Az anyai életkor és szülési sorrend hatása a fejlődési rendellenességek kialakulásának kockázatára Doktori (Ph.D.) értekezés

Az anyai életkor és szülési sorrend hatása a fejlődési rendellenességek kialakulásának kockázatára Doktori (Ph.D.) értekezés Dr. Csermely Gyula István Pécsi Tudományegyetem Egészségtudományi Kar Egészségtudományi Doktori Iskola Pécs, 2015

PÉCSI TUDOMÁNYEGYETEM EGÉSZSÉGTUDOMÁNYI KAR EGÉSZSÉGTUDOMÁNYI DOKTORI ISKOLA Doktori Iskola vezető: Prof. Dr. Bódis József Témavezető: Dr. Veszprémi Béla Az anyai életkor és szülési sorrend hatása a fejlődési rendellenességek kialakulásának kockázatára Doktori (Ph.D.) értekezés Dr. Csermely Gyula István Pécs, 2015

Tartalomjegyzék Bevezetés... 7 Rövidítésjegyzék... 9 I. A fejlődési rendellenességek fogalma és népegészségügyi jelentőségük... 10 I. 1. Gyakoriságuk... 10 I. 2. Súlyosság... 11 I. 3. Kórokok... 11 I. 4. Klinikai manifesztáció... 12 I. 5. Közegészségügyi jelentőségük... 12 II. A kóreredetet vizsgáló módszerek... 14 II. 1. Állatkísérletek... 14 II. 2. Klinikai vizsgálatok... 14 II. 3. Epidemiológia... 15 III. A vizsgálatok célkitűzései... 17 IV. Vizsgálati anyag és módszer... 19 IV. 1. A Veleszületett Rendellenességek Országos Nyilvántartása... 19 A VRONY feladatai és célkitűzései (Czeizel, 1997)... 20 IV. 2. A Fejlődési Rendellenességek Eset-Kontroll Felügyelete... 21 IV. 3. Az adatok elemzésének főbb elvei... 25 Referencia csoport kiválasztása... 26 V. Eredmények és megbeszélésük... 27 V. 1. Down-kór, mint referencia CA... 27 V. 2. Az anyai életkor és az izolált CA-k asszociációja... 29 Eredmények... 29 Megbeszélés... 31 5

V. 3. A szülési sorrend hatása az izolált CA-k kockázatára... 39 Eredmények... 39 Megbeszélés... 47 V. 4. Az anyai életkor hatása az izolált CA esetek nemi arányára... 48 Eredmények... 49 Megbeszélés... 50 VI. Összegzés a legfontosabb tudományos és orvosi eredmények... 59 VII. Saját közlemények... 60 VIII. Hivatkozások... 61 6

Bevezetés Szülész-nőgyógyászként az elmúlt években a magzati ultrahang diagnosztikára specializálódtam. Az előre haladott anya életkor és bizonyos betegségek (epilepszia és cukorbetegség) a magzatokban magasabb többszörös (ún. multiplex) fejlődési rendellenesség kockázattal járnak. Szükség lenne azonban a fejlődési rendellenességek mintegy 90%-át kitevő izolált fejlődési rendellenességek esetében érvényesülő anyai életkor és szülési sorrend bizonyos fejlődési rendellenesség kockázatát esetleg növelő hatásának szisztematikus vizsgálatára, mivel az esetleges asszociációk lehetőséget teremtenének a célzott ultrahangvizsgálatok révén e rendellenességek detektálásának nagyobb hatékonyságára. A magyarországi Veleszületett Rendellenességek Országos Nyilvántartás (VRONY) és a Fejlődési Rendellenességek Eset-Kontroll Felügyelet (FREKF) adatbázisa erre lehetőséget kínál. Az életkort és szülési sorrendet a rendellenes magzatok/újszülöttek arányában regisztrálják a VRONY-ban. A FREKF adatbázisa alkalmas ezeknek az adatoknak ellenőrzésére és ha szükséges korrekciójára. A FREKF-ben minden egyes rendellenes esethez 2 nem-rendellenes, ún. illesztett kontrollt választanak ki a nem, a születési év, hónap, hét és hely alapján a KSH Központi Népesség Nyilvántartásának adatbázisából. Tudomásom szerint ez az első olyan népességre alapozott epidemiológiai vizsgálat, amely az összes fejlődési rendellenességes eset anyai életkor és szülési sorrend elemzését illesztett kontrollokhoz hasonlítva végzi. Klinikus orvos vagyok, ezért Ph.D. téziseim kidolgozásához segítségre volt szükségem. Czeizel professzor javaslatára a FREKF közkincsnek nyilvánított anyagából az 1980 és 1996 közötti években regisztrált eseteket értékeltem, ezekben az években még ő volt a FREKF vezetője és nemzetközi kutatásokban is többszörösen validálásra kerültek. Dr. Czeizel Endre munkatársa, Varga Erika bocsátotta rendelkezésemre a szükséges adatokat. Ezt kővetően felkerestem Dr. Veszprémi Bélát, a Pécsi Egyetem Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikájának egyetemi docensét, kértem, segítsen a téma kidolgozásában és vállalja el vezetésemet. Eleget tett felkérésemnek, így hozzáfoghattam a kutatáshoz. 7

Első lépésben a Czeizel professzor által ajánlott genetikai és epidemiológiai szakkönyveket tanulmányoztam, hogy beleássam magam a fejlődési rendellenesség témába. Az így szerzett tudásomat röviden összefoglalom értekezésem I. és II. fejezetében. Második lépésként megfogalmaztam a kutatás célkitűzései (III. fejezet) és tájékozódtam a FREKF módszertanában és anyagában, az így szerzett ismereteimet a IV. fejezetben prezentálom. Harmadik lépésben fogtam hozzá a FREKF rendelkezésemre bocsátott anyagának értékelésére, és ezt foglalom össze az V. fejezetben. Az adatok epidemiológiai elemzésekor igénybe vettem Czeizel professzor tanácsait, majd felkértem a témában jártas matematikusokat az adatok szükséges korszerű matematikai elemzésére. A kapott eredmények interpretálást megbeszéltem Veszprémi doktorral. Ezt követően írtam meg azokat a tudományos közleményeket, amiknek ellenőrzésére megint csak Veszprémi doktort és Czeizel professzort kértem meg. A témámhoz kötődő közleményeket nemzetközi szaklapoknak küldtem el, lektoraik kritikái és javaslatai tovább segítették eredményeim interpretálásának finomítását. Csak ezt követően vállalkozom e kutatásaim magyar nyelvű publikálására, mivel az impakt faktorral rendelkező nemzetközi folyóiratok követelményrendszere szerint nincs mód az adatok párhuzamos közlésére. A Ph.D. értekezésben lényegében e megjelent közlemények magyar nyelvű bemutatására vállalkozom. A közleményekben én voltam az első szerző, de mivel segítőim hozzájárulását nem hagyhattam figyelme kívül, őket szerzőtársnak felkértem. A kutatások eredményeinek közlésekor ezért többes szám első személyt használok, míg e Ph.D. anyagának ismertesét egyes számban, magam írtam. Végül az VI. fejezetben e kutatások legfontosabb tudományos és orvosi hasznú eredményeit foglalom össze mint Ph.D. téziseimet. 8

Rövidítésjegyzék CA congenitalis abnormitas (fejlődési rendellenesség) FREKF Fejlődési Rendellenességek Eset-Kontroll Felügyelet RCT Randomized Controlled Trial VRONY Veleszületett Rendellenességek Országos Nyilvántartás 9

