Gyógyszerek, gyógyszer-minőségi problémák, gyógyszerhamisítások Répási János Ph. D. Teva Gyógyszergyár zrt. 4042 Debrecen, Pallagi út 13. Debreceni Egészségügyi Minőségügyi Napok 2011. jun. 2.
2005. évi XCV. törvény az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról 17. (1) A gyógyszer, illetve a gyógyszer gyártási tételére vonatkozó - feltételezett - minőségi hibát a forgalomba hozatali engedély jogosultja, valamint a gyógyszerek nagykereskedelmében és a lakossági gyógyszerellátásban részt vevő gyógyszerész, valamint a gyógyszert alkalmazó orvos a tudomásra jutást követően haladéktalanul köteles az OGYI-nak bejelenteni. (2) A feltételezett minőségi hiba bejelentője a bejelentéssel egyidejűleg köteles a minőség-ellenőrző vizsgálathoz szükséges - a külön jogszabályban (?) meghatározott mennyiségű - gyógyszert is megküldeni.
Mit vesz észre a felhasználó? Csomagolási probléma Hiányzik a betegtájékoztató Hiányzik a lejárati idő Alkalmazási probléma Nem tudom letekerni a csavaros kupakot a szemcseppes üvegről Nem ürül le teljesen az infúziós zsák Megtapad a torkomban a tabletta és nem tudom lenyelni Nincs Braille írással készült betegtájékoztató mellékelve Mechanikai szennyeződés Drótszál (szitaszövet darab) van a tablettába préselve Lebegő fekete részecskék vannak az injekcióban Hiányzó egységek Öt doboz hiányzik a gyűjtőből Két bliszter hiányzik a faltkartonból Egy szem hiányzik a bliszterből
Mit vesz észre a felhasználó Sérült egységek Szivárog az infúziós zsák Egérrágta a tabletták széle Elszíneződés Sárgább az injekció a szokásosnál Fekete pöttyök vannak a tabletta felületén Kiválások Kristálykiválás van az infúziós üveg alján Hatástalanság érzet Nem újult meg a hajam ettől a Továbbra is tetvesek a gyerekeim, pedig Nem szűnt meg a migrénes fájdalmam, holott Vélt vagy valós mellékhatás Szédültem tőle Pirogén hatás, hidegrázás, anafilaxiás sokk volt megfigyelhető
Mit nem vesz észre a felhasználó? Az előírtnál alacsonyabb, vagy magasabb hatóanyag-tartalom Keresztszennyeződés Mikrobiológiai szennyeződés Hacsak nem penészes a termék Nagy mennyiségű vagy ismeretlen (esetleg toxikus) bomlástermék Hogyan tárolta? Gyógyszercsere Más termék, más hatáserősség Hacsak nem nyilvánvaló vizuálisan is más méret, más szín, más felirat Hamisítás
Hamisított Viagra
Mi is egyáltalán a hamis gyógyszer definíciója? Nincs egységes definíció A forgalmazójuk valótlant állít a hatásáról, hatóanyagáról, összetételéről vagy eredetéről
Hamisítások - Veszélyek A gyógyszer nem tartalmaz hatóanyagot, mert azt kispórolták belőle. A készítmény az előírtnál kevesebb hatóanyagot tartalmaz. A készítmény hatástalan, a kezelni akart tünetek súlyosbodnak. A készítmény hatástalan lehet, vagy nem éri el a kívánt hatást. Antibiotikumok esetén ellenálló baktériumtörzsek kifejlődéséhez vezethet. Az előírtnál több hatóanyagot tartalmaz a gyógyszer. Szennyezett, nem megfelelő minőségű hatóanyagot használnak a gyártás során. Olyan mellékhatásokat okozhat, amelyek maradandó károsodással járnak, vagy akár halálosak is lehetnek. A készítmény hatástalan lehet, vagy nem éri el a kívánt hatást. Ugyanakkor a szennyeződések súlyos, mellékhatásokat is okozhatnak.
