!HU000008348T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 348 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 718192 (22) A bejelentés napja: 2004. 03. 06. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 200718192 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 16246 A1 2004. 09. 30. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 16246 B1 20. 0. 19. (1) Int. Cl.: C07C 23/30 (2006.01) C07C 2/23 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 08316 PCT/EP 04/002311 (30) Elsõbbségi adatok: 311763 2003. 03. 18. DE (72) Feltalálók: HACHTEL, Jochen, 6929 Frankfurt (DE); NEISES, Bernd, 7762 Offenburg (DE); SCHWAB, Wilfried, 82061 Neuried (DE); UTZ, Roland, 6926 Frankfurt am Main (DE); ZAHN, Martin, 6926 Frankfurt am Main (DE) (73) Jogosult: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 6929 Frankfurt am Main (DE) (74) Képviselõ: Molnár Imre, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Eljárás 2-ciano-3-hidroxi-N-(fenil)-but-2-én-amid-származékok elõállítására HU 008 348 T2 A leírás terjedelme 6 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala nem vizsgálta.
A találmány tárgya eljárás 2¹ciano-3-hidroxi-N-(fenil)- but-2-én-amid-származékok elõállítására 2¹ciano-N- (fenil)-acetamidból, különösen 2¹ciano-3-hidroxi-N- [(4¹trifluor-metil)-fenil]-but-2-én-amid elõállítására 2¹ciano-N-(4¹trifluor-metil-fenil)-acetamidból. A 2¹ciano-3-hidroxi-N-[(4¹trifluor-metil)-fenil]-but-2- én-amid ismert az 679 709 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból. A 2¹ciano-3-hidroxi- N-[(4¹trifluor-metil)-fenil]-but-2-én-amid elõállítására ismertek eljárások az 19 042 vagy 700 822 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból. Az ismert eljárások hátrányai közé tartoznak a gyenge hozam és a csekély tisztaság. Felismertük, hogy a 2¹ciano-3-hidroxi-N-(fenil)-but- 2-én-amid-származékok elõállíthatók 2¹ciano-N-fenil)- acetamidból ecetsavanhidrid és nátrium-hidroxid jelenlétében. Így a jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletû vegyületek ahol a képletben R 1 jelentése a) CF 3, b) O CF 3, c) S CF 3, d) OH, e) NO 2, f) halogénatom, g) benzilcsoport, h) fenilcsoport, i) O-fenil, k) CN, l) O-fenil, mely egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált 1. 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, 2. halogénatommal, 3. O CF 3 csoporttal vagy 4. O CH 3 csoporttal, és R 2 jelentése a) 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, b) halogénatom vagy c) hidrogénatom elõállítására. A találmány szerinti eljárás abban áll, hogy valamely (II) általános képletû vegyületet (I) (II) 1 20 2 30 3 4 0 ahol a képletben R 1 és R 2 jelentése a fentiekben megadott ecetsavanhidrid jelenlétében legalább egy oldószerrel és legalább egy bázissal, éspedig alkálifém-hidroxidok, így például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, szilárd vagy lúgoldat formájú marónátron; amidok, így például nátriumamid; alkoholátok, így például nátrium-metilát vagy kálium-terc-butilát; fémorganikus vegyületek, így például n¹butil-lítium, vagy ilyen bázisok keveréke közül megválasztott bázissal reagáltatunk, és ezt követõen a képzõdött (I) általános képletû vegyületet elkülönítjük. A jelen találmány tárgya továbbá eljárás a (III) képletû vegyület (III) elõállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a (IV) képletû vegyületet (IV) víz, nátrium-hidroxid, ecetsavanhidrid és egy járulékos oldószer jelenlétében reagáltatjuk, és ezt követõen a képzõdött (III) képletû vegyületet elkülönítjük. Az (I) általános képletû vegyületek elõállításánál úgy járunk el, hogy elõször egy (II) általános képletû vegyületet vagy 2¹ciano-N-(4¹trifluor-metil-fenil)-acetamidot egy oldószerben feloldunk és az így kapott oldatot vagy szuszpenziót lehûtjük. Ezután adagoljuk a vizes nátrium-hidroxidot