I. A fejlődési rendellenességek fogalma és népegészségügyi jelentőségük A veleszületett rendellenességek a magzati életben genetikai és/vagy külső környezeti tényezők hatására kialakuló alaki (morfológiai), biokémiai vagy működési (funkcionális) zavarok, amelyeket praenatalisan, születéskor vagy születés után észlelünk. A veleszületett rendellenességek megnevezése a WHO szerint congenitalis anomalia, az USA-ban és ennek nyomán számos országban birth defects. A congenitalis anomaliákon belül az alaki (strukturális vagy morfológiai) rendellenesség neve congenitalis abnormitas (CA), ami a magyar nyelvben a fejlődési rendellenességnek felel meg. A CA-k tehát nem foglalják magukba az olyan funkcionális anomáliákat, mint értelmi, látási, hallási fogyatékosság és magzati betegségeket, mint pl. magzati varicella betegség, connatalis toxoplazmozis vagy a magzat idiopátiás intrauterin növekedés visszamaradása. A CA-k csoportosítása számos rendező elv alapján történhet. I. 1. Gyakoriságuk A CA-k gyakorisága függ az alkalmazott módszertől és az életkortól. Magyarországon az 1 éves korig észlelt CA-gyakoriságot 65,3 ezreléknek találták (Czeizel et al., 1993). A CA-k gyakoriságuk alapján 4 kategóriába sorolhatók: A gyakori CA-k 1 ezrelékes vagy ennél nagyobb előfordulásúak. E csoportba 10 CA sorolható: ajakhasadék szájpadhasadékkal, vagy anélkül, idegcső-záródási rendellenességek, ventricularis septum defectus (kamrai szívsövény hiány), rejtett-heréjűség, hypospadiasis (húgycsőhasadék), veleszületett csípőficam, veleszületett gyomorkimenet szűkület, dongaláb, lágyéksérv és Down-kór. A 0,1-0,99 között előforduló CA-k a közepesen gyakoriak csoportjába sorolhatóak, ez a csoport mintegy 25 CA-t foglal magában. A ritka CA-k közé a 0,01-0,099 közötti gyakoriságúak tartoznak. 10

A nagyon ritka CA-k előfordulása ritkább 0,01 -nél. A CA-k az újabb nemzetközi konszenzus alapján a ritka betegségek közé tartoznak és az Európai Unióban ellátásuk színvonalának emelése érdekében külön kutatási programokat dolgozta ki a ritka betegségekre. I. 2. Súlyosság A legsúlyosabb kategóriát az élettel össze nem egyeztethető, letális CA-k alkotják (előfordulásuk: 6,1 ). A súlyos CA-k az életet veszélyeztetik, és feltétlenül orvosi beavatkozást igényelnek (előfordulásuk: 19,3 ). Az angol szakirodalomban a letális és súlyos CA-kat együttesen major CA-knak nevezik, gyakoriságuk Magyarországon 25,4. Az enyhe CA-k csaknem teljes mértékben gyógyíthatók, de itt is szükséges az orvosi beavatkozás, mivel annak hiányában maradandó fogyatékosság maradhat vissza (előfordulásuk: 39,9 ). A minor anomáliák olyan szokatlan morfológiai megnyilvánulások, amelyeknek nincs komolyabb egészségi következményük, inkább normál variánsnak vagy extrém variációnak tekinthetők. Éppen ezért nem soroljuk ezeket a CA-k közé. Mégis, az önmagukban ártalmatlan minor anomáliák gyakorisága magasabb olyan embereknél, akiknek CA-juk van. Többszörös előfordulásuk önmagukban is fejlődési zavarra utalhat, ezért az ilyen újszülötteknél gondos vizsgálatra van szüksége az esetleges belső CA-k feltárása érdekében, és ebben az ultrahangvizsgálatnak kiemelt a fontossága. I. 3. Kórokok A CA-k kórokok szerint csoportosítva genetikai, külső, multifaktoriális és ismeretlen okokra vezethetők vissza. Ha létrejöttüknek genetikai oka van, akkor kromoszóma-aberrációkra (pl. Down-kór) vagy génmutációkra (ilyen a Holt-Oram vagy Meckel-Gruber szindróma) vezethetők vissza. Ilyenkor a fejlődés eleve kóros irányú, ebben az esetben malformációról beszélünk. 11

Amikor a CA-kat külső (teratogen) okok idézik elő, akkor az elsődlegesen normálisan fejlődő szerv másodlagosan szenved torzulást, ekkor diszrupció a nevük. Ha a normálisan fejlődött testrész mechanikai (maternális) hatásra szenved elváltozást, e CA-kat a deformáció névvel illetjük. Multifaktoriális eredetű CA-k esetében a genetikai és környezeti ártalmak együttesen érvényesülnek (interakció), és közösen alakítják ki az adott CA-t. A gyakori CA-k többsége ilyen eredetű, a kivétel a Down-kór. Jelenleg a CA-k 15-20%-ánál még nem ismerjük a kórokokat. I. 4. Klinikai manifesztáció Klinikai megjelenés szerint a CA-k két fő kategóriára oszthatók: izolált és multiplex CAkra (Czeizel et al.,1988). Az izolált CA-kban egyetlen szerv vagy szervrendszer zavara alakul ki. Az izolált CAkon belül elkülönítjük az egyes (szingl), szekvens (amikor az elsődleges CA-hoz másodlagos CA-k csatlakoznak, pl. spina bifidához hydrocephalus) és komplex (pl. a szíven belüli többszörös CA-k, mint a Fallot tetradban) CA-kat. Multiplex CA-kban kettő vagy több, egymástól független szerv CA-ja alakul ki egyazon személynél. Hátterükben kromoszóma-aberráció, teratogen-ártalom, monogénes öröklődés vagy ismeretlen kóreredet áll. Szindrómának nevezzük azt az állapotot, amikor két vagy több CA szinte kötelező jelleggel jár együtt, de okuk nem ismert. Amennyiben ismert a tünetegyüttes oka, akkor a magyar szakirodalomban kór -ról beszélünk (pl. Down-kór). I. 5. Közegészségügyi jelentőségük A CA-k közegészségügyi jelentősége az érintettek számán és állapotuk súlyosságán mérhető le. A CA-k a csecsemőhalálozás második legfontosabb okát képezik, a perinatalis mortalitás mintegy 25%-áért, míg az érett újszülöttek halálozásának feléért felelősek. Így a CA-k már a legfőbb halálokok tízes listájába is bekerültek. A rendellenes 12

magzatot viselő anyák terhességei gyakrabban végződnek vetéléssel, koraszüléssel, halvaszüléssel. A CA-k olyan defekt állapotot jelentenek, amelyeknél teljes gyógyulás csak ritkán valósítható meg, így az optimális megoldás a megelőzés, a prevenció lenne. A CA-k megelőzése három jól körülhatárolható területre bontható: Az elsődleges (primér) prevenció magában foglalja az ártalom létrejöttének megakadályozására, vagyis az ismert kórokok kizárására irányuló tevékenységet. A másodlagos (szekundér) prevenció olyan születést követő, vagy a terhesség alatti beavatkozást jelent, amely korrigálja a CA-t. Ilyen például az ultrahang vizsgálat során felismert spina bifida méhen belüli fedése, vagy a kiszűrt fenilketonuriások speciális diétája, a csipőficam-hajlamos csecsemők ortopéd kezelése (ruginadrág, majd Pavlik-kengyel), a rejtett-heréjűséggel született fiúk kezelése humán koriogonadotropinnal. Az első trimeszteri kiterjesztett ultrahangszűrés lehetővé teszi a súlyos CA-k több mint felének korai felismerését. Az ekkor, illetve terhesség 20-24. (második trimeszteri szűrés) hete alatt felismert súlyosan rendellenes magzatok terhességmegszakítását is másodlagos prevenciónak tartották. Az újabb nemzetközi ajánlások szerint azonban ez nem prevenció, hanem a rendellenes magzatok születésének a megakadályozása (teratanázia). A harmadlagos (tercier) prevenció a már kialakult CA progressziójának, és az esetleges szövődmények kialakulásának megelőzését segíti elő. 13

