Transzlációs kutatások a felfedezésektől a betegágyig Magyar Tudomány Ünnepe 2013 Velünk élő tudomány Időpont: 2013. november 21. (10.00-15.30) Helyszín: MTA Székház, Díszterem (1051 Budapest, Széchenyi István tér 9.) Előadás-összefoglalók Transzlációs medicina jelentősége a gyógyszerkutatásban és fejlesztésben Kerpel-Fronius Sándor A transzlációs medicina az innovatív farmakológiai kutatási irányok, biomarkerek, klinikai módszerek, eljárások és vizsgálati elrendezések együttes alkalmazásával segíti a betegségek mélyebb megismerését, a gyógyszer célpontok azonosítását valamint a megfelelő gyógyszermolekulák kiválasztását. Összességükben ezek az adatok hidat építenek a nemklinikai és klinikai gyógyszer vizsgálatok között, lehetőséget biztosítanak a hatásos és hatástalan vegyületek megkülönböztetésére. A transzlációs medicina eredményei nélkülözhetetlen támpontot nyújtanak a gyógyszer kutatás és fejlesztés exploratív szakaszában a korai döntések meghozatalában, ilyen módon jelentősen növelik a gyógyszerfejlesztés költség-hatékonyságát. Fragmens alapú kémiai genomika a transzlációban Keserű György Miklós Az emberi genomban körülbelül 20000 fehérjét kódoló gén található, azonban a jelenleg ismert gyógyszerek csak mintegy 400 fehérje célponton fejtik ki hatásukat. A transzlációs kutatások egyik fontos célja ezért olyan fehérjék azonosítása, amelyek lehetséges gyógyszercélpontként jöhetnek szóba. A fehérje-gyógyszercélpont transzláció magában foglalja a lehetséges új célpontok azonosítását, validálását és modulálhatóságuk vizsgálatát. A kémiai genomika vegyületek segítségével igyekszik információt nyerni a fehérjék működéséről, funkciójáról, patofiziológiás szerepéről és ligandumkötő sajátságairól. A hagyományos kémiai genomika egy új megközelítésében az alkalmazott vegyületek olyan kis 1
molekulatömegű, poláros molekulák (fragmensek), amelyek csak néhány, de mégis kulcsfontosságú kölcsönhatást képesek kialakítani a vizsgált fehérjével. A fragmensek ezáltal különösen alkalmasak a fehérje ligandumkötő képességének vizsgálatára, valamint az aktivitásért és szelektivitásért felelős szerkezeti részletek azonosítására. Az így nyert információk alapján a fragmensek célzott továbbépítésével olyan molekulák (kémiai próbák) állíthatók elő, amelyek nem csak a fehérjék farmakológiai karakterizálásában kaphatnak szerepet, de a gyógyszerkutatás számára is kiindulópontként szolgálhatnak. Őssejt-alapú modellrendszerek Homolya László Az elmúlt évtizedben hatalmas érdeklődés övezte az emberi őssejtek terápiás célú felhasználását, azonban a várakozások messze felülmúlták a realitásokat. Kevesebb figyelmet kapott viszont az őssejtek egyéb alkalmazási területeken történő felhasználása, pedig a rohamléptekkel haladó őssejtkutatás rengeteg új ismeretet hozott létre, és ígéretes új technikákat dolgozott ki. Számos kutatási terület felhasznál különböző sejtes modellrendszereket, azonban ezek alkalmazhatóságának korlátot szab az, hogy vagy tumoros sejtvonalakon, vagy más fajokból származó sejtkultúrákon alapulnak. Az őssejtek korlátlan számú önmegújító osztódásra képesek, ugyanakkor aszimmetrikus osztódás révén elkötelezett utódsejteket is létrehoznak. A szöveti őssejtekből egy adott szövettípus sejtjeit képesek keletkezni, míg a pluripotens őssejtekből az összes testi sejt létrejöhet. Az embrionális-eredetű és a testi sejt-eredetű (indukált) pluripotens őssejt-vonalak megfelelő laboratóriumi körülmények között elvileg korlátlan ideig szaporíthatók és különböző irányokba differenciáltathatók. Az emberi pluripotens őssejt-vonalak ezért jól alkalmazhatóak modell- és tesztrendszerként a fejlődésbiológiai és sejtérési vizsgálatokhoz, valamint gyógyszerhatóanyag fejlesztésekhez. A testi sejtekből visszaprogramozással létrehozott, indukált pluripotens őssejtek viszont nemcsak sejtforrásként szolgálhatnak különböző betegségmodellekhez, hanem új perspektívát is nyithatnak a személyre szabott orvosláshoz. Az NFÜ támogatásával 2013-ban az MTA TTK Molekuláris Farmakológia Intézetében megalakult egy őssejt kutatócsoport, amelynek célkitűzése a szöveti és pluripotens őssejtekhez kapcsolódó alapkutatás, valamint az őssejt-alapú modellrendszerek gyógyszerfejlesztésekben történő felhasználásának kutatása. (Létrejött az NFÜ KTIA_AIK_12-1-2012-0025 sz. támogatásával.) 2