és az ecetsavanhidridet, majd ezt követõen a kapott reakcióelegyet hûtés közben keverjük vagy rázzuk. Egy megfelelõ reakcióidõ után egy így képzõdött (I) általános képletû vegyületet egy savval kicsapatunk. Az (I) általános képletû vegyületek elkülönítése például kristályosítással vagy extrahálással, így például etilacetáttal vagy toluollal végzett extrahálással hajtható végre. A kristályosodást a szuszpenzió hûtése vagy az oldószer további elpárologtatása útján segítjük. Az oldószer kifejezés alatt például vizet, szerves oldószereket, így például: keton típusú oldószereket, mint például acetont, metil-etil-ketont vagy metil-izobutil-ketont; halogénezett szénhidrogéneket, így például diklórmetánt; alkoholokat, így például etanolt, izopropanolt vagy n¹butanolt; étereket, így például diizopropil-étert, dietoxi-metánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; szénhidrogéneket, így például toluolt; észtereket, így például etil-acetátot; aprotikus oldószereket, így például dimetilformamidot, dimetil-acetamidot, dimetil-szulfoxidot vagy N¹metil-pirrolidinont, vagy az említett oldószerek elegyeit értjük. Hasznosíthatunk továbbá fázistranszfer-katalizátorokat, így például kvaterner ammónium- vagy foszfó- 2
niumsókat, mint például dimetil-ditetradecil-ammónium-bromidot, benzil-trietil-ammónium-kloridot, 3¹metil-trioktil-ammónium-kloridot (Alliquat 336 márkanéven is ismert), tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot vagy tetrabutil-foszfónium-kloridot; koronaétereket vagy kriptandumokat, így például 18¹korona¹6 jelölésû étert vagy az úgynevezett 222¹es kriptandumot [azaz 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,-diaza-biciklo(8.8.8)hexakozánt]; vagy pedig polietilénglikolokat, melyek különösen vízzel kevéssé elegyedõ oldószerek, így például toluol alkalmazása esetén elõnyösek. A bázisok kifejezés alatt alkálifém-hidroxidokat, így például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot, szilárd formájú marónátront vagy különbözõ koncentrációjú lúgos oldatait; amidokat, így például nátrium-amidot; alkoholátokat, így például nátrium-metilátot vagy kálium-terc-butilátot; fémorganikus vegyületeket, így például n¹butil-lítiumot, valamint az említett szervetlen bázisok keverékeit értjük. A lúgban jelen lévõ víz a reakcióelegy elkészítésénél számításba veendõ. A halogénatom kifejezés alatt fluor¹, klór¹, brómés jódatomot értünk. Az 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport kifejezés alatt szénhidrogénekbõl levezethetõ csoportokat, így például a metil¹, etil¹, propil¹, n¹butil- vagy izobutilcsoportot értjük. Alkalmas savak közé tartoznak például a sósav, kénsav, salétromsav vagy foszforsav vagy savak keverékei. A találmány szerinti reagáltatásnál elõnyösen 0 mol (II) általános képletû vegyületre vagy (IV) képletû vegyületre vonatkoztatva 300 mol ecetsavanhidridet és 0 0 mol nátrium-hidroxid hasznosítunk. Egy (II) általános képletû vagy a (IV) képletû vegyület 1 kg¹jára vonatkoztatva az alkalmazott oldószer mennyisége általában 3 11 kg, elõnyösen 4 6 kg. A reakcióidõ általában néhány perc és 24 óra közötti, elõnyösen 1 óra és 3 óra közötti a reakcióelegy összetételétõl és a választott hõmérséklet-tartománytól függõen. A reakció-hõmérséklet C és +0 C, elõnyösen 0 C és 30 C közötti, különösen C. A találmány értelmében az elkülönített 2¹ciano-3- hidroxi-n-[(4¹trifluor-metil)-fenil]-but-2-én-amidban a kiindulási anyagként használt (II) általános képletû vegyület vagy 2¹ciano-N-(4¹trifluor-metil-fenil)-acetamid maradék mennyisége 0,% alá csökkenthetõ. A találmány szerinti reagáltatáshoz használt kiindulási vegyületek a szakirodalomból jól ismert módszerekkel elõállíthatók, így például az 1 900 947 számú német szabadalmi leírásból ismert módon. A találmány szerinti eljárással elõállított termékek biológiailag aktívak és alkalmasak például reumás ízületi gyulladás vagy sclerosis multiplex kezelésére. A találmány szerinti eljárás elõnyei közé tartoznak a következõk: igen rövid reakcióidõk, járulékos tisztítási lépésekre nincs szükség, az elõállított termékek hozama és tisztasága nagy. A találmány szerinti eljárás további elõnye az, hogy a kiindulási anyagok lényegében teljes mértékben átalakíthatók (I) általános képletû vegyületté vagy 2¹ciano-3-hidroxi-N-[(4¹trifluor-metil)-fenil]-but-2-én-amiddá, és a melléktermékek összmennyisége kevesebb mint 1%. 