Újdonságok a cutan lymphomák kezelésében Bőrgyógyászati Szintentartó Továbbképző Tanfolyam 2016 ápr 27 prof. Marschalkó Márta
Cutan lymphomák Heterogén T- és B-sejtes non-hodgkin lymphoma formák Primer: ha a diagnózis felállításának időpontjában és féléven belül extracután érintettség nem igazolható Szekunder: extracutan érintettség kimutatható a bőrtünetek mellett A gastrointestinális lymphomák után a második leggyakoribb extranodális non-hodgkin lymphoma Leggyakrabban 50-60 éves korban jelentkezik A leggyakoribb kórkép a mycosis fungoides (MF)
Primer cutan lymphoma (WHO 2008) Mature T-cell neoplasms SPTL (subcutan panniculitis-like Mycosis fungoides Sézary syndroma Primer cutan CD30+ lymphoproliferativ betegségek: Primer cutan ALCL Lymphomatoid papulosis Adult T-sejtes leukemia/lymphoma Extranodalis NK/T-sejtes lymphoma, nasalis típus Primer cutan periferiás T-sejtes lymphoma, ritka szubtípusok -- Primer cutan CD8+ agressziv epidermotrop cytotoxikus T-sejtes lymphoma --Primer cutan g/d T-sejtes lymphoma --Primer cutan CD4+ kis/közepes T-sejtes lymphoma Mature B-cell neoplasms Extranodalis marginalis zona lymphoma Primer cutan folliculus centrum lymphoma Primer cutan diffúz nagy B-sejtes lymphoma NOS Primer cutan diffúz nagy B-sejtes lymphoma leg-type Intravascularis nagy B-sejtes lymphoma Blastos plasmocytoid dendritikus sejtes neoplasma Swerdlow S, Campo E, Harris NL, at al. WHO Classification of Tumours of Haematopoetic and Lymphoid Tissues, 4th ed. International Agency for Research on Cancer, Lyon, 2008
MF kezelése Stádium függő Korai agresszív kemoterápia nem javítja a túlélést Skin directed therapy - bőr-irányultságú, lokális terápia kiemelt jelentőségű (PUVA, ECP) Biológiai válasz módosító kezelés prioritása Kemoterápia csak előrehaladott esetekben
MF/SS kezelése A kezelés palliativ, a betegség nem gyógyítható A kezelés célja: komplett remisszió elérése tumor mennyiség csökkentése hosszú betegség mentes periódusok elérése progresszió megakadályozása betegség objektív, szubjektív tüneteinek minimalizálása (pruritus, torzító bőrtünetek) immun deviatio korrekciója életminőség javítása
MF/SS kezelés célpontjai Tumor sejt apoptosis indukciója Kemoterápia Radioterápia Fototerápia Fotokemoterápia Retinoidok IFNα HDAC inhibitorok Anti-CD4, anti-cd52, anti-cd30, anti-ccr4, anti-pd1 monoclonalis ellenanyag Tumor sejt immunológiailag aktív állapot gátlása Denileukin difititox Fototerápia, fotokemoterápia Immun deviáció helyreállítása IFN, retinoidok ECP Cytokin terápia Imidazoquinolone Vaccináció
Skin directed kezelés Helyi kortikoszteroidok Helyi kemoterápia: Mustárnitrogén, Carmustine (BCNU) Helyi retinoidok (Bexarotene gél) Fototerápia: PUVA, UVB Irradiáció: lokalizált orthovolt kezelés, total skin electron beam treatment, TSEBT Imiquimod Photodynamiás kezelés
Skin directed terápiák Mycosis fungoides/sézary syndroma kezelése Szisztémás terápiák Lokalizált/limitált tünetekre: helyi kortikoszteroid, helyi kemoterápia (mechloretamin, nitrogen mustár, carmustine lokális radioterápia (8-36Gy) helyi retinoidok (bexaroten, tazaroten) fototerápia (UVB, NBUVB, PUVA) helyi imiquimod A kategória retinoidok(bexarozen, all-transretinoic acid, isotretinoin, aciteretin) IFN-ok: IFNa, IFNγ HDAC-inhibitorok (vorinostat, romidepsine) ECP methotrexat ( 100 mg q hét) Generalizált tünetekre: helyi kortikoszteroid helyi kemoterápia Fototerápia (UVB, NBUVB, PUVA) Total skin electron beam (TSEB) (12-36GY) B kategória First-line kezelés brentuximab-vedotin liposoma doxorubicin gemcitabin alacsony dózisu pralatrexat Second-line kezelés chlorambucil, pentostatin, etoposid, cyclophosphamid, temozolomid, metothrexat (>100 mg q hét) bortezomib, NCCN Guidelines Version 2.2016- www.ncn.org. National Comprehensive Cancer Network
Skin directed terápiák Mycosis fungoides/sézary syndroma kezelése Szisztémás terápiák C kategória bortezomib brentuximab-vedotin gemcitabin liposoma doxorubicin alacsony, v. standard dózisú pralatrexat romidepsine NCCN Guidelines Version 2.2016- www.ncn.org. National Comprehensive Cancer Network
Mycosis fungoides/sézary syndroma kombinált kezelése Skin directed+szisztémás Szisztémás+szisztémás Fototerápia+retinoid Foroterápia+IFN Fototerápia+fotoferezis TSEB+fotoferezis Retinoid+IFN Fotoferezis+IFN Fotoferezis+IFN+retinoid NCCN Guidelines Version 2.2016- www.ncn.org. (National Comprehensive Cancer Network)
Új szerek a CL kezelésében Brentuximab-vedotin - