A statinok szerepe a hypertoniás betegek kezelésében

A statinok szerepe a hypertoniás betegek kezelésében Vályi Péter LAM-TUDOMÁNY TOVÁBBKÉPZÉS ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY A hypertonia és a hypercholesterinaemia a cardiovascularis betegségeknek két igen fontos kockázati tényezôje. A statinok a hypercholesterinaemia kezelésében a leggyakrabban alkalmazott szerek, emellett azonban hypertoniában szenvedôkön a vérnyomáscsökkentô kezelés eredményességét is befolyásolják. A közlések tanúsága szerint a statinok alkalmazása során mind a korábban nem kezelt, mind a már antihipertenzív kezelésben részesülô betegeken jelentôs vérnyomáscsökkenés következik be. A statinok vérnyomáscsökkentô mechanizmusa részben független a lipidprofilra gyakorolt hatástól, és valószínûleg az endothelialis funkcióra, az angiotenzin-ii receptorra és más, biológiailag fontos rendszerekre gyakorolt hatással kapcsolatos. A cardiovascularis betegségek komplex megelôzése során jobban figyelembe kell vennünk a statinok vérnyomáscsökkentô kezelést elôsegítô hatását. hypertonia, hypercholesterinaemia, cardiovascularis kockázat, lipidszintcsökkentô kezelés THE ROLE OF STATINS IN THE MANAGEMENT OF PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION Hypertension and hypercholesterolemia are two very important risk factors of cardiovascular diseases. Statins are the most widely used drugs to treat hypercholesterolemia, and they also modify the efficiency of antihypertensive treatment in patients with hypertension. With the use of statins, a significant reduction in blood pressure has been described both in patients previously untreated and in patients already being treated with antihypertensive drugs. The blood pressure lowering effect of statins is partially independent of their effects on the lipid profile, and is probably related to their interaction with endothelial function, angiotensin-ii receptor and other biologically important systems. The ability of statins to improve blood pressure control should be more widely considered when thinking of the complex prevention of cardiovascular diseases. hypertension, hypercholesterolemia, cardiovascular risk, lipid-lowering treatment dr. Vályi Péter (levelezési cím/correspondence): Egészségügyi Minisztérium, Népegészségügyi Fôosztály/Ministry of Health, Department of Public Health; H-1051 Budapest, Arany János u. 6 8. E-mail: valyi.peter@eum.hu Érkezett: 2006. március 6. Elfogadva: 2006. március 20. Az epidemiológiai adatok egyértelmûen igazolják, hogy a magas vérnyomás, illetve a dyslipidaemia önmagukban is, együttes elôfordulásuk esetén pedig különös mértékben növelik a cardiovascularis események gyakoriságát. Ma olyan kezelési módokat részesítünk elônyben, amelyek nemcsak az egyes kockázati tényezôket befolyásolják kedvezôen, hanem jelentôs mértékben csökkentik a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásának a valószínûségét, mérsékelik a már kialakult betegség progressziójának az ütemét vagy akár regressziót eredményeznek, és redukálják a cardiovascularis szövôdmények elôfordulását. Jobban megismerve az egyes gyógyszerek hatásmechanizmusát, gyakran kiderül, hogy az a hatás, amely miatt a gyógyszert kezdetben alkalmazták, csak a sokrétû hatás egyik összetevôje. A 3-hidroxi-3-metilglutaril koenzim A-reduktáz (HMG CoA-reduktáz) gátlók (statinok) koleszterinszintézist gátló, elsôsorban a kis denzitású lipoprotein (LDL) -koleszterinszintet csökkentô szerekként kerültek az orvosi gyakorlatba. Ma azonban már tudjuk, hogy ez a hatás csak egyike a statinok szerteágazó, a cardiovascularis kockázatot jelentôsen csökkentô hatásának. A legújabb közlemények is elsôsorban az intenzív lipidszintcsökkentést, a minél alacsonyabb LDLkoleszterin-szint elérését hangsúlyozzák a statinok morbiditást és mortalitást mérséklô hatásának alapjaként, mind az atherothromboticus cardiovascularis betegség szempontjából nagy kockázatú személyeken, Vályi Péter: A statinok szerepe a hypertoniás betegek kezelésében 303

mind azokon, akiknél már klinikai következmények (coronariabetegség, cerebrovascularis történés, perifériás verôérbetegség) alakultak ki (1 5). A magas vérnyomás kezelésének legújabb irányelvei szerint is a statinokat javasolják a hypertonia mellett gyakran észlelhetô dyslipidaemia kezelésére, a teljes cardiovascularis rizikó csökkentésére (6 8). Amellett, hogy a statinok befolyásolják a lipidanyagcserét, olyan egyéb hatásaik is vannak, amelyek a magas vérnyomásban szenvedô betegek kezelése során fontosak lehetnek. Ezzel a témával csak kevés összefoglaló közlemény foglalkozik (9 11). A magas vérnyomás, illetve a dyslipidaemia leggyakrabban csak az egyik összetevôje a cardiovascularis eseményláncolatnak, amelynek befolyásolásához az egyes komponensekre ható vagy még inkább, több összetevôre egyidejûleg ható kezelésre van szükség (12). A koleszterinszint emelkedése akár közvetett, akár közvetlen módon hozzájárulhat a magas vérnyomás kialakulásához. A magas vérnyomás és a dyslipidaemia együttes elôfordulása A magas vérnyomás és a dyslipidaemia gyakran fordul elô ugyanazokon a betegeken. A közös prevalencia függ az életkortól, a nemtôl, a hypertonia súlyosságától, valamint a vizsgált populációban kimutatható, egyéb társuló állapotoktól és betegségektôl is. A Framingham Heart Study adatai szerint a dyslipidaemia elôfordulási gyakorisága növekszik a vérnyomás emelkedésének a mértékével (13). A dyslipidaemiás (összkoleszterinszint >6,2 mmol/l, HDL-koleszterin-szint 0,9 mmol/l vagy lipidcsökkentô kezelésben részesülô) férfiak aránya a 130/85 Hgmm-nél alacsonyabb vérnyomásúak esetén 37%, míg a 160/100 Hgmm-t elérô vagy meghaladó vérnyomású vagy antihipertenzív kezelésben részesülô személyeknél 53%. Nôk esetében ezek az arányok 20%, illetve 43% voltak. Az összesen 361662, 35 57 éves férfi hat évig tartó megfigyelése azt mutatta, hogy a nagy kockázatú személyeken a diasztolés vérnyomás és a koleszterinszint párhuzamos összefüggésben állt a coronariabetegség elôfordulásával és a teljes halálozással (14). A hypertonia és a zsíranyagcsere-zavar igen szoros kapcsolatára utalnak Stern és munkatársai adatai is, akik egymás után ellátásra jelentkezett, 324 hypertoniás férfi kockázati profilját elemezték. Azt találták, hogy 140 Hgmm-es vagy magasabb szisztolés és 90 Hgmm-es vagy magasabb diasztolés vérnyomás esetén csak 1,5%- ban nincs más kockázati tényezô a magas vérnyomás A prognosztikai szempontból igen fontos, magas LDL-koleszterin-szint csökkentésének alapját az életmódi kezelés mellett ma a statinok jelentik. mellett a célszervkárosodás nélküli betegek között (15). Magas vérnyomásban szenvedô, minden olyan személynél, akinek coronariabetegsége is volt, további rizikófaktorokat észleltek. A dyslipidaemia volt a leggyakoribb társuló kockázati tényezô, amely meghaladta a dohányzás, az életkor, a nem, a diabetes, a családi anamnézisben szerepelô cardiovascularis betegség elôfordulási gyakoriságát. Társuló coronariabetegség nélküli személyeknél 77%-ban, a koszorúér-betegségben is szenvedôk között 93%-ban volt észlelhetô dyslipidaemia. Az epidemiológiai adatok szerint a magas vérnyomás gyakori a hyperlipidaemiában szenvedôk között: a Lipid Treatment Assesment Projectben a hypercholesterinaemiás személyek 70%-ának volt magas a vérnyomása (16). Borghi és munkatársai adatai szerint a 5,2 mmol/l koleszterinszint jelentôsen növeli annak a valószínûségét, hogy a határérték-hypertoniából 15 év alatt stabil magas vérnyomás alakuljon ki (9). Ez a kockázatfokozódás akkor is megmarad, ha figyelembe vesszük az életkort, a nemet, a testsúlyt, a családban elôforduló hypertoniát és a renalis nátriumkiválasztást is. Az adatok amellett szólnak, hogy a koleszterinszint emelkedése akár közvetett, akár közvetlen módon hozzájárulhat