Az emberi agykérgi elektromos tevékenység vizsgálata Ulbert István Az emberi agykéreg nemcsak egy nagymértékben felskálázott állati rendszer, hanem unikális, az állatvilágtól eltérő sejtmorfológiai és ideghálózati összeköttetésbeli tulajdonságok jellemzik. Ezek a különleges tulajdonságok tették lehetővé többek között az absztrakt emberi gondolkodás kifejlődését, valamint ebben az összetett rendszerben kialakuló hibák okozhatnak bizonyos emberre jellemző betegségeket, például az epilepsziát. Az állatvilágtól nagyban eltérő kognitív képességek a tagolt emberi nyelv kialakulásával teljesedtek ki, mely képességek hátterében a memória fontos szerepet kapott. A tényekre irányuló memória megszilárdítása emberben az alvás lassú hullámú fázisában történik, így az alvás és a kognitív folyamatok szoros összefüggésben állnak egymással. Hasonló összefüggéseket találhatunk az alvás és az epilepszia vonatkozásában, egy orvosi szállóige szerint Az alvás és az epilepszia hálótársak. Megítélésünk szerint az emberi kognitív képességek, az alvás és az epilepszia nagymértékben különbözik az állatvilágban megjelenő hasonló képességektől, illetve állapotoktól, ezért a kognitív, alvási és epilepsziás állatmodellek vizsgálatának eredményei az emberre mechanisztikusan nem vonatkoztathatóak. A gyógyszer rezisztens epilepszia betegség sebészi kezelése során olyan ablakot nyitottunk az emberi agyra, melyben az elemi idegi működések egy részét közvetlenül regisztrálni tudjuk. Az agykéregben lejátszódó elemi idegi folyamatok megfigyelésére sokcsatornás rétegelektród rendszert fejlesztettünk ki. Az agykérgi áramforrások és a sejtaktivitás elemzése segítségével meghatározhatjuk, mely elemi idegi folyamatok vesznek részt a vizsgált agyi elektromos tevékenység kialakításában. Az anatómiai és elektrofiziológiai adatok összevetésekor pedig megállapíthatjuk az elemi idegi folyamatok kérgi rétegek szerinti eredetét. Az MRI alkalmazási lehetőségei a transzlációs kutatásokban Vidnyánszky Zoltán Az egészséges és kóros humán központi idegrendszeri folyamatok kutatásának napjaink legelterjedtebb és legdinamikusabban fejlődő módszere a mágneses rezonancia képalkotás (MRI). Ennek megfelelően, az utóbbi években az MRI módszereken alapuló farmakológiai biomarkerek kutatása és fejlesztése a transzlációs kutatások egyik legígéretesebb új 3
területévé fejlődött. Az eddigi eredmények arra engednek következtetni, hogy a strukturális és funkcionális MRI biomarkerek kidolgozása és alkalmazása a transzlációs kutatásokban jelentősen hozzájárulhat a gyógyszerkutatás hatékonyságának növeléséhez többek között a demencia, fájdalom és különböző pszichiátriai betegségek területén. Az is kiderült, hogy a jövőbeli MRI biomarker fejlesztés sikerességének fontos feltétele lesz az agyi strukturális és funkcionális konnektivitás vizsgálati módszerek, valamint a multivariáns - gépi tanuláson és alakfelismerésen alapuló - MRI adatfeldolgozási eljárások alkalmazása. Szinaptikus biztosíték: a belső kannabinoid jelpálya működési elve és jelentősége az idegrendszer betegségeiben Katona István Az egészséges idegrendszer működésének megismerése nélkül nem lehetséges a kóros idegi jelenségek megértése sem. A megismerés folyamatának lépéseit és egymásra épülő logikáját jól illusztrálja a belső kannabinoid vagy endokannabinoid rendszer felfedezésének története. Az endokannabinoidok szervezetünk egyik legújabban felismert kémiai hírvivői és alapvető jelentőségű szerepük van például az idegsejtek közötti szinaptikus kapcsolatok hatékonyságának szabályozásában. Az MTA KOKI számos kutatója az elmúlt évtizedben komoly hozzájárulást tett az endokannabinoid rendszer molekuláris felépítésének megismeréséhez és működési alapelveinek megértéséhez. Ezek az eredmények új kutatási irányokat jelöltek ki, amelyek keretében a közelmúltban kiderült, hogy a szinaptikus endokannabinoid jelpálya molekuláris elemeinek mennyiségi eloszlási változásai számos idegrendszeri betegségben, mint például temporális lebeny eredetű epilepsziában vagy a törékeny X kromoszóma mentális retardációs szindrómában is szerepet játszhatnak. Betegségek és idegrendszeri kapcsolatok: neuronhálózatok és neurológiai kórképek összefüggései a talamokortikális rendszerben Acsády László Minden magasabbrendű idegrendszeri működés az agykéreg és a talamusz összehangolt aktivitásán alapszik. Nem véletlen, hogy számos, fontos idegrendszeri betegség esetén e két terület közös aktivitásában zavar támad. A különböző idegrendszeri betegségeknek azonban a talamokortikális rendszeren belül más-más a támadáspontja. Az előadás arra világít rá 4