Hamisítások - Veszélyek Szabálytalan gyártási eljárás a helyes komponensek is hatástalanok lehetnek, ha rossz, hibás technológiával készül a gyógyszer. A hiba jellegétől függően a készítmény hatástalan lehet, illetve olyan mellékhatásokat okozhat, amelyek maradandó károsodással járnak, vagy akár halálosak is lehetnek. Mérgező anyagokat tartalmaz a szer a rosszul megválasztott ható- és segédanyagok, a szakszerűtlen gyártási eljárások, a lejárt szavatosság vagy a hibás tárolás miatt. Súlyos, esetenként halálos mérgezéseket okozhat.
Ráharapott a média is Gyógyszer a betonkeverőből Szerencsés a beteg ha csak kréta vagy téglaport kap gyógyszer gyanánt A hamis gyógyszer kábítószert vagy rákkeltő anyagokat is tartalmazhat Özönlenek a pocsék gyógyszerek Évente több ezer áldozat Tehetetlen kormányzat, érdektelen politikusok Moziban kampányol a Pfizer az internetes gyógyszerterjesztés ellen
Ráharapott a média
A médiában. May 7, 2007 80 children die in Haiti due to contaminated glycerin in acetaminophen syrup 12
Sajnos a valóvilág sem szebb Nigéria nyolcvan csecsemő halála dietilén-glikol tartalmú terméktől Kínában két halott, számos megbetegedés hamis diabétesz gyógyszer szedése miatt (gliblenklamid túladagolás) Haitin 89, Indiában 30 gyermek halt meg dietilén-glikol tartalmú paracetamol sziruptól Kambodzsában 30 haláleset hamisított antimaláriás készítmény miatt 81 halott az USA-ban szennyezett heparinkészítménytől Számos haláleset az USA-ban szennyezett gentamicin tartalmú készítmény miatt Szörnyű adatok Angola, Libanon, Mexikó, Fülöpszigetek, Dominika, Kenya, Peru, Oroszország, Nigéria, India, Kína, Venezuela stb. gyógyszerpiacáról De ez csak a jéghegy csúcsa
Hamisítások The Economic Impact of Counterfeiting and Piracy, OECD Report, 2007 WHO a piaci forgalom kb. 10 %-a hamisítvány Ennek értéke kb. 80 Md USD Az Unióban vámvizsgálatok során feltartóztatott hamis gyógyszerek mennyisége 2005 és 2007 között 628 százalékkal nőtt Leggyakrabban hamisított gyógyszerek: életmódgyógyszerek, fogyást segítők, testépítő hormonok, étrend kiegészítők Ma már azonban durvább dolgok is vannak. 2008-ban az EU vámellenőrei 34 millió hamis tablettát foglaltak le (antibiotikumok, koleszterincsökkentők, malária, AIDS és rák elleni szerek is)
A Szabályos Gyógyszergyártás (GMP) vagy valami más
Hamisítások - reagálások FDA: Counterfeit Drug Task Force Anti-Counterfeiting Trade Agreement (ACTA) Medicrime ( a gyógyszerhamisítást bűncselekménnyé kell nyilvánítani, az érintett jogi személyt is büntetni kell, a szankció hatásos, arányos legyen, biztosítani kell a pénzügyi nyomozást is) Magyarország is aláírta az Isztambulban tartott értekezleten (2009. nov. 25.) European Commission: Public consultation in preparation of a legal proposal to combat counterfeit medicines for human use (Draft Directive) WHO: IMPACT International Medicinal Products Anti- Counterfeiting Taskforce Hamisítás Elleni Nemzeti Testület (HENT) Magyarország (hamisgyogyszer.hu) Független szerveződések - European Alliance for access to Safe Medicines
Miértek A WHO által felsorolt okok A határtalan emberi kapzsiság, a tudatlanság és a mérhetetlen szegénység. Elégtelen a nemzetközi jogi szabályozás keretrendszere, nem elég súlyosak a büntetési tételek. Gyenge az adminisztratív háttér, hiányzik a kellő kapacitás a nagyszámú ellenőrzéshez és az ügyek végig viteléhez. A gyógyszerek gyártásának, kereskedelmének ellenőrzése nem megfelelő. Az ellenőrző és bűnüldöző hatóságok munkája között gyenge az összehangoltság, akadozik az információcsere. Alacsony fokú az együttműködés a magán- és a közszféra szereplői között. Akadályozott a hozzáférés az egészségügyi szolgáltatásokhoz és a megbízható gyógyszerekhez. Nem megfelelő társadalombiztosítási modellek. Az egészségügyi helyett a gazdaságossági szempontokra fókuszáló nemzeti gyógyszerpolitikák. Elaprózott értékesítési csatornák. Jogilag senki földjén található kereskedési helyek. Szabályozatlan internetes kereskedelem. Szabályozatlanul kiszervezett gyártási műveletek.
