IPRAVENT 21 mikrogramm/adag túlnyomásos inhalációs oldat Kockázatkezelési terv összefoglaló VI.2 A nyilvános összefoglaló elemei VI.2.1 A betegség epidemiológiájának áttekintése A felnőttkori asztma prevalenciája az Egyesült Királyságban a legmagasabb (10-13%), és Georgia-ban a legalacsonyabb (0,28%). Közép-Európában kevés adat áll rendelkezésre a felnőttkori asztma prevalenciájáról. Felnőtteknél az asztma okozta, 100 000 főre vetített halálozási arány a Portugáliában észlelt 8,7 és a Hollandiában tapasztalt 0,54 között mozog 2. A COPD becsült prevalencia aránya széles határok, 0,2% és 18,3% között mozog, ami részben az országok és régiók között a prevalenciában fennálló valós különbségeknek, részben pedig egyéb tényezőknek tudható be. Néhány jól megtervezett vizsgálat azt állapította meg, hogy a COPD Európában mérhető prevalenciája felnőttek esetében 4% és 10% között van. 5 Jelentős társbetegségek és kockázati tényezők a célpopulációban Az asztma gyakran jár együtt különböző társbetegségekkel. Az asztmával társuló leggyakrabban jelentett betegségek közé tartozik az orrnyálkahártya gyulladása, orrmelléküreg gyulladása, reflux-betegség, alváshoz kötődő betegség, hormonális zavarok és pszichés kórállapotok. Ezekre a kórállapotokra jellemző, hogy először is: az asztmáéval megegyező lehet a patofiziológiai mechanizmusuk; másodszor: befolyásolják az asztmakontrollt, az asztma fenotípusát, valamint a kezelésre adott terápiás válaszát; harmadszor pedig: asztmás betegeknél gyakrabban fordulnak elő, de a betegségre nem gyakorolnak egyértelmű hatást. Ezek közül számos társbetegség esetében még további igazolásra szorul az asztmával való interakció módja, különösen súlyos asztmánál. Az asztma kialakulásának legerősebb kockázati tényezői közé tartozik főleg csecsemőkorban a lakáson belüli allergén-expozíció (például házipor-atkák az ágyneműben, szőnyegekben, párnázott bútorokban, macskák és csótányok), valamint a családi kórtörténetben előforduló asztma vagy allergia. További kockázati tényező a dohányfüst-expozíció és a munkahelyi irritáló vegyianyag-expozíció. Az egyéb kockázati tényezők közé tartoznak egyes gyógyszerek (aszpirin és más nem-szteroid gyulladásgátlók), az alacsony születési súly és a légúti fertőzések. Az időjárás (hideg levegő), a rendkívüli érzelmi hatás és a fizikai terhelés súlyosbíthatja az asztmát. Az egyéb krónikus egészségügyi problémaként definiált társbetegségek köztük a koszorúér betegség cukorbetegség, a csontritkulás és az izomgyengeség gyakran fordulnak elő krónikus obstruktív tüdőbetegséggel (COPD) együtt. A fejlett világban a COPD uralkodó kockázati tényezője a cigarettázás. Bizonyos egyéneknél más tényezők is
jelentősek lehetnek, például a foglalkozási vagy környezeti por-, gáz-, gőz- és füstexpozíció; biomasszából származó füstexpozíció; alultápláltság; az élet korai szakaszában elszenvedett fertőzések; genetikai hajlamosító tényezők; a légutak fokozott reakciókészsége; valamint az asztma 6. VI.2.2 A kezelés előnyeinek összefoglalása Kilencven napig tartó kontrollált vizsgálatok során krónikus obstruktív tüdőbetegséghez (idült hörghurut vagy tüdőtágulás) társuló hörgőgörcsben szenvedő betegeknél az Ipravent 21 µg/adag túlnyomásos inhalációs oldat alkalmazása után 15 perccel jelentős javulás következett be a tüdőfunkcióban. A maximális terápiás hatás 1-2 óra alatt alakult ki, és akár 4-6 órán át fennmaradt. Más kontrollált, 90 napos vizsgálatok során asztma bronchialéhoz társuló hörgőgörcsben szenvedő betegeknél a tüdőfunkció jelentős javulása (a FEV1 15%-os emelkedése) következett be a kezelésben részesülő betegek 51%-ánál. A kezelés jelenleg érvényes (arany) standardjai Asztma Súlyos, tartósan fennálló asztmában szenvedő betegek esetében a Global Initiative for Asthma (Globális kezdeményezés az asztma ellen GINA) irányelvei nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidok alkalmazását javasolják hosszú hatású β 2 -agonistával, valamint szükség esetén egy vagy több, asztmakontrollt biztosító további gyógyszerrel kombinálva. Az asztmakontrollt biztosító további gyógyszerek közé az antiimmunglobulinok (Ig), a leukotrién-módosítók, az orális β 2 -agonisták, az oralis kortikoszteroidok és az elhúzódó hatóanyag leadású teofillin tartozik. Azoknál a nehezen kezelhető asztmában szenvedő (a GINA irányelvek 4. lépésének kritériumait kimerítő) betegeknél, akik orális korikoszteroidok fenntartó dózisban történő alkalmazását igénylik, a lehető legalacsonyabb adagot kell alkalmazni. 4 Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) A COPD végleges meggyógyítása nem lehetséges. A terápia célja a légutak károsodásának lassítása és a tünetek enyhítése. A bronchodilatátorok (vagy rohamoldó szerek) jelentik a COPD okozta légszomj fő kezelését. Bár a légutakra gyakorolt elernyesztő hatásuk csekély, mégis hasznosak a tünetek enyhítésében. Súlyos COPDben szenvedő betegek esetében az inhalációs kortikoszteroidok rendszeres alkalmazása csökkentheti a betegség fellángolását és enyhítheti a panaszokat. Súlyos COPD-ben a vérben található oxigénszint jelentősen csökkent, és sokat segíthet a betegen a kiegészítő oxigén-belégzés. Nagyon előrehaladott betegségben szenvedőknél az idő nagy részében vagy állandóan szükség van az oxigén adására. A COPD-ben alkalmazott egyéb gyógyszeres kezelések közé a bronchialis fertőzésekre ( exacerbációk ) adott antibiotikumok, nyákoldók és antioxidánsok tartoznak. A betegség végstádiumában esetenként tüdőátültetést végeznek 7.
VI.2.3 A kezeléssel járó előnyökkel összefüggő ismeretlen tényezők Az ipratropium-bromid nem új, hanem egy jól bevált gyógyszer (több mint 10 éve van forgalomban). Elismert hatásossággal és elfogadható biztonságossággal rendelkező, bevált gyógyszerként alkalmazzák. Az Ipravent 21 µg/adag túlnyomásos inhalációs oldattal végzett kezelés terhesség alatti biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták. Az ipratropiumbromid humán termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. VI. 2.4 A biztonsági aggályok összefoglalása Jelentős azonosított kockázatok Kockázat Ami ismert Prevenciós lehetőség Túlérzékenység Az alkalmazási előírás 4.3, 4.4 és 4.8 pontja tárgyalja 4.3 Ellenjavallatok Az alkalmazási előírásban ismertetett ajánlásoknak megfelelő alkalmazás. A készítmény hatóanyagával, illetve atropinnal vagy származékaival, vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az Ipravent 21 µg/adag túlnyomásos inhalációs oldat alkalmazása után ritka esetekben urticaria, angiooedema, bőrkiütés, bronchospasmus, valamint oropharyngealis oedema formájában megnyilvánuló azonnali típusú túlérzékenységi reakciók és anaphylaxia léphet fel. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: túlérzékenység, anaphylaxiás reakció