1 20 2 30 3 4 0 1. példa 2-Ciano-3-hidroxi-N-[(4¹trifluor-metil)-fenil]-but-2- én-amid elõállítása Fritt-tel (finom szemcsék kiszûrésére alkalmas szûrõvel) ellátott teflonreaktorba bemértünk 2, g 2¹ciano- N-(4¹trifluor-metil-fenil)-acetamidot és 0,127 g dimetilditetradecil-ammónium-bromidot. A reaktort ezután argongázzal kitöltöttük, majd 1 ml dietoxi-metánt adagoltunk bele. Ezt követõen a rázatást megkezdtük, és a reakcióelegyet 1 C hõmérsékletre lehûtöttük. Ezután 1,73 ml 0%¹os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adagoltunk manuálisan, majd 20 perc leforgása alatt összesen 2,12 ml ecetsavanhidridet adagoltunk be. Ezt követõen a reakcióelegyet többszörösen vizsgáltuk HPLC alkalmazásával. Az ecetsavanhidrid beadagolását követõen a szuszpenziót még 8, órán át rázattuk. Ezt követõen a reaktort C hõmérsékletre lehûtöttük. percen belül beadagoltunk 3,20 ml vizet és 2,90 ml 37%¹os sósavoldatot, mely adagolás során a reaktor belsõ hõmérsékletét C értéken tartottuk. Ezen a hõmérsékleten 1 órán át rázatást végeztünk, majd a reaktorba 13,0 ml vizet adagoltunk, tartalmát C hõmérsékletre felmelegítettük és 1 órán át rázattuk. A képzõdött fehér szuszpenziót argongázzal leszorítottuk. A visszamaradt szilárd anyagot 1,0 1,0 ml vízzel háromszor mostuk, 4 C hõmérsékleten és mbar nyomáson tömegállandóságig szárítottuk, tömegét megmértük és HPLC alkalmazásával elemeztük. 2-Ciano-3-hidroxi-N-[(4¹trifluor-metil)-fenil]-but-2- én-amid HPLC-vizsgálata vizsgálati módszer: folyadékkromatografálás (Európai Gyógyszerkönyv szerint) készülék: Waters Alliance Separations Module 2690 típusú folyadékkromatográf oszlop: anyag: nemesacél hossz: 0 mm belsõ átmérõ: 4,6 mm stacioner fázis: Waters Symmetry-C18 márkanevû szemcsenagyság: 3, m mobil fázis: acetonitril: 30 ml víz: ml trietil-amin: ml 8%¹os foszforsavval ph¹érték 6,0¹re beállítva befecskendezési térfogat: l mintaadó hõmérséklete: 12 C oszlophõmérséklet: 20 C átfolyási sebesség: 0,8 ml/perc futtatás: 4 perc detektálás: UV/Vis, 2 nm standard oldat:,0 mg referencia standardot 2 ml acetonitrillel betakarunk, majd 20 ml¹re feltöltünk 3
vizsgálati oldat: 12, mg vizsgálati anyagot acetonitrillel 2 ml térfogatú oldattá alakítunk retenciós idõ (perc): abszolút relatív 2-ciano-3-hidroxi-N- [(4¹trifluor-metil)-fenil]- but-2-én-amid: 6,4+% 1,0 2-ciano-N-(4¹trifluormetil-fenil)-acetamid: 12,8+% 2,0+% 4-trifluor-metil-anilin: 14,1+% 2,2±% számítás: FN 0 =% melléktermék F FN=a vizsgálati oldat kromatogramjában az adott melléktermék csúcsfelülete F=a befecskendezési csúcson kívül a vizsgálati oldat kromatogramjában az összes csúcsfelület összege 2 7. példák Az 1. példában ismertetett módszerrel analóg módon hajtottuk végre az 1. táblázatban bemutatott vizsgálatokat. 