Lehetőségek hamisítás elleni technológiák Azonosítás, nyomjelzés, nyomon követés (tracking and tracing) - epedigree FDA: SNI standardized numerical identifier NDC (55555 333 22) + SNI (8 digit sorszám) minden egyes csomagolási egységen NDC ( gyártó kód + termék kód + csomagolás kód) RFID (radiofrequency identification) Kétdimenziós vonalkód rendszer data matrix
Lehetőségek hamisítás elleni technológiák A leghatékonyabb ha maga a tabletta kap jelölést On-tablet laser inscription technique (Pharmamark) NanoTechnológia: NanoGuardian, Encrypted Micro- Tag egyedi, a filmbevonaton lévő, szabad szemmel nem látható - a felhasználó által egy kézi berendezéssel könnyen leolvasható információk Egyedi tabletta tervezés (szín, alak, benyomott logo) Vizuális azonosítók Gyöngyházfényű, színjátszó bevonat Képek, vonalkódok a csomagolóanyagokon Rejtett jelölések a csomagolóanyagon (esetleg szándékos hibák) Speciális íz és illatanyagok alkalmazása
Lehetőségek - Törvényi szigorítások Az ellátási lánc kontrollja (Kína 25 online nagykereskedő feketelistán) Parallel import korlátozása (átcsomagolási tilalom)? Magas árszintű országokban több 100 MEuro megtakarítás! A nagykereskedők ellenőrzési kötelezettsége A hatóanyag-beszállítók teljes körű ellenőrzése Az Európán csak átmenő forgalom ellenőrzése Egységes európai adatbázisok (nagykereskedők nyilvántartása, inspektálási adatai stb.), Rapid Alert System Nemzeti adatbázisok és követő rendszer pl. Belgiumban az Aegate rendszer csomagolási egység azonosítók ellenőrzése a gyógyszertári forgalmazás előtt Drasztikus büntetések Fokozottabb vámellenőrzések
Az ellátási lánc
Konklúzió A fő hangsúly az emberi hozzáállás befolyásolásán, az oktatásokon, az ellátási láncban résztvevő szereplők együttműködésének javításán legyen, a technikai megoldásokkal szemben
A reklamáció kezelése Háttér információ (termék, gyártási szám, gyártási folyamat, terápiás terület stb.) A reklamáció története ( ki, mikor, mit észrevételezett) A reklamáció oka Idegen anyag (golyóstoll, óra, pénzérme stb.) - annak leírása Szennyeződés (tisztítószer, gépolaj stb.) a szennyeződés szintje, MSDS adatok OOS eredmény (stabilitási adatokból) milyen paraméter, milyen mértékű az eltérés Csomagolási, címkézési hiba mi a hiba jellemzője A gyártási dokumentáció részletes elemzése (beépülő anyagok, technológiai folyamat, IPC adatok, operátorok kikérdezése stb.) Ellenminták, referencia minták ellenőrzése Hasonló minőségi problémák áttekintése További tételek, amelyek érintettek lehetnek
A reklamáció kezelése Javító és megelőző intézkedések (CAPA) a probléma gyökerének megkeresése és kiküszöbölése erre még visszatérünk A jelenlegi készletnagyság Az elosztási adatok Kockázatbecslés a nem formális is jó Ajánlás a termékvisszahívással kapcsolatban (igen /akkor a besorolás/, nem, résztétel, több tétel is) Összefoglalás Utóélet: a javító intézkedések követése, a reklamációk statisztikai kezelése, kategóriákba sorolása, trendek figyelése stb.