II. A kóreredetet vizsgáló módszerek A CA-k kóreredete több kutatási irányzat segítségével vizsgálható (Czeizel, 2009) II. 1. Állatkísérletek A legcélszerűbbnek az állatkísérletek bizonyulnának, azonban ezek elsősorban csak modellként alkalmazhatók, közvetlen orvosi hasznuk ritka. Ennek fő oka a species specifitás vagyis a fajok különbözősége. Emiatt a magzat fejlődése során a CA-kat előidéző külső tényezők alapvető eltérést mutatnak az ember és a különböző állatfajok között. Az emberi magzatoknál CA-kat okozó thalidomid (Contergan) például patkánykísérletekben nem bizonyult teratogénnek. Ezzel szemben az orvoslásban már több mint 100 éve használt acetylsalicylsav (Aspirin) vemhes rágcsálók magzataiban gyakran okoz súlyos CA-kat, emberi magzatoknál azonban ez a hatás nem bizonyított. II. 2. Klinikai vizsgálatok Az első orvosi hozzájárulások a CA-k kóreredetének megismeréséhez a klinikai megfigyeléseknek voltak köszönhetők, itt ezeknek három csoportját emelem ki: a) Esetismertetések (case report): általában olyan kiragadott új és érdekes összefüggésekre utalnak, amelyek egyediségük miatt ritkán általánosíthatók. Felhívják viszont a figyelmet a hasonló összefüggések megfigyelésére, így megerősítésére vagy kizárására. b) Esetsorozatok (case series): Bizonyos betegségekben szenvedő esetek együttes értékelése megfelelő kontroll csoporttal összevetve alkalmas a kórokok feltárására. Ilyenkor a legnagyobb gond a kiválasztási torzításból adódik, hiszen kórházba már csak a legsúlyosabb esetek kerülnek, akikhez nehéz megfelelő kontrollokat találni. c) Intervenciós vizsgálatok: (Ezek közül a tudományosan legértékesebb az ún. kettős-vak vizsgálati modell, amit az angol szakirodalomban Randomized Controlled Trialnak (RCT) neveznek.) amikor a CA-k feltételezett okát 14

tudatosan alkalmazzák egy meghatározott mintában, gondosan elemezve az okozatot. Ilyen jellegű vizsgálatnak a CA-k kutatásában értelemszerűen nincs helyük. Egy hatóanyag esetleges CA kialakulást megelőző hatását természetesen az RCT-vel vizsgálhatjuk a legalaposabban. II. 3. Epidemiológia A CA-k kóreredeti vizsgálatában legfontosabb szerepet játszó kutatási irányzat az epidemiológia (Rothman, 2002). Az epidemiológia a betegségek előfordulásával és az előfordulásukat befolyásoló tényezők vizsgálatával foglalkozó tudomány, amely a kutató orvos és a statisztikus szoros együttműködését igényli. Az epidemiológiai vizsgálati módszerek három nagy csoportját különböztethetjük meg: leíró (deszkriptiv), elemző (analitikus) és különleges eseményeket értékelő (katasztrófa) módszerek. A leíró vizsgálatok konkrét hipotézis nélküli elemzések, amelyek a betegségek előfordulásának (incidenciájának és prevalenciájának), térbeli és időbeli alakulásának, valamint demográfiai jellemzőinek (pl. életkor, nem) meghatározására törekszenek. A magyar Veleszületett Rendellenességek Országos Nyilvántartása (VRONY) ide sorolható. Az analitikus módszerek ezzel szemben egy vagy több hipotézis vizsgálatára szolgálnak, és elsősorban azt elemzik, hogy bizonyos ártalmas hatások befolyásolják-e a vizsgált betegség, pl. témánk szempontjából a CA-k kialakulásának kockázatát, vagy sem. Ezek lehetnek ún. ad hoc epidemiológiai kutatások vagy ún. surveillance-k (amit felügyeletnek fordítanak le magyarra) anyagának értékelései. A magyar Fejlődési Rendellenességek Eset-Kontroll Felügyelete (FREKF) ez utóbbit példázza. Az elemző epidemiológiai módszerek közül a leggyakoribb az eset-kontroll vizsgálat. Ezt alkalmaztuk a mi kutatásainkban is. Az esetcsoportba a vizsgált CA-ban szenvedő alanyokat vontuk be, akiket olyan kontrollcsoporttal hasonlítottuk össze, akik CA-tól mentes személyek voltak és főbb jellegzetességeikben (nem, születési idő és hely) megfeleltek ( illeszkedtek ) az esetekhez és reprezentálták azt a populációt, ahonnan az esetek származtak. E két csoportban meghatározzák a CA-k kóreredetében szóba jövő 15

ártalmas hatások (ún. expozíciók) gyakoriságát, és ebből következően az expozíció és a vizsgált CA között fennálló kapcsolat (ún. asszociáció) erősségét ( kockázatát ). Az elmúlt században elsősorban ad hoc eset-kontroll vizsgálatokat alkalmaztak a teratogén faktorok feltárására. A világon először hazánkban hoztak létre a CA-k kutatását szolgáló teljes népességre alapozott eset-kontroll adatbázist, az ún. Fejlődési Rendellenességek Eset-Kontroll Felügyeletet (FREKF-t). A katasztrófa epidemiológia olyan különleges események (pl. terhesség alatti gyógyszeres öngyilkossági kísérletek) értékelésére vállalkozik, amelyek szintén a kísérletes vizsgálatokhoz hasonló előnyökkel járnak (Czeizel et al., 2008). 16

III. A vizsgálatok célkitűzései Ph.D. témám az anyai életkor és a szülési sorrend hatásának vizsgálata az izolált CA-k kialakulására, a születéskor észlelt gyakoriságuk elemzése alapján. Az anyai életkor, pontosabban az előrehaladott életkor összefüggése (asszociációja) a numerikus kromoszóma-aberrációk, elsősorban a Down-kór magasabb kockázatával jól ismert. A CA-k mintegy 90%-áért felelős izolált CA-k ilyen jellegű vizsgálatára csak ritkán került sor. Ráadásul tudomásom szerint az egyes CA esetek és illesztett kontrolljuknak szisztematikus elemzésére eddig még nem vállalkoztak teljes népességre alapozott vizsgálat mintában. E kutatásnak három elméleti és gyakorlati haszna lenne: 1. Milyen mértékben kell az anyai életkort és a szülési sorrendet, mint ún. torzító tényezőt (confoundert) a CA-k kóreredeti kutatásában figyelembe venni az egyes asszociációk standardizált esélyhányadosának kiszámításkor. 2. Jelenleg folyamatosan tolódik az idősebb korcsoport felé a nők terhességvállalása, ezért az életkornak az izolált CA-kkal való kapcsolata fontos kérdés. Emellett jelenleg a családonként gyermekszám Magyarországon 1,3, ami az egykék és ez által az első szülések meghatározó gyakoriságát mutatja. Emiatt ennek és a sokadik szüléseknek az izolált CA-k kockázatára gyakorolt hatását is ismernünk kell. 3. Az ultrahangvizsgálat során a szokásos általános értékelés mellett hasznos tudni olyan kockázati tényezőket (pl. életkorcsoportot), amely célzott vizsgálatot tesz szükségessé. Mindezek érdekében a magyarországi Fejlődési Rendellenességek Eset-Kontroll Felügyelete (FREKF) adatbázisában öt kutatási feladatot fogalmaztunk meg. I. A Down-kór jól ismert anyai életkor és szülési sorrend függésének ellenőrzése a FREKF anyagában, amolyan referencia vizsgálatként. II. 24 izolált CA anyai életkor eloszlásának a vizsgálata, különös tekintettel a fiatal és 35 feletti korcsoportokra. Ezt követően a fontosabb CA-csoportok 17

(idegcső-záródási rendellenességek, cardiovascularis malformációk és a hasfal rendellenességek) alcsoportjainak elemzése. III. 24 izolált CA szülési sorrend szerinti eloszlásának a vizsgálata, különös tekintettel az első és 4 vagy magasabb szülési sorrendekre. Ezt követően a fontosabb CA-csoportok (idegcső-záródási rendellenességek, cardiovascularis malformációk és a hasfal rendellenességek) alcsoportjainak elemzése. IV. Az egyes CA-val sújtottak nemi aránya csaknem mindig eltér a születéskori nemi (51% fiú, 49% leány) aránytól, kérdés, hogy az anyai életkor és szülési sorrend erre hatást gyakorol-e. V. Végül kiegészítésként a CA-szindrómaként vagy kromoszóma-aberrációként nem azonosított multiplex CA-k anyai életkor és szülési sorrend eloszlásának vizsgálata. 18

IV. Vizsgálati anyag és módszer IV. 1. A Veleszületett Rendellenességek Országos Nyilvántartása A Veleszületett Rendellenességek Országos Nyilvántartása (VRONY) 1970-ben kezdte meg működését. Felállításának előzménye az volt, hogy az 1960-as évek elején az NSZKban a várandósok által szedett Contergan (thalidomid) nevű gyógyszer miatt mintegy 6700 végtaghiányos (phocomeliás, azaz fókakezű) gyermek született. A szakemberek arra a következtetésre jutottak, hogy ha lett volna egy országos CA nyilvántartási rendszer, akkor az esethalmozódás feltárása, valamint az okok azonosítása korábban megtörténhetett volna, ezáltal a végtaghiányos CA-k jó része megelőzhető lett volna. Így Dr. Sárkány Jenő, a Heim Pál Gyermekkórház főigazgatójának javaslatára a magyar Egészségügyi Minisztérium 1962-ben a világon először rendeletben kötelezte az orvosokat a születéskor, illetve a csecsemők egy éves koráig felismert CA-k bejelentésére. A VRONY vezetésével Dr. Czeizel Endrét bízták meg, aki nagy hangsúlyt helyezett a nemzetközi elvárások, elsősorban a WHO irányelvek teljesítésére (Czeizel, 1997). Ekkor dolgozták fel visszamenőleg az 1962 óta bejelentett CA eseteket is. A CA-s esetek bejelentése több forrásból történt, és történik ma is: 1) szülészeti intézmények, ahol a CA-val sújtott gyermekek születnek, 2) gyermekgyógyászati intézmények, ahol a CA-val sújtott gyermekeket kezelik, 3) kórbonctani intézmények a CA-val sújtott csecsemő-halottak és halvaszületések esetén a patológusok jelentenek, és a boncjegyzőkönyv részletes másolatát megküldik a VRONY részére, 4) 1984-től a magzati diagnosztikai központokban is bejelentik a felismert magzati rendellenességeket, 5) más egészségügyi intézetekben (pl. gyermek-kardiológiai, szemészeti, orrfül-gégészeti, ortopéd stb.), rendelőintézetekben és területen dolgozó orvosok, akik munkájuk során találkoznak CA-s esetekkel. 19

A VRONY feladatai és célkitűzései (Czeizel, 1997) 1) Az egyes bejelentett CA-k előfordulási gyakoriságának meghatározása. Az esetleges idő-, és térbeli halmozódások korai felismerése, az okok feltárására irányuló vizsgálatok indítása, illetve a megelőzhető okok kiküszöbölésére irányuló intézkedések kezdeményezése. Ezeknek az eszközöknek a segítségével 1975-ben észlelték a végtaghiányos CA-k gyakoriságának megduplázódását (Czeizel és Pazonyi, 1976; Czeizel et al., 1983). Ugyancsak felismerték a hypospadiasisos esetek folyamatos, de szignifikáns emelkedését az 1970-es években (Czeizel et al., 1986). Ezt a jelenséget a férfiak reprodukciós képességében világszerte észlelt hanyatlás egyik jelének tulajdonították (Czeizel és Tóth, 1990). A VRONY segítségével sikerült feltárni, hogy Rinyaszentkirályon 1989-1990-ben a Down-kór előfordulási gyakorisága 227-szerese volt a vártnak, és e világszerte feltűnést keltő esemény végül is egy Down-kórt okozó vegyület (triklorfon) aneugén (kromoszóma triszomiát okozó) hatásának felismeréséhez vezetett (Czeizel et al., 1993). 2) Éves jelentés keretében tájékoztatják a hazai szakembereket és bejelentő intézményeket a CA-k hazai gyakoriságának alakulásáról. 3) Az orvosi ellátás támogatása a várható CA-s esetek becslése alapján. A VRONY segítségével például becsülhető volt a cardiovascularis CA esetek gyakorisága (1% körüli érték), melynek ismeretében növelték Magyarországon a szívműtéti kapacitást. 4) A különböző CA-egységek népegészségügyi jelentőségének megállapítása. Erre a WHO megbízásából először a magyar adatok alapján került sor az összes CA-egységben, nemzetközi együttműködés keretében (Czeizel és Sankaranarayanan, 1984). Így a WHO és más nemzetközi szervezetek a magyar értékek alapján becsülték a mintegy 50 CA-egység okozta életévveszteséget és károsodott életév-mennyiséget. 20

5) Az új genetikai ártalmak (mutációk) alakulásának mérése ( monitorozása ). (Czeizel, 1989; Czeizel et al., 1991a; 1991b). 6) A VRONY adatbázis tudományos kutatásra történő hasznosítása. A VRONY mint közkincs alapadatokat szolgáltat a tudományos kutatómunka számára, és kölcsönösen együttműködik a civil beteg-szervezetekkel. 1980 és 1996 között a szülők kérésére tíz CA-csoportban számukra ún. szülői értekezleteket tartottak, mindezek sokat segítettek a CA-k diagnózisának megerősítésében, illetve pontosításában. IV. 2. A Fejlődési Rendellenességek Eset-Kontroll Felügyelete A VRONY alkalmasnak bizonyult az 1969-ben megfogalmazott célkitűzések teljesítésére. Az esethalmozódások értékelésekor azonban kiderült, hogy a regisztrálás mellett szükséges a kórokok feltárása is, hiszen ezek nélkül nincs mód a járvány szanálásra, vagyis az ezt okozó ártalmak megelőzésére. Éppen ezért a különböző CAegységek idő-, és térbeli halmozódásakor mindig külön, ún. ad hoc epidemiológiai vizsgálatot kellett szervezni. Másrészt a CA esetek kórokai csak akkor értékelhetők hatékonyan, ha hozzájuk illesztett egészséges újszülöttek édesanyjának családi előzményeivel és terhesség alatti eseményeivel hasonlítjuk össze az érintett édesanyák hasonló adatait. Dr. Czeizel Endre az Egészségügyi Minisztérium támogatásával az 1979. évi próbavizsgálatok után 1980. január 1-jével létrehozta a Fejlődési Rendellenességek Eset- Kontroll Felügyeletét (FREKF), szokásos pontatlan nevén a Kóroki Monitort (Czeizel et al., 2001). A FREKF legfontosabb célja a rendellenességek okainak feltárása. Az expozíciók közül elsősorban az idült és a terhesség alatti heveny anyai betegségeket, a terhességi szövődményeket, az anya terhesség alatti gyógyszerszedését, és a szülők szociális státuszára vonatkozó információkat foglalja magában. A FREKF segítségével ellenőrizhetők a VRONY-nak bejelentett CA-diagnózisok. Egyrészt a szülőket tájékoztatják a bejelentett CA-ról, és kérik annak megerősítését, másrészt a bejelentés után eltelt hónapokban további orvosi vizsgálatok történnek, 21