a magas vérnyomás kialakulásához. Következésképpen a koleszterinszint csökkentése késleltetheti a hypertonia kialakulását, a magasvérnyomás-betegség progresszióját, és növelheti a kívánt vérnyomásérték elérésének a valószínûségét. A megfelelô vérnyomáscsökkentô és lipidszintcsökkentô kezelés egyidejû fontosságára hívják fel a figyelmet Samuelsson és munkatársai (17). A primer prevenciós tanulmányba olyan személyeket vontak be, akiknél coronariabetegség kockázati tényezôi fennálltak. Azt találták, hogy a vérnyomás és a koleszterinszint egyidejû csökkentése szignifikánsan mérsékli az akut coronariaesemények valószínûségét. Ugyanakkor azt is kimutatták, hogy az antihipertenzív kezelés cardiovascularis morbiditást csökkentô hatása jelentôsen kisebb volt, ha a szérumkoleszterin-szint változatlan maradt vagy esetleg növekedett is. A lipidszintcsökkentés szerepe a hypertoniás betegek cardiovascularis kockázatának mérséklésében A magas vérnyomás egyrészt a tartós hemodinamikai terhelés révén, másrészt az atherosclerosis egyik legfontosabb rizikótényezôjeként fokozza a szív- és érrendszeri kockázatot. A magas vérnyomásban szenvedôk cardiovascularis morbiditásának és mortalitásának a megfelelô csökkentéséhez azonban nem elegendô a vérnyomás-emelkedéssel kapcsolatos relatív kockázat mérséklése, hanem a vérnyomásérték, az egyéb rizikófaktorok, a hypertonia okozta szervkárosodások és a társuló betegségek, állapotok együttese által alkotott teljes kockázatot redukálni kell (6 8). Ezt támasztja 304 LAM 2006;16(4):303 308.

alá, hogy a magas vérnyomásban szenvedô betegek mortalitása eredményes antihipertenzív kezelés esetén is mintegy 30%-kal magasabb, mint a normális vérnyomású személyek halálozása, ami megerôsíti, hogy önmagában a vérnyomáscsökkentô kezelés nem elegendô a hypertoniás betegek prognózisának a javításához. Korábban említettük, hogy a hypertoniához a dyslipidaemia társul leggyakrabban, mint cardiovascularis kockázati tényezô. A ma érvényes kezelési elvek szerint a magas vérnyomásban szenvedô beteg lipidszintcsökkentô kezelése akkor indokolt, ha a nagy kockázatú csoportba sorolható: coronariabetegség, cerebrovascularis betegség, perifériás verôérbetegség vagy az ezekkel azonos prognosztikai jelentôségû 2-es típusú diabetes mellitus, illetve micro- vagy macroalbuminuriával járó 1-es típusú diabetes mellitus, metabolikus szindróma mutatható ki, továbbá az életmódbeli kezelés ellenére a lipidszintek nem csökkennek a meghatározott értékek alá [az összkoleszterinszint 4,5 mmol/l, vagy a kis denzitású lipoprotein (LDL) -koleszterin-szint 2,5 mmol/l, vagy a trigliceridszint 1,7 mmol/l, vagy a nagy denzitású lipoprotein (HDL) -koleszterin-szint 1 mmol/l (férfiaknál), illetve 1,3 mmol/l (nôknél)]. Az igen nagy kockázatú betegek esetében (atherothromboticus cardiovascularis betegség társulása diabetes mellitusszal, metabolikus szindrómával vagy dohányzással, illetve akut coronariaszindróma fennállása) már 3,5 mmol/l összkoleszterinszint vagy 1,8 mmol/l LDL-koleszterin-szint indokolttá teszi a lipidszintcsökkentô kezelést. Egyes kockázati tényezôk súlyos foka (vérnyomás >180/110 Hgmm, testtömegindex >40 kg/m 2, boka/kar index 0,9, glomerulusfiltrációs ráta <60 ml/perc, microalbuminuria 30 300 mg/nap), tünetmentes atherosclerosis egyéb jelei (például igazolt plakk) önmagukban is nagy kockázatot jelentenek, ezért szükségessé teszik a lipidszintcsökkentô kezelést, ha a nem gyógyszeres kezelés ellenére a koleszterinszint 5,0 mmol/l vagy az LDL-koleszterin-szint 3,0 mmol/l marad (7, 18). Több kockázati tényezô kisebb mértéke is indokolhatja a lipidszintcsökkentô kezelést, ha a rizikófaktorok együttese által alkotott teljes cardiovascularis kockázat nagy (a 10 éven belüli vagy a 60 éves korra elôrevetített cardiovascularis halálozás valószínûsége a SCORE-táblázat alapján 5% vagy a coronariabetegség kialakulásának a valószínûsége a