Spondylarthritisek a diagnosztika és terápia sarokpontjai Dr. Kovács László Tanszékvezető egyetemi docens SZTE ÁOK Reumatológiai Klinika Újdonságok a reumatológia, immunológia és osteologia területén. Továbbképző Tanfolyam Budapest, 2016. április 15.
Az előadást az MSD Pharma Hungary Kft. támogatta. Az itt közölt információk az előadó (eredményeit és) nézeteit tükrözik, melyek eltérhetnek az MSD Pharma Hungary Kft. álláspontjától. A megemlített termékek használatakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó.
Perifériás spondylarthritis Enthesitis Arthritis Dactylitis Gastrointestinalis gyulladás Csontképződés - osteoproliferatio
Spondylarthritisek klinikai jellemzői AS (n = 842) PsA (n = 290) u-spa (n = 205) ReA (n = 16) a-ibd (n = 13) Juvenile SpA (n = 13) Total (n = 1379) Peripheral arthritis, n (%) 92 (11) 113 (39) 30 (15) 2 (12) 2 (15) 2 (15) 241 (17.4) Enthesitis, n ( %) 212 (25) 41 (14) 46 (22) 3 (19) 3 (23) 6 (46) 311 (22.6) Uveitis, n (%) 185 (22) 4 (1) 19 (9) 2 (12) 4 (31) 3 (23) 217 (15.8) Clinical form (axialmixed), n(%) Sacroiliitis, n ( %) Grade II Grade III Grade IV 829 (98) 67 (23) 156 (78) 8 (50) 7 (54) 6 (46) 1073 (77.8) 141 (17) 27 (19) 59 (29) 4 (25) 1 (8) 2 (15) 234 (17.0) 280 (33) 21 (7) 34 (17) 2 (13) 3 (23) 2 (15) 342 (24.8) 387 (46) 13 (4) 4 (2) 3 (19) 4 (31) 4 (31) 415 (30.1) Collantes R, Rheumatology 2007
Spondylarthritisek klinikai jellemzői Nocturnal back pain (cm) Patient Global Assessment (cm) Physician Global Assessment (cm) ESR (mm/h) CRP (mg/dl) HLA B27 positive, n (%) Physical component SF12 Mental component SF-12 AS (n = 842) PsA (n = 290) u-spa (n = 205) ReA (n = 16) a-ibd (n = 13) Juvenile SpA (n = 13) Total (n = 1379) 4.0 ± 3.0 2.7 ± 3.0 3.7 ± 3.0 3.4 ± 3.4 2.6 ± 3.3 1.9 ± 2.7 3.6 ± 3.0 4.6 ± 2.8 4.4 ± 2.8 4.3 ± 2.8 4.3 ± 3.0 3.5 ± 3.4 3.2 ± 2.1 4.5 ± 2.8 3.1 ± 2.2 2.5 ± 2.0 2.8 ± 2.1 2.6 ± 2.6 2.1 ± 1.6 2.8 ± 2.4 2.9 ± 2.1 18.7 ± 16.9 19.0 ± 15.4 16.7 ± 12.6 12.3 ± 10.3 23.0 ± 28.2 22.7 ± 24.7 18.5 ± 16.2 9.9 ± 16.8 8.1 ± 10.6 7.4 ± 14.9 25.2 ± 44.3 658/782 (84) 36/164 (22) 131/185 (71) 11.1 ± 10.0 23.0 ± 42.1 9.5 ± 16.6 9/14 (64) 4/10 (40) 11/12 (92) 849/1167 (73) 37.6 ± 7.6 38.2 ± 8.4 38.5 ± 7.7 43.0 ± 9.2 38.0 ± 8.0 40.5 ± 9.1 38.0 ± 7.8 50.6 ± 5.5 50.3 ± 6.2 49.9 ± 5.6 50.9 ± 6.4 48.8 ± 5.7 53.2 ± 5.1 50.4 ± 5.7 Collantes R, Rheumatology 2007
TABLE 3 Musculoskeletal Manifestations in Inflammatory Bowel Disease: A Revisit in Search of Immunopathophysiological Mechanisms. Sheth, Tejas; Pitchumoni, Capecomorin; MD, FRCP; MACP, MACG; MPH, AGAF; Das, Kiron; MD, PhD; FRCP, FACP; FACG, AGAF Journal of Clinical Gastroenterology. 48(4):308-317, April 2014. DOI: 10.1097/MCG.0000000000000067 TABLE 3 Groups of Manifestations by Relationship to Gut Inflammation 2014 by Lippincott Williams & Wilkins. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 2
Enthesitis indexek Mander Maastricht
Zsírelnyomásos T1 súlyozott A: I. lábujj. Nyilak: oldalszalagenthesitis, csillag: csontvelőoedema C: III. kézujj. Nyíl: extensor íntapadás. Csillag: flexor tenosynovitis B: I. lábujj. Nyíl: extensor ín enthesitis, csillag: csontvelőoedema, nyílhegy: intracapsularis synovitis D: 2. lábujj. Csontvelőoedema az extensor íntapadásnál, csillag: diffúz lágyrészoedema Tan AL, Ann Rheum Dis 2015
Enthesisek a kézujjakban Forrás: Guyot J. Atlas of human limbs
Gyulladásos sejtforgalom az enthesisekben Egér térdízület: Mikroszkópikus csatorna a keresztszalagtól a csonton át a csontvelőig. Arthritises egérben kiszélesedik, megnagyobbodik. Tartarátrezisztens alkalikus foszfatáz festés aktív csont-remodellinget sugall. Binks DA, Ann Rheum Dis 2015
Humán térdízület MRI képe és cadaver szövettan. Binks DA, Ann Rheum Dis 2015
Csontújdonképződés SpA-ban RA: erosio, Spa: csontképződés (syndesmophyta, periostealis) Ankylosis prediktorai SpA-ban HLA-B27 gyakoribb AS-ben, mint nrspa-ban AS-ben prediktív a radiológiai progresszióra CRP igen: nrspa AS Poddubny B, Arthritis Rheum 2012 RANK és Cyclooxigenase-1 SNP (2000 beteg) prediktív a radiológiai progresszióra AS-ben A, Ann Rheum Dis 2014 Cortes
Már megint az enthesis? Állatmodellek: mesenchymalis őssejtek többirányú differenciálódási képességgel porc, csont Valószínű forrás: enthesisek periosteuma Vascularis csatornákon keresztül akár közvetlenül a csontvelő is + synovium?