milyen kapcsolat lehet egy adott talamikus terület kapcsolatrendszerének specifikus szerveződése és a neurológiai kórképekben játszott szerepe között. A transzláció szerepe a gyógyszerkutatásban Szombathelyi Zsolt A gyógyszerkutatás preklinikai modelljei régóta a támadások kereszttüzében állnak, miután azok humán predikciója meglehetősen gyenge. A predikció korlátai különösen jelentősek a központi idegrendszer komplex betegségeiben, amelyek igen nehezen modellezhetők. Mindaddig, amíg a projektek elveszésének számos tényezője között a hatás hiánya csak egy, különösebben nem jelentős tényező volt, addig ez a kérdés nem volt különösen fontos. Mára azonban az egyéb tényezők (pl. farmakokinetika) optimálása után a fejlesztési projectek 50 %-át a humán hatékonyság hiánya miatt veszítjük, ami hatalmas anyagi és időveszteséget okoz. Ebben a helyzetben nagymértékben felértékelődnek azok az új modellek, illetve módszerek, és megközelítések, amelyek lehetővé teszik a preklinikai modellek finomhangolását a következtetések megalapozottabb levonása érdekében. A transzlációs és személyre szabott medicina az interdiszciplinaritás tükrében Németh György A transzlációs és személyre szabott medicina a jelenlegi egészségügyi változások kulcsfontosságú tényezője. Több ok miatt is szükségessé vált elterjedése az egyik az egészségügyi nyomás: a haszon/ kockázat arány javítása, a másik a gazdasági nyomás: az érték/ár arány javítása, az új technológiák pedig kitágult lehetőségeket biztosítanak a fentiek számára. A transzlációs és személyre szabott medicina mindhárom fenti aspektust figyelembe veszi. Elterjedése inkább evolúciós jellegű, mint forradalmi. Az egészségügyi döntéshozás a költségkeret-szemlélettől a költséghatékonyság irányába mozdul el, tudományos szinten a betegségek patofiziológiájának pontosabb megértése elősegíti a terápiás redukcionizmus helyett a célzott terápia elterjedését, és mindezek hatósági háttere a passzív regulációtól az aktív szabályozás irányába mozdul el. A hatékonyságot és biztonságosságot előrejelző diagnosztikus eszközök használatával lehetőség nyílik a megfelelő gyógyszer kiválasztására és a betegség monitorozására. Nem szabad azonban alábecsülni az előttünk álló módszertani nehézségeket, valamint az eddig nem felismert etikai kérdéseket. A személyre szabott 5
medicina paradigmájának kiteljesedése érdekében az összes ipari, akadémiai, betegszervezeti, szakpolitikai résztvevőnek összehangoltan kell fellépnie. Az innovatív technológiák hatása a betegellátásra: Klinikai transzlációs medicina Molnár Mária Judit Az elmúlt néhány évtized a molekuláris biológia, az informatika és a képalkotó technológiák robbanásszerű változása új távlatokat nyitott meg az orvoslásban. Az alapkutatók, a klinikusok és a gyógyszeripar szereplői között egy új típusú együttműködés alakult ki, mely megteremtette a klinikai transzlációs medicina létjogosultságát. A klinikai transzlációs medicina a transzláció klinikai fázisára fókuszál. Célja a diagnózis felállításának, a prognózis meghatározásának és az optimális terápia kiválasztásának javítása, hatékonyságának fokozása, a személyre szabott medicina megvalósítása. Katalizálja az alapkutatások és a klinikum közötti kétirányú információ cserét:, mely során nem csak az alapkutatások segítik a betegségek patomechanizmusának megértését, az új típusú terápiák, a biomarkerek fejlesztését, hanem a klinikai tünetek transzlációja is segíti alapkutatásban a betegségek molekuláris alapjainak megértését, a stratifikációt. A jövő egészségügyi ellátása a klinikai kutatást rendszerbiológiai szemlélettel integrálja, genomikai, transciptomikai, proteomikai, metabolomikai, high-throughput képalkotó vizsgálatokkal. A hagyományos és kísérleti terápiák alkalmazása során a humán biobankok és az azokhoz tartozó adatbázisok építését, a preklinikai kutatások klinikai alkalmazását, az új technológiák betegeken való alkalmazását forszírozza. Az előadás a klinikai transzlációs medicina, az innovatív technológiák hatását elemzi a prevenció, a diagnosztika, és a gyógyszeres terápia, területén. 6