Framingham-pontrendszer alapján >20%/10 év) és koleszterinszint 5,0 mmol/l vagy az LDL-koleszterin-szint 3,0 mmol/l. Közepes cardiovascularis kockázat esetén (SCOREtáblázat alapján 3-4% vagy a Framingham-pontrendszer alapján 10 20%) 5,2 mmol/l koleszterinszint, kis cardiovascularis rizikó esetén (SCORE-táblázat alapján <3% vagy Framingham-pontrendszer alapján <10%) 6,5 mmol/l koleszterinszint esetén indokolt a koleszterincsökkentô kezelés (5, 19). Prognosztikai szempontból igen fontos a magas LDL-koleszterin-szint. Csökkentésének az alapját az életmódi kezelés mellett ma a 3-hidroxi-3-metilglutaril koenzim A-reduktáz gátlók (statinok) jelentik. Csak akkor alkalmazunk egyéb lipidcsökkentô szereket (ezitimib, fibrát, nikotinsav, ω-3 zsírsav) vagy kombinált kezelést, ha a statinok mellékhatást okoznak, illetve ha nem tudjuk velük elérni a kívánt LDL-koleszterin-szintet. A statinok cardiovascularis kockázatot csökkentô hatását számos primer és szekunder prevenciós tanulmányban igazolták. Kilencvenezer-ötvenhat résztvevôt bevonó, 14 tanulmány metaanalízise (amely tárgyalja az újonnan befejezett tanulmányokat, például az ASCOT-ot is) azt mutatta, hogy már az egyéves statinkezeléssel elért, átlagosan 1,09 mmol/l (SD 0,35 1,77) LDL-koleszterin-szint-csökkenés szignifikánsan mérsékelte a teljes halálozást (12%), valamint a coronariabetegséggel kapcsolatos mortalitást (19%), ezek mellett nem szignifikáns mértékben a coronariabetegségen kívüli vascularis betegségekkel kapcsolatos halálozást (7%) és a nem vascularis okból bekövetkezô halálozást (5%). A statinkezelés szignifikáns mértékben csökkentette a myocardialis infarctus gyakoriságát vagy a coronaria eredetû halálozás elôfordulását (23%), a coronaria revascularisatio szükségességét (24%), a halálos és a nem halálos kimenetelû cerebrovascularis események gyakoriságát (17%) és 21%- kal az összes vascularis esemény elôfordulását. A statinoknak a vascularis események gyakoriságát mérséklô hatása csak az LDL-koleszterin-szintcsökkenés abszolút mértékével mutatott összefüggést. A statinok kedvezô cardiovascularis hatása független volt a kórelôzményben szerepelô szív- és érrendszeri betegségektôl, az életkortól, a nemtôl, a vérnyomásértékektôl, a vérnyomáscsökkentô kezeléstôl, diabetes mellitus fennállásától, a kiindulási koleszterin-, LDL-koleszterin-, HDL-koleszterin- és trigliceridszinttôl. Az egy éven túli statinkezelés fokozta az elônyös hatást (3). A statinok kedvezô cardiovascularis hatása nem függ attól, hogy melyik készítményt alkalmazzuk (4). A hypercholesterinaemia hatása a hypertonia patomechanizmusára A statinok kedvezô cardiovascularis hatása nem függ attól, hogy melyik készítményt alkalmazzuk. A statinok a vérnyomás szabályozásáért felelôs alapvetô mechanizmusokra gyakorolnak hatást. Ismeretes, hogy az 1-es típusú angiotenzin-ii-receptor (AT1-receptor) aktiválódása szoros kapcsolatban van a vérnyomás szabályozásával, és az AT1-receptorok tulajdonságainak a megváltozása hypertoniához vezethet. Kísérleti körülmények között a natív LDL-lipoprotein növeli az AT1-receptorok expresszióját érsimaizomsejt-kultúrában és hypercholesterinaemiás nyulakban (18, 20). Bár az oxidált LDL-koleszterin alapvetô szerepet játszik az atherosclerosis kialakulásában, azonban az oxidált LDL nem befolyásolja az AT1-receptor mrns-expresszióját, illetve nincs hatása a patkány Vályi Péter: A statinok szerepe a hypertoniás betegek kezelésében 305