Javító és megelőző intézkedések (CAPA) a probléma gyökerének megkeresése és kiküszöbölése Milyen is egy jéghegy?
Nem mindig kapunk dicséretet
Keressük a probléma gyökerét (Root cause analysis)- tegyünk fel kérdéseket Mi történt? Hogyan történhetett? Miért történt meg? Ha az utolsó kérdésre is egyértelmű választ tudunk adni, akkor képesek vagyunk megfelelő korrekciós intézkedéseket hozni
Mi van a mélyben, a jéghegy alján? A jó taxonómia szerinti végső okok A költségvetési szempontok fontosabbak a minőségnél A határidő szempontok fontosabbak a minőségnél A politikai-taktikai szempontok fontosabbak a minőségnél Érvényesül az arrogancia Az alapvető tudás, oktatás hiánya Általános hit a szerzett jogokban Tekintélyelvű magatartás
Mit tegyünk, ha már megtaláltuk a végső okot? Be kell avatkoznunk Valamit másképpen kell csinálnunk, mint eddig Új megközelítéseket kell alkalmaznunk - Paradigmaváltás (?)
Új megközelítéseket kell alkalmaznunk Paradigmaváltás (?) ICH Q8 Pharmaceutical development Quality by design A minőséget nem bele kell vizsgálni, hanem bele kell tervezni a termékbe Itt a minőség: megfelelés a szándékolt felhasználási célnak Demonstrálnunk kell az egész rendszer mélyebb ismeretét beleértve az anyagokat, a folyamatokat és ezek kölcsönhatásait
Design space tervezési tér A bemeneti változók és a folyamatparaméterek multidimenzionális kombinációja és kölcsönhatása, amelyek elemzésével elérhető a minőség biztosítása Ezen a téren belül dolgozva a módosítások nem minősülnek változásnak és a hatóság jóváhagyása nélkül bevezethetők A tervezési teret a gyártónak kell javasolni, amit aztán a hatóság vizsgál és jóváhagy
A design space
ICH Q9 - Kockázatmenedzsment Kockázat menedzsment eljárás Kockázatbecslés Kockázat meghatározás Kockázat elemzés Kockáza t menedzs ment es zköz Kockázat kiértékelés Kockázat kontroll Kockázat csökkentés Kockázat elfogadás Elutasítás Kockázat kommunikáció Kockázat áttekintés Kockázat kommunikáció Elfogadás Kockázat elfogadása Kimenet / Kockázat menedzsment eljárás eredménye Áttekintés eredménye
Skálaértékek meghatározása Valószínűség A következmények súlyossága Detektálhatóság Prioritási szám: VxKxD Pl. 1-től 5-ig
Mi a teendő? Akció program Elfogadható a kockázat Nincs teendő- Kockázatcsökkentés
ICH Q10 - Minőségi rendszer Quality by Design + Quality Risk Management + Quality by Operations = Modern, robosztus minőségi rendszer Alacsonyabb kockázat Innováció Folytonos fejlesztés Optimált változásmenedzsment A fejlesztések nemkívánatos hatásainak elkerülése Szoros kapcsolat a fejlesztés és a rutin gyártás között
A cél voltaképp mi is Olyan termékek gyártása és felszabadítása, amelyek minden egyes esetben megfelelnek a szándékolt célnak és így megelégedéssel töltik el a felhasználókat, hozzásegítik őket az egészség megóvásához, visszaállításához, vagy egy jobb életminőséghez