amelyek jelentős mértékben pontosíthatják a CA diagnózisát (pl. a cardiovascularis CAk esetében), és ezek időleges megküldését is kérik az édesanyától. Így a FREKF kiválóan alkalmas a VRONY minőségkontrolljára, és az adatok megbízhatóságának javítására is. A FREKF CA-val sújtott eset csoportja a VRONY-ból kerül kiválasztásra. Az esetek lehetnek élve-, vagy halvaszülöttek, illetve a magzati diagnosztika utáni terhességmegszakításból származó magzatok. Kiválasztásukkor három szempont érvényesül: 1) Csak azok az esetek kerülnek be a VRONY-ból a FREKF-be, akiknek a születése, illetve terhesség megszakítása és a bejelentés között három hónapnál rövidebb idő telt el. A diagnózis és az adatkérés közötti rövid időintervallum javítja az adatgyűjtés pontosságát, és csökkenti az anya visszaemlékezése miatti torzítást. Így a vizsgálati periódusban a VRONY-ból a bejelentett CA-s esetek 77%-a került be a FREKF-be. 2) Nem vettek át a VRONY-ból 3 olyan CA-egységet, amely gyakori, de nincs különösebb klinikai jelentősége. Ilyen az Ortolani-pozitivitásra alapozott csípőficam-hajlam, a congenitalis inguinalis sérv és a nagy haemangioma. 3) A génmutációk és kromoszóma-aberrációk (kivéve a Down-kórt) okozta multiplex CA-kat kihagyták a FREKF adatbázisából, mivel ezeknek a kóroka ismert, ráadásul kóreredetük a vizsgált CA-s eset fogamzás előtti időszakára vezethető vissza. Amint említettem, a VRONY-ból átkerült a FREKF-be a Down-kór is, annak ellenére, hogy ez a CA nem állhat kapcsolatban a fogamzást követően a magzatot érő ártalmas hatásokkal. A Down-kórral sújtottak csoportja azonban megfelelő referenciacsoport lehet, ugyanis e CA miatt az édesanyáknál ugyanolyan emlékezési hatékonysággal lehet számolni, mint a CA-s esetekben, így becsülhető a nem CA-s kontrollok édesanyjának emlékezettorzítása (ún. recall bias) (Rockenbauer et al. 2001). Minden a FREKF-ben szereplő esethez két olyan kontrollt illesztettek a Központi Statisztikai Hivatal Népességnyilvántartó Intézetének segítségével, akiknek nem volt 22

CA-juk, azonos neműek voltak az esettel, ugyanazon évben, hónapban, héten születtek, és a szülők ugyanabban a régióban laktak. Minden édesanyának postán küldtek egy a FREKF lényegét és fontosságát ismertető levelet, mellékelve a nyomtatott kérdőívet, az önkéntes együttműködésüket igazoló nyomtatványt, a gyakoribb anyai betegségeket és gyógyszereket tartalmazó listát (kérve, hogy ezeket olvassák el a kérdőív kitöltése előtt), valamint az adott CA-val kapcsolatos ismertetőket. Az ismertető tartalmazta az édesanya gyermekénél előforduló CA feltételezett kóreredetét, a szükséges kezeléseket és rehabilitációs eljárásokat, valamint a megelőzés lehetőségeit a következő terhesség esetében. A FREKF adatai három forrásból származtak: 1) Orvosi dokumentáció. Egyrészt az anyai életkor és a szülési sorrend ismert volt a VRONY-ban az orvosok által történt bejelentéseknek köszönhetően. A FREKF keretében azonban az esetek és a kontrollok szüleit megkérték a terhességgel, a szüléssel és az újszülöttel kapcsolatos valamennyi orvosi dokumentáció (várandósgondozási könyv, szülési zárójelentés stb.) vagy másolatának a megküldésére, az eredeti dokumentumokat 4 héten belül visszaküldték. Mindez lehetőséget teremtett a VRONY-ban nyilvántartott anyai életkor és szülési sorrend ellenőrzésére, és ha szükséges, korrigálására. 2) Az anyától származó információk. Az édesanyákat egy szerkesztett, nyomtatott kérdőív kitöltésére kérték fel, amely többek között az anyai demográfiai jellemzőket (életkor, szülési és terhesség sorrend, családi állapot, foglalkozás), a családi előzményeket, a terhességi komplikációkat, az anyai betegségeket, az anya által szedett gyógyszereket és vitaminokat (pl. folsav) tartalmazta, figyelembe véve a terhesség hónapjait. Minden édesanyát megkértek, hogy emlékezete felfrissítése érdekében a kérdőív kitöltése előtt olvassa el a mellékelt gyógyszer és betegség listát. Az édesanyák terhességének vége és az információs csomag visszaküldése között az eset csoportban 3,9 ± 2,2, a kontroll csoportban 5,2 ± 2,9, míg a Down-kóros csoportban 3,5 ± 1,2 hónap telt el. 23

3) A nem-válaszolók családlátogatása során szerzett információk. A CA-val született gyermekek esetében a levélben nem válaszoló, de ismert lakcímmel rendelkező édesanyákat védőnők keresték fel és segítettek a kérdőív kitöltésében. Ezen túl ellenőrizték a várandósgondozási könyv, a szülési zárójelentés és az egyéb orvosi dokumentáció adatait, és a szükséges információt rögzítették. A nem válaszoló kontrollok szüleinek csak 0,4%-át keresték fel a védőnők, ugyanis az Etikai Bizottság nem járult hozzá minden nem-válaszoló kontroll édesanya meglátogatásához, mivel a Bizottság megítélése szerint ez zavarta volna a nem CA-s gyermekek családját. Így két validációs vizsgálat keretében közülük csak 200 (Czeizel et al, 2003), illetve 600 (Czeizel és Varga, 2004) kontroll édesanyát látogattak meg, és szerezték be a szükséges adatokat. Az anyai életkor és szülési sorrend tehát háromszor került értékelésre: (1) VRONY-nak történt orvosi bejelentés alapján, (2) a FREKF-ben a szülési zárójelentés és anyai információk révén, végül (3) a nem válaszoló családokat a védőnők lakásukon meglátogatták és szükséges adatokat ellenőrizték, illetve kiegészítették. Az eltérések az anyai életkorban minimálisak voltak, ezeket is inkább csak elírások okozták. A szülési sorrend eltérés is 5% alatt volt. Ph.D. munkámban értékelt két anyai demográfiai változó validitásához tehát kétség nem férhet. 1997-ben megváltozott a FREKF adatgyűjtési rendszere, ezért értekezésemben csak az 1980-1996 közötti adatokat elemeztem. 1997-től a VRONY-ból kiválasztott eseteket a védőnők látogatják meg, majd némileg módosított és bővített kérdőív alapján személyes interjú során veszik fel az adatokat. Az interjú során a várandósgondozási könyvet és a többi orvosi dokumentáció adatait is értékelik. Ezt követően a védőnő választja ki a két, majd később három nem, születési idő és lakhely szerint illesztett kontrollt, akiknél nem diagnosztizáltak CA-t. Ezeknek az adatoknak a teljes feldolgozása, és a szükséges adatellenőrzések vizsgálata még folyamatban van. 24

A FREKF 1980 és 1996 között 22843 CA esetet, 38151 populácios kontrollt és 834 Down-kóros esetet mint malformációs kontrollt tartalmaz. 1980 és 1996 között a CA esetek 96,3%-ánál (84,4% válaszolt levélben, 11,9%-ot a védőnők személyesen látogattak meg) álltak rendelkezésre a szükséges adatok. A kontrollok 82,6%-a válaszolt levélben, védőnői látogatásra pedig csak 0,4%-ban került sor (Czeizel és Vargha, 2003, Czeizel et al., 2004). A Down-kóros kontrollok 95,0%-ánál sikerült a szükséges adatokat beszerezni, mégpedig 84,0%-ot válaszadás és 11,0%-ot családlátogatás révén. Az esetek és Down-kóros kontrollok édesanyja 98,4%-ban járult hozzá gyermeke nevének és címének nyilvántartásához. Az erre engedélyt nem adó édesanyák gyermekeinek nevét és címét törölték a nyilvántartásokból. A kontrollok nevét és címét nem tartják nyilván. IV. 3. Az adatok elemzésének főbb elvei A FREKF-ben eleve 24 izolált CA és egy szindrómaként nem azonosított multiplex CA csoportot különítenek el a klinikai fontosságuk és az esetszám alapján. Mód van azonban a csoportokon belül az alcsoportok elemzésére is. A CA-k validitása jó. Egyrészt orvosok jelentették be a CA-kat, amit a VRONY munkatársai ellenőriztek. Másrészt az említett szülői értekezletek a CA-s esetek egyharmadában a CA-k személyes vizsgálatára is lehetőséget kínáltak. Végül harmadrészt, a FREKF anyagában a nyilvántartott CA-s eseteknek a születést követő 3,5 hónappal későbbi orvosi dokumentációja is rendelkezésre áll. Az anyai életkor elemzésekor a szokásos éves csoportokat (19 vagy kevesebb, 20-24, 25-29, 30-34, 35-39, 40 vagy több) vettük figyelembe. A szülési sorrend értékelésekor az egyes eseményeket bekövetkeztük sorrendjében értékeltük, csak az egyre ritkább magasabb sorrendek összevonását láttuk szükségesnek. Ugyanakkor azonban ez utóbbi csoportban is elkülöníthetőek a szülési sorrendek. E két anyai változó értékelésekor is figyelembe kell venni az epidemiológiai alapelveket, és mindent meg kell tenni az ún. zavaró hatások korlátozása érdekében (Rothman, 2002; Czeizel 2009). Erre törekedtünk a vizsgálat tervezésekor, illetve a statisztikai elemzések során is, ami lényegében e két változó nyilvánvaló kapcsolatát jelentett. Az anyai életkor hatás elemzésekor, tehát mint zavaró faktorra a szülési sorrendre, míg a szülési sorrend 25

értékelésekor, az anyai életkorra voltunk tekintettel a korrigált esélyhányados kiszámításakor. Referencia csoport kiválasztása A modern epidemiológiai vizsgálatok nélkülözhetetlen döntése a megfelelő referencia csoport megválasztása (Lieff et al. 1999). A CA-k vizsgálata során több lehetőség közül választhatunk. Az egyik lehetőség az egészséges nem CA-val született minta kiválasztása (egészséges kontrollok), mely reprezentálja azt a populációt, amelyből eseteink származnak. Egy másik lehetőség a Down-kórral sújtott rendellenes csoport alkalmazása, mint referencia. Elemzéseink során kihasználtuk mind a két lehetőséget. Az adatok feldolgozása során, mint utaltam rá, nagyon fontos az esetleges zavaró hatások kiszűrése, amely a többszörös regressziós modellek használatával érhető el. A nyers becslések nem adnak pontos értékeket, hiszen sok más változó befolyásolhatja a vizsgált asszociációt, ezért szükséges a korrekció. Ezáltal a nyers (crude) kockázat helyett egy korrigált/standardizált (adjusted) értéket kaphatunk, amely már kiszűri a zavaró tényezők hatásait. Ezt tettük az anyai életkor és szülési sorrend vizsgálatakor. A matematikai statisztikai elemzéskor a megfelelő módszer megválasztása attól függ, hogy illesztett (conditional) vagy illesztés nélküli (unconditional) kontrollokkal dolgozunk. Az illesztés során az esetekhez oly módon választjuk a kontrollokat, hogy azok bizonyos előre, átgondoltan definiált változók alapján egyezzenek az esetek adataival (például ugyanaz az életkor, nem stb.). Az illesztés során figyelnünk kell arra, hogy az illesztési változók nem lehetnek vizsgálni kívánt kockázati tényezők. E kutatásban az esetek anyai életkorát vagy szülési sorrendjét illesztett kontroll adataival vetettük össze. Az adatok statisztikai elemzése elsősorban a SAS 9.1 (SAS Institute, Cary North Carolina, USA) programcsomag segítségével történt. Az eredményeket p 0,01 esetén tekintettük szignifikánsnak. 26

V. Eredmények és megbeszélésük V. 1. Down-kór, mint referencia CA Éppen 100 éve, 1914-ben tette közzé könyvét Pearson, amelyben közölte, hogy az elsőszülöttekben gyakoribbak a testi és értelmi fogyatékosságok. Ez a megállapítása ösztönözte Penrose-t, hogy 1939-ben a CA-k előfordulását elemezze szülési sorrend és anyai életkor szerint. Ennek kapcsán figyelte meg a Down-kór nagyobb kockázatát az előre haladottabb életkorú anyákban. Sőt, még látnokian azt is megsejtette, hogy Mongolizmus és néhány más malformáció eredete kromoszóma-aberráció lehet. Az I. táblázatban a FREKF anyagában szereplő 824 Down-kóros eset és 1432 illesztett kontroll anyjának életkorcsoportok szerint eloszlása szerepel. Jelentős eltérés volt átlagos életkorukban (29,1 vs. 25,7 év) és szülési sorrendjükben (2,3 vs. 1,8). Az életkorcsoportok összehasonlításakor a 25-29 évesek csoportját tekintettük referenciának. Érdekes módon a legfiatalabb korcsoportban a Down-kór kockázata a szignifikancia határán volt. A 30-34 évesekben már 1,5-szörös volt a kockázat, ami azután a 35-39 és 40 éven felüliekben 3,1-szeresére és 11,6-szorosára emelkedett. Mindezek az értékek megfelelnek a szakirodalomban közölteknek, igazolva, hogy FREKF anyaga alkalmas az anyai életkor elemzésére a többi CA esetében is. 27

Anyai életkorcsoportok Vizsgálati csoport OR OR -19 20-24 25-29 30-34 35-39 40- Összes Életkor Szülési sorrend N % N % N % N % N % N % N % Átlag S.D. Átlag S.D. Eset 64 7,7 196 23,5 214 26 142 17 125 15 93 11,2 834 100 29,1 7,4 2,3 1,5 MC 114 8 541 37,8 485 34 201 14 76 5,3 16 1,1 1,43 100 25,7 5,1 1,8 1 Nyers 1,3 0,9-1,8 0,8 0,6-1,0 R R 1,6 1,2-2,2 3,3 2,4-4,7 13,6 7,2-25,5 t=12,9 t=9,5 1,4 1,0-2,1 0,8 0,7-1,1 R R 1,5 1,1-2,1 3 2,2-4,4 12 6,0-22,5 p <0,001 p <0,001 1. táblázat - Az anyai életkorcsoportok eloszlása Down-kóros esetek és ez ő illesztett kontrolljaik (MC) arányában (Kiemelt fekete számok szignifikáns asszociációt, míg a kurzív számok határeset asszociációt jeleznek) Szülési sorrend Vizsgálati csoport OR OR 1 2 3 4-5 6 és több Összes Anyai életkor Szülési sorrend N % N % N % N % N % N % Átlag S.D. Átlag S.D. Eset 295 35 289 34,7 132 15,8 79 9,5 39 4,7 834 100 29,1 7,4 2,3 1,5 MC 675 47 522 36,4 175 12,2 49 3,4 12 0,8 1,43 100 25,7 5,1 1,8 1 Nyers R R 1,3 1,1-1,6 1,7 1,3-2,2 4 2,5-5,7 7 3,5-13,2 t=12,9 t=9,5 Korrigált Korrigált R R 1,1 0,9-1,5 1 0,7-1,4 2 1,2-3,2 2 0,7-3,6 p <0,001 p <0,001 2. táblázat - A szülési sorrend eloszlása a Down-kóros esetek és az ő illesztett kontrolljaik (MC) arányában (Kiemelt fekete számok szignifikáns asszociációt jeleznek)