Betegtájékoztató Ne alkalmazza az Ipravent 21 µg/adag túlnyomásos inhalációs oldatot: - ha allergiás (túlérzékeny) ipratropium-bromidra, az atropinra és származékaira, vagy az Ipravent 21 µg/adag túlnyomásos inhalációs oldat egyéb összetevőjére. Életet veszélyeztető allergiás reakció (anaphylaxia) Az alkalmazási előírás 4.4 és 4.8 pontja tárgyalja. Az alkalmazási előírásban ismertetett ajánlásoknak megfelelő alkalmazás. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az Ipravent 21 µg/adag túlnyomásos inhalációs oldat alkalmazása után ritka esetekben urticaria, angiooedema, bőrkiütés, bronchospasmus, valamint oropharyngealis oedema formájában megnyilvánuló azonnali típusú túlérzékenységi reakciók és anaphylaxia léphet fel. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: túlérzékenység, anaphylaxiás reakció Betegtájékoztató Ne alkalmazza az Ipravent 21 µg/adag túlnyomásos inhalációs oldatot: - ha allergiás (túlérzékeny) ipratropium-bromidra, az atropinra és származékaira, vagy az Ipravent 21 µg/adag túlnyomásos inhalációs
oldat egyéb összetevőjére. Zártzugú zöldhályogra (glaucoma) hajlamos betegek esetében óvatosan alkalmazandó Az alkalmazási előírás 4.4 és 4.8 pontja tárgyalja. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Zártzugú glaucomára hajlamos betegek esetében az Ipravent 21 µg/adag túlnyomásos inhalációs oldatot óvatosan kell alkalmazni. Az alkalmazási előírásban ismertetett ajánlásoknak megfelelő alkalmazás. Szemészeti szövődmények: Ha az ipratropium-bromid aeroszol akár önmagában, akár β 2 -agonistával együtt a szembe kerül, akkor ritkán szemészeti szövődmények (pl. mydriasis, a szembelnyomás fokozódása, zártzugú glaucoma, szemfájdalom) léphet fel. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: a szembelnyomás fokozódása, glaucoma Betegtájékoztató Az Ipravent 21 µg/adag túlnyomásos inhalációs oldat különös elővigyázatossággal alkalmazható, ha Ön zártzugú zöldhályogra hajlamos. Eleve fennálló vizelési nehézségben, dülmirigy megnagyobbodásban (prosztata hyperplasia) vagy hólyagnyak-elzáródás ban szenvedő Az alkalmazási előírás 4.4 és 4.8 pontja tárgyalja. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos Az alkalmazási előírásban ismertetett ajánlásoknak megfelelő alkalmazás.
betegek esetében óvatosságra van szükség az alkalmazás során óvintézkedések Már fennálló vizeletürítési nehézségben, prostata hyperplasiában vagy hólyagnyak-elzáródásban szenvedő betegek esetében az Ipravent 21 µg/adag túlnyomásos inhalációs oldatot körültekintően kell alkalmazni. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: vizeletretentio Betegtájékoztató Az Ipravent 21 µg/adag túlnyomásos inhalációs oldat fokozott körültekintéssel alkalmazható - ha dülmirigy (prosztata) túltengésben szenved, - ha hólyagnyak-elzáródásban szenved. Alkalmazása cisztás fibrózisban szenvedő betegek esetében Az alkalmazási előírás 4.4 és 4.8 pontja tárgyalja. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mucoviscidosisban szenvedő betegeknél gyakrabban jelentkeznek gastrointestinalis motilitászavarok. Az alkalmazási előírásban ismertetett ajánlásoknak megfelelő alkalmazás. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: gastrointestinalis
motilitászavarok Szemészeti szövődmények Az alkalmazási előírás 4.4 és 4.8 pontja tárgyalja. Szemészeti szövődmények: Ha az ipratropium-bromid aeroszol akár önmagában, akár β 2 -agonistával együtt a szembe kerül, akkor ritkán szemészeti szövődmények (pl. mydriasis, a szembelnyomás fokozódása, zártzugú glaucoma, szemfájdalom) léphet fel. A szemfájdalom, homályos látás, fényudvar látása, a színlátás zavara és a conjunctiva pangása, valamint a cornea oedemája következtében fellépő szemvörösség akut zártzugú glaucomás roham tünetei lehetnek. Amennyiben