A metabolikus szindróma genetikai háttere Kappelmayer János, Balogh István (www.kbmpi.hu)
Definíció WHO, 1999 EGIR, 1999 ATP III, 2001 Ha három vagy több komponens jelen van a betegben: Vérnyomás: > 135/85 Hgmm vagy antihipertenzívumot szedés Haskörfogat: > 102 cm (férfiak), > 88 cm (nık). HDL: < 1.04 mmol/l (férfiak), < 1.3 mmol/l (nık) Triglicerid: > 1.7 mmol/l Glükóz: > 6.1 mmol/l
Jelölt gén megközelítés Genetikai megközelítés Biológiai funkció vagy kapcsoltsági vizsgálatok. Eset-kontroll vizsgálatok, azaz egy adott genetikai változat elıfordulása betegekben és kontrollokban. A metabolikus szindróma kialakulásában szerepet játszó rendkívül nagyszámú metabolikus útvonal miatt rengeteg analizálandó gén. A metabolikus szindróma (genetikai) epidemiológiai vizsgálata ezres nagyságrendő populációkat igényel.
Roche H et al. 2005 Proceedings of the Nutritional Society Bizonyítékok a genetikai meghatározottságra: -A metabolikus szindróma prevalenciája nagyban eltér a különbözı a rasszokban. -Testvérekben a relatív kockázat 3,5-4 x (2-es típusú DM). - Genetikai meghatározottság mértéke glükóz, triglicerid,inzulin és HDL esetén magas (25-43%)
Inzulin érzékenység Egészségesekben is nagyfokú (10x) varianciát mutat. A környezeti faktorok (pl. elhízás) csak részben magyarázzák a különbségeket. Önálló X szindróma gén nem ismert.
. Az éhenhalás régen gyakori volt, vagyis azoknak, akik tudtak felhalmozni, szelekciós elınyük volt. "Thrifty gene" hipotézis. Sok olyan gén(változat), mely a hatékony tápanyagfelhasználást, súly növekedést és zsírdepozíciót segítik elı, az emberi evolúció során amplifikálódtak. Az elınyös gének hátrányossá válnak abban a korban, ahol sok az élelem és a fizikai aktivitás szükségtelen.
Heritabilitás (h 2 ) HDL-C: 60% Triglicerid 47% Glükóz 24% Vérnyomás (Syst) 16% (Diast) 21% Metabolicus synd 24%
Mc Carthy J. Gene by sex interaction in the etiology of coronary disease and the preceding metabolic syndrome Nutrition Metabolism and Cardiovascular Diseases, 2007
PPARγ Ligand-aktivált transzkripciós faktor, a magi hormon receptor család tagja. Elsısorban a zsírszövetben expresszálódik, részt vesz az adipocyta differenciálódásban. Polimorfizmus: Pro12Ala. Számos eset-kontroll vizsgálat. T2DM, inzulin rezisztencia, obezitás területén. Eredmény: nem konkluzív. T2DM OR: 1,25, Funkcionális következmény: az Ala allél a PPARγ protein DNSkötı affinitását és transzkripciós aktivitását csökkenti.
Kombinált genetikai hatás Bizonyos genetikai variánsok (együttes) elıfordulása növeli a T2DM jövıbeni kialakulásának kockázatát.
Mivel jelezhetı elıre a 2-es típusú diabetes? Obezitás (BMI > 30) glükóz > 5.6 mmol/l Családi anamnézis Obezitás (BMI > 30) glükóz > 5.6 mmol/l PPARG és CAPN10 Lyssenko et al, PLOS Medicine, 2005
Nagy B jr, 2007 Thrombosis and Haemostasis Rhee EJ, 2006 Archives of Medical Research
Tinédzserek Metabolikus szindróma prevalenciája (Duncan GE, et al, Diabetes Care, 2004) 1988-1992 4.2% 1999-2000 6.4% 1999-2000 31.1% (BMI > 30 kg/m 2 )
Procopiu and Philippe, Cerebrovasc Dis, 2005.
Milyen vizsgálatok segítségével lehet új kockázati tényezıket találni? - Teljes genom szőrés eset-kontroll keretek között pl. NEJM 2007, Wellcome Trust Case Control Consortium (1926 beteg, 2938 kontroll) + Német MI study (875+1644). 377 857 ill. 272 602 SNP analízis WTCCC: 9 lókusz Német vizsgálat: ezek közül kettıben van szignifikáns különbség Mindkettıben egyértelmő: 9p21.3 (SNP, rs1333049) Kombinált analízis: még 4 lókusz lehet felelıs.
Mekkora a kockázat? Kockázat növekedés (esélyhányados) 1.08 (95%CI: 0.90-1.31)-tól 1.37 (95%CI: 1.26-1.48), azaz 8-37% (!!).
CVD és stroke Yamada, 2006, Circulation J.
Súlyos anyagcsere betegségek diagnosztikája (DMP, cysticus fibrosis, haemochromathosis) Minimális reziduális betegség (TCR-gamma, IgH, bcr-abl) Kockázati tényezık, betegséggel való asszociáció (FV Leiden, FII 20210, RET, BRCA1, 2, JAK2) Potenciális kockázati tényezık (apob, apoe, ACE)
Halmos-Kautzky-Suba:Metabolicus syndroma 2005, Medicina kiadó addig azonban marad az életmód mindenáron való megváltoztatásának javaslata.
Az év legjobb sajtófotói, 2007: Arturo Rodriguez