A sejtfelszíni receptorok három fő kategóriája 1. Saját enzimaktivitás nélküli receptorok 1a. G proteinhez kapcsolt pl. adrenalin, szerotonin, glukagon, bradikinin receptorok 1b. Tirozin kinázhoz kapcsolt pl. citokin receptor szupercsalád: eritropoetin, interferonok, interleukinok receptorai 1c. Proteolízisen keresztül szabályozó pl. TNFR, Wnt/Fzd, SHH, Delta/Notch 2. Saját enzimaktivitással bíró receptorok pl. ciklázok, kinázok, foszfatázok 2a. Tirozin kináz: EGFR, erbb2, PDGFR, InzulinR 2b. Tirozin foszfatáz: leukocita CD45 foszfatáz 2c. Guanilát cikláz: atriális natriuretikus faktor R 2d. Szerin/treonin kináz: Transzformáló növekedési faktor (TGF ) R 3. Ioncsatorna működésű receptorok pl. acetilkolin receptor (nikotinerg)
Citokin receptor szupercsalád: - nem receptor Tyr kinázok aktiválása IL-2 g a Dimer vagy trimer JAK3 receptor JAK= kináz Janus arcú kináz (Just Another Kinase) STAT fehérjék: Signal transducers and activators of transcription a heterodimer összetétele szabja meg az effektoros specificitást P P STAT3 STAT5 STAT5 P P STAT3 JAK1 SEJTMAG IL-2R Interferon R hgh R Más citoplazmatikus Tyr. kinázok src aktiválása: fyn lck yes
A TGF jelátvitele A receptor Ser/Thr kinázok üzenete rövid úton jut a magba II típusú R I típusú R Az I. tip. receptor Smad molekulákat foszforilál P Az I és II típusú receptorok aggregálódnak A II. Tip. Foszforilálja az I-est A Smad co-smaddal komplexet alkotva transzkripciós faktor, a sejtmagba transzlokálódik
A G fehérjék jele is eljuthat a sejtmagba - CREB transzkripciós faktorok aktiválása 7M receptor G protein Adenilát cikláz camp PK A Glikolízis máj Sejtmag Glükoneogenezis CREB CRE binding faktor CRE (camp response element) mrns
A SEJTMAGBA VEZETŐ UTAK ÁTTEKINTÉSE EC tér Hírvivő Hormon Növekedési faktor vagy citokin TGFß család Hormon WNT Sejtmembrán Receptor Receptor Receptor tirozinkináz tirozinkináz vagy vagy tirozin tirozin kinázhoz kinázhoz kapcsolt kapcsolt receptor receptor TGFß receptor család G proteinhez kapcsolt receptor Frizzled + LRP Citoplazma Közvetítők (közbenső szubsztrát) PI3K PLC G protein APC Grb2 adapter PIP3 IP3, DAG Adenilát cikláz GSK3 SOS (GEF) kalcium camp Ras PDK1 Raf (MAPKKK) PDK2 MEK (MAPKK) Sejtmag Effektor (korepresszor) MAPK (ERK) AKT (PKB) CAM, PKC JAK kinázok PKA ß katenin Transzkripciós faktorok magreceptor SRF, TCF FoxO, CREB NFAT, STAT IkB, CREB STAT fehérjék Smad+ co- Smad DNS HRE SRE FRE, CRE ISRE SBE CRE CREB TCF
Jelátvitel és daganatok: Onkogének 1911. P. Rous sejtmentes szűrletet izolál csirke szarkómából (kötőszöveti tumor) Ezzel egészséges csirkében szarkómát tud létrehozni (Rous sarcoma virus) A felelős gént csak 1976-ban találják meg: src (SaRComa) Kis (p60) citoplazmikus tirozin kinázt kódol
A SRC inaktív konformációját a P-Tyr527 tartja fenn SH3 SH1 SH2 Tyr527
Jelátvitel és daganatok: Onkogének Csoport Onkogé Tumor Eredetileg kódolt n fehérje 1. Növ.faktorok Sis Simian szarkóma PDGF 2. receptorok erbb1 Erythroblastosis EGF Recptor Emlőtumorok erbb2 Emlőtumorok EGF Recptor szerű kit Glioblasztóma PDGF Receptor 3. hírvivők src Rous szarkóma yes abl Yamaguchi sarcoma Abelson egér leukémia Krónikus mieloid leukémia Citoplazmatikus kinázok raf Egér szarkóma Ser/Thr kináz Ha-ras Ki-ras N-ras Emlő, hólyag és bőrrák Tüdő-, és végbélrák Neuroblasztóma, leukémiák tirozin Ras (GTP-áz adapter fehérje)
Molekuláris változások, melyek onkogéneket hozhatnak létre Transzlokáció Fúziós fehérje Transzlokáció enhancer mellé Pontmutáció funkcióváltozás Deléció Inzerció Amplifikáció Bcr-Abl (Philadelphia kromoszóma) CML-ben (krónikus mieloid leukémia), ALL-ben (akut limfoid) c-myc transzlokációja Burkitt limfomában Ras Gly12Val nincs GTP hidrolízis (hólyagrák) Src Tyr527XXX nem inaktiválható foszforilációval v-erbb (EGFR) ligandkötő doménje állandó dimerizáció, aktiváció daganatok A retrovírus LTR szekvenciájában igen erős promoterek és enhancerek vannak, ezek protoonkogének közelébe kerülhetnek (pl. myc, myb) ErbB2 emlőtumorok, src vastagbélrák Autokrin hurkok PDGF-PDGFR (agytumor), EGF/TGFa-EGFR (emlő- és hólyagrák, glioblasztóma), SCF-Kit (kissejtes tüdőrák), IGF-IGFR (prosztata cc., Wilms tumor, emlő- és tüdőrák)
Transzlokáció dimerizálódó fúziós fehérje aktív Tyr kinázzal a BCR-ABL 22. Chr. Bcr (break point cluster region) 9. Chr. Abl (Abelson leukaemia) 1 2 3 4 5 1 2------ 11 9-22 reciprok transzlokáció: Philadelphia kromoszóma Ph1 1 2------ 11 P185 Bcr-Abl (ALL) 1 2 3 2------ 11 P210 Bcr-Abl (CML) A Bcr exonjai aktiválják az Abl kináz aktin-kötő doménjét és oligomerizációját kináz aktiváció. A P185 aktívabb forma, rosszabb prognózist jelent. További, kinázt aktiváló transzlokációk: t(9;12) Tel-Abl: a Tel helix-hurok-helix dimerizációs doménnel bíró DNS-kötő fehérje t(5;12) Tel-PDGFR : a PDGFR, bár eredetileg transzmembrán receptor, a citoplazmában dimerizálódik
A Ras és szabályozóinak onkogén potenciálja GAP: NF1 mutáns (Neurofibromatózis 1) Ras: glicin #12 helyett valin nincs GTP hidrolízis Hólyagrák, emlőrák, vastagbélrák