A 2. táblázatban a Down-kóros esetek és illesztett kontrolljaik szülési sorrendjét értékeltem. Nem volt nyilvánvaló trend a szülési sorrend szerint számított Down-kór kockázatban. Érdekes módon azonban a korrigált esélyhányados (OR), tehát az anyai életkort figyelembe vevő kockázat a 4-5 szülési sorrendűekben megduplázódott. Annak eldöntése, hogy ez a véletlen rovására írható vagy kauzális asszociáció további vizsgálatok feladata. V. 2. Az anyai életkor és az izolált CA-k asszociációja Az anyai életkor szerepe a számbeli kromoszóma-aberrációk, elsősorban a Down-kór eredetében tényként épült be az orvosi tudatba. A többi CA esetében azonban ritkán vizsgálták az anyai életkort (Hollier et al., 2000; Reefhuis és Honenin, 2004; Louane et al., 2009; Gill et al., 2012), és elsősorban a 35 feletti terhesekre fordítottak nagyobb figyelmet. Az én feladatom az összes izolált CA esetében az esetek és az illesztett kontrollok anyai korcsoportjainak összehasonlítása volt a FREKF népességre alapozott anyagában. Eredmények A FREKF 1980 és 1996 évek közötti anyagában 22.843 CA-s eset szerepel, közöttük 21.494 (94,1%) izolált CA. A szokásosnál magasabb részesedésük a FREKF-be bekerülő CA-s esetek kritériumrendszerével kapcsolatos, mivel a prekoncepcionális eredetű kromoszóma-aberrációk és génmutációk okozta szindrómák eleve kizáródtak. A 21.494 izolált CA-s eset közül 21056 (98,0%) volt élve szülött, míg 335 (1,5%) és 103 (0,5%) a halva szülöttek, illetve a méhen belül rendellenes magzatok közül került ki. Az utóbbiak édesanyjai terhességüket megszakították. Magyarországon a vizsgált időszakban 2.146.574 születést regisztráltak, így a FREKF illesztett kontroll csoportjának 38.151 újszülöttje a teljes populáció 1,8 %-át jelenti. Kutatásom során azonban csak az izolált CA-s esetek 34.311 illesztett kontrollját értékeltem. 29

Az 3. táblázatban mutatom be a 24 izolált CA eseteinek és illesztett kontrolljainak anyai életkor eloszlását. Első lépésben a CA-s esetek és illesztett kontrolljaik átlagos anyai életkorát értékeltem. Ez csupán 4 CA-csoportban tért el egymástól szignifikánsan: a cardiovascularis CA-s (25,7 vs. 25,4 év) és szájpad-hasadékos (26,2 vs. 25,4 év) esetek anyja idősebb, míg poly/syndactyliás esetek (24,8 vs. 25,5 év) és a hasfali CA-s esetek (24,1 vs. 25,7 év) anyja fiatalabb volt. Második lépésben az átlagos szülési sorrendet értékeltük, mivel a szülési sorrend mint zavaró tényező (confounder) befolyásolhatja az anya életkor hatást, ezért a 1. táblázatban szereplő esélyhányadosok (OR 95% CI) a szülési sorrend figyelembe vételével korrigált értékek. Érdekes módon a 24 CA csoport közül 13-ban az esetek és illesztett kontrollok átlagos szülési sorrendje eltért. Harmadik lépésben az esetek és illesztett kontrolljaik anyai életkorcsoportjainak eltérést vizsgáltuk meg a 24 CA csoportban. 5 CA-csoportban találtam szignifikáns különbséget: idegcső-záródási rendellenességek, primér microcephalia, ajak szájpad-hasadék, poly/syndactylia és hasfali CA-k. (Ilyenkor az OR felső confidencia értéke nem érte el az 1,00 értéket.) Emellett további 6 CA-csoportban: cardiovascularis CA-k, rejtettheréjűség, hypospadiasis, renailis a/dysgenesis, dongaláb és az izom-csontrendszer CAi, az eltérés határesetnek bizonyult. (Az OR felső confidencia értéke éppen 1,00 volt.) Negyedik lépésben a 35 év és e feletti életkorú anyákat hasonlítottuk össze CA-s esetek és illesztett kontrolljaik között a 24 CA-csoportban. Egyedül a dongalábas esetek anyja volt valamivel idősebb (6,4% vs. 4,4%), de az OR felső értéke csak 1,00 volt, vagyis az eltérés határesetnek számított. Ötödik lépésben a legfiatalabb korosztályt, a 19 év és ez alattiakat értékeltem. Ők eleve ritkán fordultak elő, részesedésük az összes eset között 10,9%, míg az összes illesztett kontroll között 8,6 % volt. Ilyenkor az ő részesedésüket az egyes CA-csoportokban az összes többi életkorcsoporthoz hasonlítottuk, és ha ez utóbbi kisebb volt, mint a vizsgált legfiatalabb életkorcsoportban, akkor ezt az OR értéke tükrözte és szignifikáns különbségkor a felső confidencia érték nem érte el az 1,00. Három CA-csoportban volt 30

szignifikánsan magasabb a legfiatalabb korcsoport részesedése: cardiovascularis CA-k (9,6% vs. 8,7%), rejtett-heréjűség (10,7% vs. 8,2%) és dongaláb (12,7% vs. 9,1%). Az összes CA-s eset és összes illesztett kontroll összehasonlítása is a fiatal életkorcsoport magasabb kockázatára utal. Ha az OR reciprok értékét mutatom be, akkor ez a fiatal anyai életkor kockázatát jobban érzékelteti: cardiovascularis CA-k (1,30; 1,18-1,43), rejtettheréjűség ((1,17; 1,06-1,30) és dongaláb (1,16; 1,12-1,21)). Mindezeket az orvosi gyakorlati nyelvre lefordítva e fiatal korcsoportban a cardivascularis CA-k 30%-os, a rejtett-heréjűség 17%-os és a dongaláb 16%-os kockázatnövekedésével kell számolni. Ez az érték az összes CA-ra vonatkoztatva 1%. Végül említést érdemel a dongalábasok anyjának életkorcsoportjainak ún. U-alakú magasabb kockázata, mivel ez mind a legfiatalabb, mind a 35 év és afelettiek csoportjában. Hasonló tendencia az összes eset-összes illesztett kontroll csoportban is látható. A 4. táblázatban 3 CA-csoport alcsoportjait külön is értékeltem. Az idegcső-záródási rendellenességeken belül az anencephaliát és spina bifida apertát/cysticát (az occipitalis encephalocele a kis esetszám miatt értékelhetetlen volt), a cardiovascularis CA-kon belül ventricularis septum defectust, az atrialis septum defectus secundumot, a nyitott ductus arteriosust, valamint összevontan a conotruncalis, bal és jobb oldali obstruktív defectusokat, végül a hasfali CA-k két alcsoportját: az exomphalost és gastroschisist. Az átlagos anyai életkor csak az atrialis septum defectus secundumban (26,1 vs. 25,4 év) tért el. Az átlagos szülési sorrend viszont minden értékelt cardiovascularis CAegységben/csoportban. Az összes anyai élekor csoport elemzésekor az anencephalia mutatott eltérést az esetek és illesztett kontrolljaik között a 19 év alatti és 20-24 éves korosztály magasabb részesedése alapján. A 35 év és e feletti anyák egyik vizsgált CA-egységben/csoportban sem jelentettek nagyobb kockázatot. Ezzel szemben a bal szívfél obstruktív defectusai, de különösen a gastroschisis kockázata számottevően magasabb a legfiatalabb korosztályban. Megbeszélés 31

A magyar népességre alapozott 24 izolált CA-s eset és illesztett kontrolljaik vizsgálata két fontos eredményt hozott. Az izolált CA-k esetében az előre haladott anyai életkor nem jelent fokozott kockázatot. Néhány izolált CA a legfiatalabb (19 év és alatti) korosztályban számottevően magasabb kockázatú és ezt a klinikai gyakorlatban, elsősorban az ultrahangvizsgálatok során figyelembe kell venni. Tudomásom szerint Hay és Barbano voltak az elsők, akik 1973-ben 16 CA-csoportot értékeltek az USA 29 államában és két legnagyobb városában, és nagyobb kockázatot találtak a Down-kór mellett a cardiovascularis CA-kra az előrehaladottabb korú terhesekben. Ez utóbbit a mi anyagunk nem erősítette meg, sőt éppen a fiatal életkor kockázatnövelő hatását igazolta. Bairds 1991-ban a British Columbiában értékelte 43 CA anyai életkor eloszlását, és a nyitott ductus arteriosus, valamint pylorus stenosis esetek anyjánál csökkenő életkor talált. A magyar adatok ezt sem erősítették meg. Croen és Shaw 1995-ban Californiában 29 CA-t vizsgált, és míg az idegrendszeri CA-k (specifikus megnevezésük nélkül) és a hasfali CA-k magasabb kockázatát találták a fiatal terhesek újszülöttjei között. A mi anyagunk alkalmas volt e CA-csoportok bontására és az anencephalia valamivel, a gastroschisis számottevően magasabb kockázatát igazolta e korcsoportban. Hollier et al (2000) Texasban az előre haladott anyai életkor cardiovascularis CA-k, dongaláb és diaphragma CA-k kockázat nővelő hatását találta, míg a gastroschisis és polydactylia gyakoribb volt a fiatal terhesek gyermekeiben. A tizenéves terhesek gastroschisis kockázatát növelő hatását a mi anyagunk is szembetűnően igazolta. Reifus és Honenin (2004) az USA legfontosabb CA-regiszterének atlantai anyagában 58 CA-t értékelt. A tizenéves terhesek gyermekei között ők is gyakoribbnak találták a gastroschisist, anencephaliát és tricuspid atresiát, míg a nyelőcső atresiát/stenosist az idősebb terhesekben 32

Gill et al (2012) az USA-ban az ismeretlen kóreredetű CA-kat elemezte az anyai életkor szempontjából, ők is gyakoribbnak találták a gastroschisist a 20 év alatti terhesek gyermekeiben, míg a nyelőcső atresiát/stenisist, súlyos cardiovascularis CA-kat és hypospadiasist a 40 éven felüliekben. Az EUROCAT országaiban is értékelték az anyai életkor és CA-k kockázatának kapcsolatát, és meglehetősen eltérő eredményeket kaptak (Loane et al., 2009). Ebben a több európai ország CA-nyilvántartását magában foglaló vizsgálatban, valamint az itt korábban említett közleményekben talált meglehetősen eltérő adatoknak sok oka lehet: nem különítették el az izolált és multiplex CA-kat, a legtöbb anyagban még nem szerepeltek a méhen felül felismert magzati rendellenességek, de talán a legfontosabb, hogy az ún. zavaró faktorokat (pl. a szülési sorrendet) nem vették figyelembe. Még a rasszikus származás is lényeges lehet. A gastroschisis nagyobb kockázata a fiatal terhesek magzatjaiban és újszülöttjeiben egyértelműnek tűnik, viszont De Vienne et al (2009) közlése szerint az USA-ban ez csak a fiatal nem hispan terhesek gyermekeiben gyakoribb, szemben a hispan gravidákkal. 33

CA egységek/csoportok Idegcső-záródási rendellenességek Microcephalia, elsődleges (primér) Hydrocephalia, congenitalis Szem CA-k Fül CA-k Cardiovascularis CA-k Ajak ± szájpad hasadék Szájpad-hasadék (hátsó) Anyai életkorcsoportok Szülési sorrend -19 20-24 25-29 30-34 35-39 40- Összes 35 vagy több Átlag S.D. Átlag S.D. N % N % N % N % N % N % N % N % (t=) (p=) (t=) (p=) Eset 144 12 443 37 391 33 168 14 43 4 13 1 1,202 100 56 4,7 25,2 5,1 1,76 1,17 MC 151 8,4 673 38 622 35 256 14 73 4 16 1 1,791 100 89 5 25,5 4,9 1,71 0,88 OR 0,96 0.78-1.18 - - - - - - - - - - 0,98 0.96-0.99 1,01 0.87-1.17 1,78 0,076 1,33 0,184 Eset 17 15,3 40 36 33 30 14 13 6 5 1 1 111 100 7 6,3 25,2 5,3 2,3 1,6 MC 16 9,2 65 37 59 34 24 14 9 5 1 1 174 100 10 5,7 25,6 4,7 1,8 1,1 OR 0,67 0.32-1.37 - - - - - - - - - - 0,92 0.87-0.98 1,04 0.56-1.95 0,8 0,43 2,96 0 Eset 36 11,5 106 34 95 30 45 14 30 10 2 1 314 100 32 10,2 25,9 5,6 1,9 1,1 MC 36 7,7 165 35 169 36 70 15 25 5 5 1 470 100 30 6,4 25,9 5 1,8 0,9 OR 1,01 0.65-1.58 - - - - - - - - - - 0,98 0.95-1.01 0,9 0.71-1.15 0,04 0,97 2,1 0,04 Eset 6 6 38 38 33 33 17 17 4 4 2 2 100 100 6 6 26,2 5,4 2,2 1,7 MC 11 7,6 61 42 52 36 13 9 7 5 1 1 145 100 8 5,5 25 4,9 1,7 0,8 OR 1,08 0.54-2.17 - - - - - - - - - - 1,02 0.96-1.08 1,28 0.68-2.42 1,81 0,07 2,91 0 Eset 37 10,5 145 41 113 32 40 11 13 4 6 2 354 100 19 5,4 25,2 5,2 1,9 1 MC 50 9,8 212 42 174 34 58 11 13 3 4 1 511 100 17 3,3 24,9 4,6 1,7 0,9 OR 0,81 0.54-1.21 - - - - - - - - - - 0,99 0.96-1.02 1,1 0.84-1.45 0,78 0,44 2,55 0,01 Eset 428 9,6 1,626 36 1,451 32 652 15 264 6 59 1 4,48 100 323 7,2 25,7 5,3 1,9 1,2 MC 587 8,7 2,692 40 2,255 33 898 13 282 4 68 1 6,782 100 350 5,2 25,4 4,9 1,8 1 OR 0,8 0.75-0.94 - - - - - - - - - - 0,99 0.99-1.00 0,97 0.91-1.04 3,4 0 9,62 0 Eset 130 9,5 516 38 421 31 203 15 87 6 18 1 1,375 100 105 7,6 25,7 5,3 1,9 1,1 MC 196 8,9 789 36 757 34 350 16 97 4 20 1 2,209 100 117 5,3 25,6 4,9 1,7 0,9 OR 0,99 0.79-1.23 - - - - - - - - - - 0,98 0.97-0.99 1,05 0.93-1.19 0,44 0,66 5,9 0 Eset 51 8,5 206 34 197 33 97 16 42 7 8 1 601 100 50 8,3 26,2 5,4 1,9 1,1 MC 93 9,7 363 38 329 34 127 13 44 5 7 1 963 100 51 5,3 25,4 4,9 1,8 1 OR 0,96 0.70-1.31 - - - - - - - - - - 1,02 1.00-1.05 1,07 0.89-1.29 2,92 0 2,65 0,01