aortájából származó simaizomsejtekben az angiotenzin-ii indukálta mitogenezisre. Mindez amellett szól, hogy a natív LDL-koleszterinnek az AT1-receptor expresszióját fokozó hatása a vérnyomást úgy emelheti, hogy az független az oxidált LDL-koleszterinnek az atherogenesisre gyakorolt hatásától (21). A hypercholesterinaemiában szenvedô személyeken endothelialis diszfunkció mutatható ki, amelynek az egyik jele a nitrogén-monoxid csökkent biológiai aktivitása és ennek következtében az artériák csökkent tágulékonysága. Hypertoniabetegségben szenvedôkön ugyancsak endotheldiszfunkció észlelhetô, amely azonban önmagában a vérnyomás normális szintre csökkentésével nem szüntethetô meg. Ezzel szemben a lipidszint csökkentése jelentôsen javíthatja az artériák válaszkészségét és a vérnyomáscsökkentô kezelés hatékonyságát (22). A hypercholesterinaemia fokozza a vérnyomás-reakciót emberen. Sung és munkatársai vizsgálata szerint a számolási tesztre adott vérnyomásválasz szignifikánsan nagyobb volt a hypercholesterinaemiában szenvedôkön, mint normális koleszterinszint esetén (18±8 versus 10±3% Hgmm, p<0,05), és a vérnyomás-emelkedés mértéke szoros összefüggésben volt a koleszterinszinttel (23). Kimutatták, hogy hypercholesterinaemiában fokozott az AT1-receptor expressziója és az szoros összefüggésben volt a túlzott vérnyomás-reakcióval (24). A statinok csak az ACE-gátlók és a kalciumcsatorna-gátlók vérnyomáscsökkentô hatását fokozzák. A statinok hatása a vérnyomásra A különbözô lipidszintcsökkentô vizsgálatok eredményének retrospektív elemzése azt mutatta, hogy a hyperlipidaemiában szenvedô betegeken a koleszterinszint mérséklése szignifikáns mértékben csökkentette a diasztolés vérnyomást (3 5 Hgmm-rel), és ez a hatás egyenes összefüggésben volt a koleszterinszint-csökkenéssel, különösen a statint szedôkön (25). A tartós statinkezelés vérnyomáscsökkentô hatásával kapcsolatos adatok elsôsorban a nagy kockázatú, hypertoniában és hypercholesterinaemiában egyaránt szenvedô betegeken végzett vizsgálatokból származnak (26, 27). A Brisighella Heart Study mintegy 1500 betegre vonatkozó alcsoportelemzése szerint olyan személyeken, akiknél a hypercholesterinaemia mellett még legalább egy, további kockázati tényezô is fennállt, az ötéves gyógyszeres lipidszintcsökkentô kezelés (statin, fibrátok vagy cholestyramin) szignifikánsan jobban csökkentette mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomást, mint az étrendi kezelés önmagában. Ugyanakkor ezt az elônyös hatást csak akkor észlelték, ha a szisztolés vérnyomás meghaladta a 150 Hgmm-t. A lipidszintcsökkentô gyógyszert szedô betegeken a legjelentôsebb vérnyomáscsökkenést a 20 40 mg simvastatinkezelésben részesülôkön észlelték, és túlnyomó részben a statinkezelés eredményezte a lipidcsökkentô kezelés során tapasztalt vérnyomáscsökkenést (28). Azok a megfigyelések, amelyek szerint a statinok csak a hypertoniásokon csökkentik szignifikáns mértékben a vérnyomást, a normális vérnyomásúakon nem (29, 30), felvetik, hogy a statinok a hypertonia kialakulásához vezetô és az azt fenntartó, alapvetô mechanizmusokat befolyásolhatják. A statinok vérnyomásra gyakorolt hatásának a megértéséhez nagyban hozzájárult Glorioso és munkatársainak a tanulmánya (31). A kettôs vak, keresztezett vizsgálat célja az volt, hogy tanulmányozzák a pravastatin hatását a nyugalmi és a cold pressor test utáni szisztolés és diasztolés vérnyomásra, addig kezelésben nem részesült hypertoniás és hypercholesterinaemiás betegeken. A nyolchetes bevezetô szakasz idején a vizsgált személyek alacsony koleszterintartalmú étrendet és placebót kaptak. Ezt követôen a betegek véletlenszerû besorolás alapján 20 40 mg pravastatint vagy placebót szedtek. A kettôs vak kezelési fázist követôen a pravastatin szignifikáns mértékben csökkentette a szisztolés, a diasztolés és a pulzusvérnyomást, illetve mérsékelte a cold pressor test okozta vérnyomás-emelkedést. A pravastatin vérnyomáscsökkentô hatása független volt az életkortól, a nemtôl, a kiindulási LDL- és HDL-koleszterin-szinttôl. A vizsgálat során kizárták, hogy a statin vérnyomáscsökkentô hatását bármilyen egyéb vasoconstrictor mechanizmusra (például endothelinrendszerre) gyakorolt hatás befolyásolhatta. A vizsgálat eredményei alátámasztják azt a feltételezést, hogy a statinok a vérnyomás szabályozásáért felelôs alapvetô mechanizmusokra