ezeknek a tüneteknek bármilyen kombinációja jelentkezik, haladéktalanul pupillaszűkítő hatású szemcsepp alkalmazását kell megkezdeni, és szemész szakorvoshoz kell fordulni. A betegeket meg kell tanítani az Ipravent 21 µg/adag túlnyomásos inhalációs oldat szakszerű alkalmazására. Az Ipravent 21 µg/adag túlnyomásos inhalációs oldat használatakor körültekintően kell eljárni, hogy a permet ne kerülhessen a szembe. Ennek kockázata a szájcsutorán keresztül történő alkalmazás és a kézi működtetés miatt csekély. Az alkalmazási előírásban ismertetett ajánlásoknak megfelelő alkalmazás. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: homályos látás,
mydriasis, megnövekedett intraocularis nyomás, glaucoma, szemfájdalom, fényudvar látása, conjunctiva-hyperaemia, corneaoedema Ritka: akkomodációs zavarok. Jelentős potenciális kockázatok Kockázat Ami ismert Cardiovascularis kockázatok (myocardialis infarctus, stroke és pitvarfibrillatio) Az etil alkohol gyermekekre, terhes nőkre, valamint májbeteg, alkoholfüggő, epilepsziás, illetve agykárosodott vagy agyi elváltozásokban szenvedő betegekre gyakorolt hatása Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) Farmakovigilancia Munkacsoportja (Pharmacovigilance Working Party PhVWP) 2012-ben értesült egy, az ipratropium tartalmú készítményekre vonatkozó Wang et al. által publikált cikkről. Az Egyesült Királyság gyógyszer hatóságának (United Kingdom Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency UK MRHA) álláspontja szerint szükségessé vált a myocardialis infarctus és a stroke COPD-ben szenvedő betegeknél tapasztalt magasabb előfordulási gyakoriságának felülvizsgálata. Az EMA Farmakovigilancia Kockázatértékelő Bizottsága (PRAC) ezért áttekintette a Wang et al. által végzett vizsgálat adatait. A publikációban közölt információk alapján a PRAC úgy vélte, hogy a vizsgálat módszertani korlátai (például nem álltak rendelkezésre információk a zavaró tényezőkről, pl. a dohányzási státuszról), valamint a biológiai valószínűség nyilvánvaló hiánya miatt az eredmények értékelése nehezített, és aktuálisan semmilyen lépést nem tesz szükségessé a szabályozó hatóságok részéről. Ugyanakkor a PRAC úgy vélte, hogy az inhalációs antikolinerg szerek alkalmazása mellett fellépő stroke-os eseteket, mint potenciális kockázatot szorosan figyelemmel kell kísérni. Az alkalmazási előírás 4.4 pontja tárgyalja. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az Ipravent 21 µg/adag túlnyomásos inhalációs oldat kis mennyiségű (8,4 mg/adag) etanolt tartalmaz, amit figyelembe kell venni gyermekeknél, terhes nőknél, valamint májbeteg, alkoholfüggő, epilepsziás, illetve agykárosodott vagy agyi elváltozásokban szenvedő betegeknél. Az etanol megváltoztathatja vagy felerősítheti más gyógyszerek hatásait. Egyidejű alkalmazás β- adrenerg agonista szerekkel (isoprenaline, salbutamol, terbutaline) Az alkalmazási előírás 4.5 pontja tárgyalja. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A β-adrenerg agonista szerek és a xantin-származékok fokozhatják a hörgőtágító hatást. Betegtájékoztató A kezelés ideje alatt alkalmazott egyéb gyógyszerek Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. Az egyidejűleg szedett különféle gyógyszerek egymás hatását erősíthetik vagy gyengíthetik. Egyidejű alkalmazás xantinszármazékokkal (theophylline) Az alkalmazási előírás 4.5 pontja tárgyalja. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A β-adrenerg agonista szerek és a xantin-származékok fokozhatják a hörgőtágító hatást.