1. táblázat Különbözõ oldószerelegyek Példa sorsz. PTC (1) Oldószer Térfogat (ml) PTC mólekvivalense Kitermelés (az elméletileg kapható mennyiség %¹a) 2. dimetil-ditetradecilammónium-bromid 3. dimetil-ditetradecilammónium-bromid 4. dimetil-ditetradecilammónium-bromid. benzil-trietilammónium-klorid 6. dimetil-ditetradecilammónium-bromid 7. benzil-trietilammónium-klorid toluol 30 0,1 48,3 toluol 30 0,0 3,6 dietoxi-metán 2 0,1 6,4 dietoxi-metán 30 0,0 73,7 dietoxi-metán 30 0,0 79,4 dietoxi-metán 1 0,1 77,8 (1) PTC=fázistranszfer-katalizátor 8. példa Fritt-tel felszerelt teflonreaktorba bemértünk 2, g 2¹ciano-N-(4¹trifluor-metil-fenil)-acetamidot és 1 ml acetont. Ezután a rázatást megkezdtük, majd 1 C hõmérsékletre lehûtést végeztünk. Ezután manuálisan beadagoltunk 1,73 ml 0%¹os vizes nátrium-hidroxidoldatot, majd 20 perc leforgása alatt 2,12 ml ecetsavanhidridet adagoltunk, ennek során többszörös mintavételt és HPLC-ellenõrzést alkalmaztunk. A szuszpenziót az ecetsavanhidrid beadagolása után még 8, órán át rázattuk, majd C hõmérsékletre lehûtöttük. Ezt követõen perc leforgása alatt beadagoltunk 3,20 ml vizet és 2,90 ml 37%¹os vizes sósavoldatot, az adagolás során a reaktor belsõ hõmérsékletét C értéken tartva. Ezen a hõmérsékleten még 1 órán át rázattunk, majd beadagoltunk 13,0 ml vizet, ezután C hõmérsékletre felmelegítést és 1 órán át rázatást végeztünk. A fehér szuszpenziót argonnal lenyomattuk. A visszamaradt szilárd anyagot 1,0 1,0 ml vízzel háromszor mostuk, majd 4 C hõmérsékleten és mbar nyomáson tömegállóságig szárítottuk, lemértük és HPLC-elemzésnek vetettük alá. Kihozatal: 2,76 g (az elméletileg kapható mennyiség 92%¹a, HPLC-tisztaság 98,3). 4 0 9. példa 200 ml térfogatú négynyakú lombikba bemértünk 9,1 g 2¹ciano-N-(4¹trifluor-metil-fenil)-acetamidot, majd 49 ml metil-izobutil-keton adagolása útján szuszpenziót állítottunk elõ (enyhén sárgás híg szuszpenzió), amelyet ezt követõen C hõmérsékletre lehûtöttük. Ennél a hõmérsékletnél 17,8 ml 33%¹os vizes nátriumhidroxid-oldatot adagoltunk be közvetlenül a mérõhengerbõl. Ennek során a hõmérsékletre 12 C¹ra emelkedett, és egy nehezen keverhetõ, krémszínû szuszpenzió képzõdött. Ezt percen át erõteljesen kevertük. Ezután 1 óra és 20 perc leforgása alatt 7 C és 12 C közötti hõmérsékleten 9,7 ml ecetsavanhidridet adagoltunk cseppenként. Ennek során a hígfolyós szuszpenzió egy enyhén zavaros narancsszínû oldatba ment át, amelybõl 0 percen át után végrehajtott csepegtetés (körülbelül 7 ml¹et csepegtettünk) után egy szilárd anyag kristályosodott ki, melynek során spontán hõmérséklet-emelkedés volt megfigyelhetõ (legfeljebb 12 C fölé). Próbavétel és HPLC-elemzés azt mutatta, hogy a reakcióelegyben még mintegy 1 29 terület% mennyiségben a kiindulási 2¹ciano-N-(4¹trifluor-metilfenil)-acetamid megtalálható. A hozzácsepegtetést nem szakítottuk meg. 1 óra és 20 percen át tartó hoz- 4
zácsepegtetés végén az ekkor elvégzett HPL-elemzés azt mutatta, hogy teljes mértékû átalakulást értünk el [körülbelül 0,13 terület% 2¹ciano-N-(4¹trifluor-metilfenil)-acetamid maradt vissza]. További 0 percen át keverést végeztünk, és ennek során a reakcióelegyet 3 C hõmérsékletre lehûtöttük. Ezt követõen ugyanezen a hõmérsékleten perc leforgása alatt 11, ml vizet csepegtettünk be, amikor a keverék ph¹értéke 7,1 volt. Ezt követõen 1 óra leforgása alatt 16 ml 37%¹os vizes sósavoldatot csepegtettünk be úgy, hogy azonosan maradó hõmérsékleten 1,1 ph¹érték került elérésre. 2 percen át tartó további keverés után a ph¹érték még mindig 1,1 volt (krémszínû, nem homogén, keverhetõ szuszpenzió, már mintegy 7 ml sósavoldat adagolása után). A következõ 20 percen belül 47, ml vizet csepegtettünk, amelynek során a hõmérséklet C értékre emelkedett. A ph¹érték 1,7¹re nõtt. Ezután perces utókeverést végeztünk. Ezt követõen a szuszpenziót vákuumszûrésnek vetettük alá, majd a maradékot 30¹30 ml vízzel ötször végzett mosás után kloridmentesre mostuk. Az ekkor kapott krémszínû szilárd anyagot C hõmérsékleten csökkentett nyomáson szárítottuk. Kitermelés: 9,8 g (az elméletileg kapható mennyiségben 91%¹a, HPLC tisztaság 99,0). A 8. és 9. példában ismertetett módszerekkel analóg módon hajtottuk végre a 2. táblázatban felsorolt reakciókat. 2. táblázat Példa sorsz. Oldószer Ekvivalens ecetsavanhidrid Ekvivalens NaOH Kihozatal (az elméletig kapható mennyiség %¹a) Termék (HPLC-tisztaság). n-butanol 1, 2,2 47 66,7 11. izopropanol 1, 2,2 63 69,3 12. aceton 1, 2,2 92 98,3 13. metil-izobutil-keton 1, 2,2 74 93,8 14. metil-izobutil-keton 1, 2,26* 4 84,1 1. metil-izobutil-keton 2,,00** 91 99,0 16. N-metil-pirrolidon 1, 2,26 8 66, * 30%¹os nátrium-hidroxid-oldat, ** 33%¹os nátrium-hidroxid-oldat SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletû vegyületek (I) 3 és R 2 jelentése a) 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, b) halogénatom vagy c) hidrogénatom elõállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletû vegyületet ahol a képletben R 1 jelentése a) CF 3, b) O CF 3, c) S CF 3, d) OH, e) NO 2, f) halogénatom, g) benzilcsoport, h) fenilcsoport, i) O-fenil, k) CN, l) O-fenil, mely egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált 1. 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, 2. halogénatommal, 3. O CF 3 csoporttal vagy 4. O CH 3 csoporttal, 4 0 ahol a képletben R 1 és R 2 jelentése a fentiekben megadott ecetsavanhidrid jelenlétében legalább egy oldószerrel és legalább egy bázissal, éspedig alkálifém-hidroxidok, így például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, szilárd vagy lúgoldat formájú marónátron; amidok, így például nátriumamid; alkoholátok, így például nátrium-metilát vagy kálium-terc-butilát; fémorganikus vegyületek, így például n¹butil-lítium, vagy ilyen bázisok keveréke közül megválasztott bázissal reagáltatunk, és ezt követõen a képzõdött (I) általános képletû vegyületet elkülönítjük. (II)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (111) képletû vegyületet állítunk elõ a (IV) képletû vegyületbõl (III) (IV) és ezt követõen a képzõdött (III) képletû vegyületet elkülönítjük. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként vizet; keton típusú oldószereket, mint például acetont, metil-etil-ketont, dietoxi-metánt vagy metil-izobutilketont; halogénezett szénhidrogéneket, így például diklórmetánt; alkoholokat, így például etanolt, izopropanolt vagy n¹butanolt; étereket, így például diizopropil-étert, dietoxi-metánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; szénhidrogéneket, így például toluolt; észtereket, így például etil-acetátot; 1 20 2 30 aprotikus oldószereket, így például dimetilformamidot, dimetil-acetamidot, dimetil-szulfoxidot vagy N¹metil-pirrolidinont, vagy az említett oldószerek elegyeit hasznosítjuk, hasznosíthatunk továbbá fázistranszfer-katalizátorokat, így például kvaterner ammónium- vagy foszfóniumsókat, mint például dimetil-ditetradecil-ammóniumbromidot, benzil-trietil-ammónium-kloridot, 3¹metiltrioktil-ammónium-kloridot, tetrabutil-ammóniumhidrogénszulfátot vagy tetrabutil-foszfónium-kloridot; koronaétereket vagy 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,-diaza-biciklo(8.8.8)hexakozánt; vagy polietilénglikolokat. 4. Az 1 3. igénypontok közül egy vagy több igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletû vegyületeket vagy a (III) képletû vegyületet egy savval, például sósavval, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval vagy e savak keverékeivel csapatjuk ki.. Az 1 4. igénypontok közül egy vagy több igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0 mol (II) általános képletû vegyületre vagy (IV) képletû vegyületre vonatkoztatva 300 mol ecetsavanhidridet és 0 0 mol nátrium-hidroxidot hasznosítunk. 6. Az 1. igénypontok közül egy vagy több igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletû vagy a (IV) képletû vegyület 1 kg¹jára vonatkoztatva 3 11 kg, elõnyösen 4 6 kg oldószert használunk. 7. Az 1 6. igénypontok közül egy vagy több igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióhõmérséklet C és +0 C, elõnyösen 0 C és 30 C közötti, különösen C. Kiadja a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest