology diabetes biomarkers chronic pain (understanding and improving its treatment) depression and schizophrenia (novel methods leading to new medications) predicition of cognitive properties of new drug candidates in early clinical development patient reported outcomes in COPD European modular education and training in safety pharmaceutical medicine training European medicines research training 15 projects running
IMI activities II. 2009: 2nd Call Topics: rheumatoid arthritis model based drug development Electronic Health Records system for clinical research next generation of oncology biomarkers (breast, lung, prostate) open pharmacological concepts store new models for preclinical evaluation of drug efficacy in common solid tumors rapid point-of care test platforms for infections quantitative imaging in cancer 2011 Q1: start of 8 projects
IMI activities III. 2010: 3rd Call Topics: early prediction of drug induced liver injury risk minimisation of antibodies to biopharmaceuticals immunosafety of vaccines translation research in autism personalised medicine in type II diabetes new strategies to treat tuberculosis patient awarness on pharmaceutical innovation 7 project started
The 4th Call for Proposals: key features First Think Big topics (± 50 million total budget per topic) European Medical Information Framework (± 50 million) Induced pluripotent stem cells (± 50 million) In addition, new research areas in pharmaceutical chemistry, oral drug delivery, binding kinetics, optimising delivery of biological macromolecules will be addressed The topics will continue to bring together data, resources and expertise from the public and private sectors to improve pharmaceutical research IMI 4th Call for Proposals, July 2011
Calls 1 & 2: consolidated figures Call 1 Call 2 Total Projects 15 8 23 EFPIA Companies 21 21 23 Academic teams 195 103 298 SME teams 24 23 47 Patients organisat. 9 2 11 Total Budget (M ) 281 172 453
Magyarország válasza a kihívásra: Nemzeti Technológiai Platform; esély a hazai gyógyszerkutatásnak
Nemzeti Technológia Platform A platformbizottságok a munkatervük szerint dolgoznak Létrejött az Innovatív Egészségipar Platformszövetség 2010-ben (Innovatív/MAGYOSZ, Biotech, Nanotech és Genomikai NTP-k) Az együttműködés elindult a Széll Kálmán Terv és az Új Széchenyi Terv figyelembevételével
Magyar gyógyszeripar 1901-ben indult a Richter Gedeon gyár budapesti létrehozásával A gyárak és a termékek száma igen gyorsan nőtt a II. világháború végéig A KGST időszakban stabilizálódás és vezető szerep Magas minőségi szintű márkaneves generikus és sikeres eredeti készítmények elérhető áron 1990 után a Richter Gedeon Rt kivételével az összes hagyományos, nagy magyar céget multinacionális cég vette át
Hazai gyógyszeripari kutatás számokban 40 tagja van a Magyarországi Gyógyszergyártók Szövetségének ( MAGYOSz ), köztük a Richter Gedeon, EGIS (Servier), Chinoin (Sanofi-Aventis) és Biogal (Teva) Alkalmazottak száma: 13.178 ( 2010 ); kutatás: 1978 fő Bruttó árbevétel: 760 Mrd HUF ( 2010 ) Export orientált ( a bevétel 77%-a származik exportból ) K+F ráfordítás: 56.5 Mrd HUF ( 2010)
Új, jóváhagyott klinikai vizsgálatok száma Magyarországon 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 I. fázis 4 7 13 8 11 6 12 11 11 14 16 14 II. fázis 27 37 39 54 57 68 78 91 94 95 82 97 III. fázis 164 129 131 111 175 141 176 180 153 160 165 192 Bioegy. 12 14 18 8 11 10 11 17 27 23 15 13 IV. fázis 50 39 29 22 23 13 23 21 28 21 20 20 Összesen 290 298 278 255 338 306 300 320 313 313 298 336
Uticsomag üzenet: A gyógyszeripar nem működik K+F+I nélkül A szabadalmi helyzet az üzletivel együtt prioritást élvez A K+F+I költséges, hosszantartó és magas rizikójú tevékenység Mindamellett mindenkinek van még hely a nap alatt ha: megtalálja a méretének megfelelő niche területet jól szervezett csapatmunkát végez