A csontképződés hajtóerői Gyulladás enthesitis TNFalfa? Kezdeti vizsgálatok: A TNF-gátlók nem állítják le a radiológiai progressziót a gerincen Gyorsítják? Max. 2 éves követés, historikus kontrollcsoportok van der Heijde D, Arthritis Rheum 2008, 3063-3070, Arthritis Rheum 2008, 1324-1331, Arthritis Res Ther 2009
Haroon N, Arthritis Rheum 2013
Dohányosokban gyorsabb a radiológiai progresszió Haroon N, Arthritis Rheum 2013, 65:2645
NSAID-k és a radiológiai progresszió Retrospektív vizsgálat: 40 phenylbuthason szedő AS betegben a progresszió lassabb volt, mint rendszertelenül vagy nem szedőkben Tartós celecoxib: lassítja, de csak azokban, akiknél gyulladásos paraméterek magasak (n=77) Poddubny D, Ann Rheum Dis 2013 Nincs befolyás (n=334) Haroon N, Arthritis Rheum 2013
A psoriasisos bőr példája A domináló gyulladásos sejttípus a Th17 fenotípusú, nem recirkuláló, a bőrt soha el nem hagyó T-sejt (CLA+, CCR6+, CD62L- T-sejt) Pathogének vagy mechanikai trauma gyorsan aktiválják a rezidens dendritikus sejtek (Langerhans sejtek) révén
Becher B, Nature Med 2012
IL23/17 tengely spondylarthritisekben Egérben: IL23R+, CD3+, CD4-,CD8-,RorγT+ Innate-like T-sejtek IL23 ingerre IL17, TNF-α, IL-22 termelnek Bone morphogenic protein-ek (BMP) upregulálódnak az enthesisekben IL23-at túltermelő egerekben arthritis, enthesitis és csontképződés indul 2012 Sherlock JP, Nat Med
IL23 adására gyulladásos sejtinfiltráció indul periostealisan a csont-ín interface területén. Osteoblast proliferáció kezdődik, majd későbbi stádiumban csontújdonképződés látható.
IL23 túltermelődés okai HLA-B27 Bélgyulladás Biomechanikai terhelés
Musculoskeletal Manifestations in Inflammatory Bowel Disease: A Revisit in Search of Immunopathophysiological Mechanisms. Sheth, Tejas; Pitchumoni, Capecomorin; MD, FRCP; MACP, MACG; MPH, AGAF; Das, Kiron; MD, PhD; FRCP, FACP; FACG, AGAF Journal of Clinical Gastroenterology. 48(4):308-317, April 2014. DOI: 10.1097/MCG.0000000000000067 2014 by Lippincott Williams & Wilkins. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 2
Biomechanikai stressz és enthesitis Spondylarthritises egérmodell (TNFΔARE) Enthesitis fejlődik ki a lábak IP ízületei oldalszalagjai tapadásánál, Achilles majd a trochanter maior enthesisében, majd erosiv arthritisük, sacroileitisük és spondylitisük is lesz. T-sejt nélküli mutáns egértörzsben is kialakul
Farok-felfüggesztés esetén: a hátsó végtagon nem alakult ki a gyulladás Ha előrehaladottabb korban a gyulladás már kialakult, és ezután függesztették fel őket, az osteophyta-képződés nem következett be Jacques P, Ann Rheum Dis 2014
Mechanikai trauma mint az arthritis psoriatica provokáló tényezője Nehéz fizikai munka hajlamosít PsA-ra A kézen a leggyakrabban érintett ujj a II. (trauma?) Ng J, Ann Rheum Dis 2015
Lories R, Best Pract Res Clin Rheum 2014, 28:765 Noggin: BMPantagonista. Spondylarthritises betegekben magas titerben neutralizáló antitestek mutathatók ki ellene Tsui FW, ann Rheum Dis 2013
Ustekinumab (IL12/23 receptor gátló): elfogadva psoriasis és arthritis psoriatica kezelésére Secukinumab, ixekizumab: 2016-ban FDA által elfogadva psoriasis kezelésére Brodalimumab (IL17-receptor-gátló): FDA-elbírálás alatt
Összefoglalás Enthesitis, mint a gyulladásos eltérések és a csontosodás közös kiindulópontja Klinikum Perifériás és axialis gyulladás Bélgyulladás, bőrgyulladás, uveitis TNF-gátlók mindegyiket gátolják hosszabb távon a radiológiai progressziót is lassítják Közös pathogenetikai pont: IL17/23 Támadáspontok: TNF-alfa, IL17/23