gyakorolnak hatást. A statinok vérnyomáscsökkentô hatásának lehetséges mechanizmusa A Brisigella Heart Study, valamint Glorioso és munkatársai tanulmánya során már felvetôdött, hogy a statinok vérnyomáscsökkentô hatása független lehet a koleszterinszintre és az LDL-koleszterin-szintre gyakorolt hatástól. Egy tanulmány szerint, amelyet hypercholesterinaemiában és 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedô betegeken végeztek bár a simvastatin és a cholestyramin azonos mértékben csökkentette az LDLkoleszterin-szintet, csak a statin csökkentette szignifikáns mértékben a diasztolés vérnyomást és az albumin 24 órás renalis kiválasztását (32). A statinok fokozzák a vérnyomáscsökkentô szerek antihipertenzív hatását is. Sposito és munkatársai tanulmánya szerint a pravastatin vagy a lovastatin szignifikánsan növelte az enalapril és a lisinopril vérnyomáscsökkentô hatását hypertoniás és hypercholesterinaemiás betegeken (33). Borghi és munkatársai adatai szerint a statinok azonban csak az angiotenzinkonvertálóenzimgátlók és a kalciumcsatorna-gátlók vérnyomáscsökkentô hatását fokozzák, a béta-receptor-blokkolók és a diuretikumok hatását nem befolyásolják (34). 306 LAM 2006;16(4):303 308.

Az adatokat figyelembe véve úgy tûnik, hogy a statinok vérnyomáscsökkentô hatásában mind a lipidszintcsökkentô hatás, mind az attól független mechanizmus szerepet játszik. Általánosan ismert, hogy hypercholesterinaemiában az endotheldiszfunkció miatt csökken a perifériás artériák tágulékonysága. A statinok koleszterinszint-csökkentô hatása fokozza az artériák tágulékonyságát és a nagy artériák rugalmasságát, ami miatt a statinok nemcsak a szisztolés és a diasztolés vérnyomást, hanem a pulzusnyomást is csökkentik (31). A koleszterinszint csökkentése mérsékeli az artériák falában található AT1-receptorok számát és sûrûségét, következésképpen az angiotenzin-ii vasoconstrictor és érfalátépülést (remodelling) elôidézô hatását is (24). A hypercholesterinaemia károsítja a keringésben lévô elkötelezett endothelialis ôssejtek funkcióját, megtelepedését, ezáltal az endothelium reparációját, a diszfunkció csökkentését, megszûnését. A hypercholesterinaemia csökkentésével a statinok ilyen módon is javítják az endothelfunkciót, a normális vascularis funkció helyreállását (35). A statinok a koleszterinszint-csökkentô hatástól függetlenül is javítják az endothelfunkciót, ami hozzájárul a vérnyomáscsökkentô hatásukhoz. Növelik az érfal nitrogén-monoxid-szintetáz aktivitását, következésképpen a nitrogén-monoxid-szintet (36). A statinok a HMG CoA-reduktáz gátlásával nemcsak a koleszterinszintézist gátolják, hanem az úgynevezett izoprenoidok (farnesyl-pirofoszfátok, geranygeranyl-pirofoszfátok) képzôdését is, amelyek viszont a Rhokináz-rendszeren keresztül a simaizomsejtek proliferációjáért és migrációjáért, a Rac 1 intracelluláris jelátviteli rendszeren keresztül a reaktív oxigén-szabadgyökök képzôdéséért, végsô soron az érfal kóros átépüléséért, a hypertonia kialakulásáért és fenntartásáért is felelôsek (37). A statinok a koleszterinszintcsökkentô hatástól függetlenül is növelik a keringésben lévô, elkötelezett, endothelialis ôssejtek számát is, ezáltal elôsegítve az endothelium folyamatos reparációját, funkciójának a megôrzését (35, 37). A statinoknak a vérnyomásra és a lipidszintre gyakorolt, egymástól viszonylag független hatása nagy jelentôségû a cardiovascularis védelem szempontjából, hiszen mind a két tényezô alapvetô jelentôségû a szív- és érrendszeri kockázat szempontjából. A statinok komplex érvédô hatásának a felderítésében egészen új távlatokat nyithat az úgynevezett nanotechnológia elterjedése (38). Összefoglalva a fentieket, a jelenleg rendelkezésre álló adatok amellett szólnak, hogy a statinok kedvezô hatása a hypertoniában szenvedô betegek kezelése során több tényezôre vezethetô vissza: 1. Az LDL-koleszterin-szint csökkentése révén mérséklik a magas vérnyomásban gyakori atherosclerosis és az abból fakadó szövôdmények kialakulásának a veszélyét. 2. Az LDL-koleszterin-szint mérséklése hozzájárul az endothelfunkció, a normális vascularis reakcióképesség helyreállításához, ami a statinok vérnyomáscsökkentô hatásának az egyik lehetséges mechanizmusa. 3. A statinok az elkötelezett endothelialis ôssejtek reparációs képességének javításával is hozzájárulnak az endothelfunkció helyreállításához. 4. A statinok a HMG CoA-reduktáz gátlásával nemcsak a koleszterinszintézist csökkentik, hanem az izoprenoidok képzôdését is, ami viszont mérsékli vagy visszafordítja az érfal kóros átépülését és ezáltal a hypertonia kialakulásának és fenntartásának egyik alapvetô patogenetikai mechanizmusát. Következésképpen a statinok komplex hatása jelentôs mértékben hozzájárulhat a hypertoniában szenvedô betegek cardiovascularis morbiditásának és mortalitásának a csökkentéséhez. A statinok a koleszterinszint-csökkentô hatástól függetlenül is javítják az endothelfunkciót. IRODALOM 1. Vaughan CJ, Gotto AM Jr. Update on statins: 2003. Circulation 2004;110:886-92. 2. Paragh Gy, Kassai A. Lipidcsökkentés az evidenciák és a mindennapok szintjén. Magyar Belorvosi Archivum 2005;58:84-9. 3. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomized trials of statins. Lancet 2005;366:1267-78. 4. Zhou Z, Rahme E, Pilote L. Are statins created equal. Evidence from randomized trials of pravastatin, simvastatin, and atorvastatin for cardiovascular disease prevention. Amer Heart J 2006;151: 273-81. 5. Karádi I. Megfontolások a lipidológiai célértékekben és kezelési irányelvekben. Metabolizmus 2006;4(SupplA):A34-8. 6. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL, et al. Seventh report of the Joint National Commettee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. JNC 7 complete version. Hypertension 2003;42:1207-52. 7. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension- European Society of Cardiology Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2003;21:1011-53. 8. A hypertoniabetegség kezelésének szakmai irányelvei. A Magyar Hypertonia Társaság állásfoglalása és ajánlása. Hetedik, módosított és kiegészített kiadás. Szerk.: Kiss I. Hypertonia és Nephrologia 2005;9(S5):185-256. 9. Borghi C, Veronesi M, Prandin MG, Dormi A, Ambrosioni E. Statins and blood pressure regulation. Current Hypertension Reports 2001;3:281-8. 10. Sander GE, Giles TD. Hypertension and lipids: Lipid factors in the hypertension syndrome. Current Hypertension Reports 2002;4: 458-63. 11. Cesari M, Pessina AC. Combined antihypertensive and lipid-loweing treatment. Current Hypertension Reports 2004;6:300-306. 12. Vályi P. A cardiovasculáris eseményláncolat. In: Vályi P. A bétablokkolók szerepe a cardiovasculáris eseményláncolat befolyásolásában. Budapest: Viviankom; 2005. p. 7-30. 13. Lloyd-Jones DM, Evans JC, Larson MG. Cross-classification of JNC VI blood pressure stages and risk groups in the Framingham Heart Study. Arch Intern Med 1999;159:2206-12. Vályi Péter: A statinok szerepe a hypertoniás betegek kezelésében 307

14. Martin MJ, Hulley SB, Browner WS. Serum cholesterol, blood pressure, and mortality: implications from a cohort of 361 662 men. Lancet 1986;2:933-6. (Ref.: 13.) 15. Stern N, Grosskopf I, Shapira I, et al. Risk factor clustering in hypertensive patients: impact of the reports of NCEP-II and second joint task force on coronary prevention on JNC-VI guidelines. J Intern Med 2000;248:203-10. 16. Pearson TA, Laurora I, Chu H, Kafonek S. The lipid treatment assesment project: a multicenter study to evaluate the percentages of dyslipidemic petients reciving lipid-lowering therapy and achieving low density lipoprotein cholesterol goals. Arch Intern Med 2000;160:459-67. 17. Samuelsson O, Wilhelmsen L, Andersson OK. Cardiovascular morbidity in relation to change in blood pressure and serum cholesterol levels in treated hypertension. Results from the primary prevention trial in Göteborg, Sweden. JAMA 1987;258:1768-76. (Ref.: 12.). 18. Strehlow K, Wassman S, Bohm M, Nickenig G. Angiotensin AT1 receptor over-expression in hypercholesterolemia. Ann Med 2000;32:386-9. 19. Pados Gy. A cardiovascularis veszélyeztetettség kategóriái. Metabolizmus 2006;4(Suppl.A):A21-A24. 20. Nickenig G, Sachinidis A, Michaelsen E. Upregulation of vascular angiotensin receptor gene expression by low-density lipoprotein in vascular smooth musle cells. Circulation 1997;95:473-8. 21. Nickenig G, Sachinidis A, Seewald S, et al. Influence of oxidized low-density lipoprotein on vascular angiotensin II receptor expression. J Hypertens 1997;15:S27-S30. 22. Panza JA, Quyyumi AA, Callahan TS, Epstein SE. Effect of antihypertensive treatment on endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension. J Amer Coll Cardiol 1993;21:1145-51. 23. Sung BH, Izzo JL Jr, Wilson MF, et al. Effects of cholesterol reduction on BP response to mental stress in patients with hogh cholesterol. Amer J Hypertens 1997;10:592-9. 24. Nickenig G, Baumer AT, Temur Y, et al. Statin-sensitiv dysregulated AT1 receptor function and density in hypercholesterolemic men. Circulation 1999;10:2131-4. 25. Goode GK, Miller JP, Heagerty AM. Hyperlipidaemia, hypertension, and coronary artery disease. Lancet 1995;345:362-4. 26. Járai Z, Kapocsi J, Farsang Cs. A fluvastatin hatása a szérum lipidszintekre essentiális hypertoniában szenvedôkön. Orvosi Hetilap 1996;137:1857-9. 27. Straznitzky NE, Howes LG. Effects of pravastatin on cardiovascular reactivity to norepinephrine and angiotensin II in patients with hypercholesterolemia and systemic hypertension. Am J Cardiol 1995;75:582-6. 28. Borghi C, Gaddi A, Embrosioni E, et al. Improved blood pressure control in hypertensive patients treated with statins. J Am Coll Cardiol 2001;37(SupplA):233A-234A. 29. Muramatsu J, Kobayashi A, Hasegawa N, et al. Hemodynamic changes associated with reduction in total cholesterol by treatment with the HMG reductase inhibitor pravastatin. Atherosclerosis 1997;13:179-82. 30. Antonicelli R, Onorato G, Pegelli P, et al. Simvastatin in the treatment of hypercholesterolemia in elderly patients. Clin Ther 1990;12:165-71.(Ref.:12). 31. Glorioso N, Troffa C, Filigheddu F, et al. Effect of the HMG-CoA reductase inhibitors on blood pressure in patients with essential hypertension and primary hypercholesterolemia. Hypertension 1999;34:1281-6. 32. Tonolo G, Melis MG Fomato M, et al. Additive effects of simvastatin beyond its effect on LDL cholesterol in hypertensive patients. Eur J Clin Invest 2000;11:980-87. 33. Sposito AC, Mansur AP, Coelho OR, et al. Additional reduction in blood pressure after cholesterol-lowering treatment by statins (lovastatin or pravastatin) in hypercholesterolemic patients using angiotensin-converting enzyme inhibitors (enalapril or lisinopril). Am J Cardiol 1999;83:1497-9. 34. Borghi C, Prandin MG, Costa FV, et al. Use of statins and blood pressure control in hypertensive patients with hypercholesterolemia. J Cardiovasc Pharmacol 2000;35:549-55. 35. Werner N, Nickenig G. Influence of cardiovascular risk factors on endothelial progenitor cells. Limitations for therapy? Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26:257-66. 36. Laufs U, La Fata V, Plutzky J, et al. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG reductase inhibitors. Circulation 1998;97:1129-35. 37. Liao JK. Effects of statins on 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibition beyond low-density lipoprotein cholesterol. Am J Cardiol 2005;96(suppl):24F-33F. 38. Wickline SA, Neubauer AM, Winter P, et al. Applications of nanotechnology to atherosclerosis, thrombosi, and vascular biology. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26:435-41. 308 LAM 2006;16(4):303 308.