Betegtájékoztató A kezelés ideje alatt alkalmazott egyéb gyógyszerek Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. Az egyidejűleg szedett különféle gyógyszerek egymás hatását erősíthetik vagy gyengíthetik. Lényeges hiányzó információk Kockázat Ami ismert Alkalmazása terhes és szoptató nőknél Az alkalmazási előírás 4.6 pontja tárgyalja. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Az Ipravent 21 µg/adag túlnyomásos inhalációs oldattal terhesség alatt végzett kezelés biztonságosságát nem igazolták. Ezért feltételezett vagy igazolt terhesség esetén a várt terápiás előnyöket mérlegelni kell magzatra nézve fennálló lehetséges veszélyekkel szemben. Preklinikai vizsgálatok során a humán alkalmazásra javasoltnál jelentősen nagyobb adagokban, inhaláció útján vagy intranasalisan adott Ipravent 21 µg/adag túlnyomásos inhalációs oldat nem fejtett ki embriotoxikus vagy teratogén hatást. Nem ismert, hogy az Ipravent 21 µg/adag túlnyomásos inhalációs oldat kiválasztódik-e az anyatejbe. Bár a lipidekben nem oldódó kvaterner bázisok kiválasztódnak az anyatejbe, valószínűtlen, hogy az ipratropium inhalációs alkalmazás esetén számottevő mennyiségben bejutna a csecsemő szervezetébe. Ugyanakkor mivel számos gyógyszer kiválasztódik az anyatejbe, ezért szoptató anyák kezelésekor körültekintően kell alkalmazni az Ipravent 21 µg/adag túlnyomásos inhalációs oldatot. Betegtájékoztató Terhesség és szoptatás Mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni, beszélje
meg kezelőorvosával. Az Ipravent 21 µg/adag túlnyomásos inhalációs oldattal terhesség alatt végzett kezelés biztonságosságát nem igazolták. Ezért feltételezett vagy igazolt terhesség esetén az alkalmazásától várt előnyöket mérlegelni kell magzatra nézve fennálló lehetséges veszélyekkel szemben. A preklinikai vizsgálatok során a humán alkalmazásra javasoltnál jelentősen nagyobb adagokban, inhaláció útján vagy orron keresztül (intranazálisan) adott Ipravent 21 µg/adag túlnyomásos inhalációs oldat nem fejtett ki a magzatot mérgező (embriotoxikus) vagy magzatkárosító (teratogén) hatásokat. Az ipratropium-bromiddal végzett preklinikai vizsgálatokban nem igazoltak a termékenységre gyakorolt káros hatást. Az ipratropium-bromid termékenységre gyakorolt hatásairól jelenleg még nem állnak rendelkezésre humán klinikai adatok. Nem ismeretes, hogy kiválasztódik-e az anyatejbe. Az Ipravent 21 µg/adag túlnyomásos inhalációs oldat szoptató nők kezelésére történő alkalmazása során óvatosság szükséges. A humán termékenységre vonatkozó klinikai adatok Az alkalmazási előírás 4.6 pontja tárgyalja. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Az ipratropium-bromiddal végzett preklinikai vizsgálatokban nem igazoltak a termékenységre gyakorolt káros hatást. Az ipratropium-bromid humán termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Alkalmazása gépjárművet vezető és gépek kezelését végző betegeknél Az alkalmazási előírás 4.7 pontja tárgyalja. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal körültekintően kell eljárni ilyen tevékenységek végzésekor, mivel az Ipravent 21 µg/adag túlnyomásos inhalációs oldattal végzett kezelés mellékhatásaként szédülés, akkomodációs zavarok, mydriasis és homályos látás fordulhat elő. Ha a beteg a fentebb említett tüneteket tapasztalja, akkor tartózkodnia kell olyan kockázatos tevékenységek végzésétől, mint például a járművezetés vagy gépek kezelése. VI. 2.5 A kiegészítő kockázatminimalizálási intézkedések összefoglalása biztonsági aggály szerint Kiegészítő kockázatcsökkentő intézkedések nincsenek érvényben, mivel a forgalomba hozatali engedély jogosultja úgy véli, hogy a rutin farmakovigilancia tevékenységek elegendőek a biztonsági aggályok monitorozásához. VI. 2.6 Engedélyezést követő fejlesztési terv Nincsen engedélyezést követő fejlesztési terv. VI. 2.7 A kockázatkezelési tervben idővel eszközölt változtatások összefoglalása Ez az összefoglaló a kockázatkezelési terv első verziója alapján készült. Irodalom: 1. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs206/en/ 2. http://dev.ersnet.org/uploads/document/f5/web_chemin_1262_1168339423.pdf. 3. http://www.medscape.org/viewarticle/744555 4. D.L. Urso, D. Vincenzo, F. Pignataro, P. Acri, G. Cucinotta. Diagnosis and treatment of refractory asthma. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2008; 12: 315-320. 5. http://www.copdcoalition.eu/about-copd/prevalence 6. http://erj.ersjournals.com/content/27/3/627.full 7. http://www.european-lung-foundation.org/62-european-lung-foundation-elf-treatment-of-copd.htm 8. Wissam M. Chatila, Byron M. Thomashow, Omar A. Minai, Gerard J. Criner, and Barry J. Make. Comorbidities in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Proc Am Thorac Soc. 2008 May 1; 5(4): 549 555. 9. Wilchesky M, Ernst P, Brophy JM, Platt RW, Suissa S. Bronchodilator use and the risk of arrhythmia in COPD: part 1: Saskatchewan cohort study. Chest. 2012 Aug;142(2):298-304.
10. Wilchesky M, Ernst P, Brophy JM, Platt RW, Suissa S. Bronchodilator use and the risk of arrhythmia in COPD: part 2: reassessment in the larger Quebec cohort. Chest. 2012 Aug; 142(2):305-11. 11. Wang MT, Tsai CL, Lo YW, Liou JT, Lee WJ, Lai IC. Risk of stroke associated with inhaled ipratropium bromide in chronic obstructive pulmonary disease: a population-based nested case control study. Int J Cardiol. 2012 Jul 12; 158(2):279-84. 12. Hilleman DE, Malesker MA, Morrow LE, Schuller D. A systematic review of the cardiovascular risk of inhaled anticholinergics in patients with COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2009;4:253-63. Epub 2009 Jul 20. 13. Ogale SS, Lee TA, Au DH, Boudreau DM, Sullivan SD. Cardiovascular events associated with ipratropium bromide in COPD. Chest. 2010 Jan; 137(1):13-9. 14. Singh S, Loke YK, Furberg CD. Inhaled anticholinergics and risk of major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2008 Sep 24;300(12):1439-50. 15. Lee TA, Pickard AS, Au DH, Bartle B, Weiss KB. Risk for death associated with medications for recently diagnosed chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med. 2008 Sep 16; 149(6):380-90. 16. Macie C, Wooldrage K, Manfreda J, Anthonisen N. Cardiovascular morbidity and the use of inhaled bronchodilators. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2008; 3(1):163-9. 17. Meyer MF, Hopkins WE, Kaminsky DA. Cardiovascular collapse in a 77-year-old-woman with an asthma exacerbation following bronchodilator treatment. Chest. 2003 Sep; 124(3):1160-3.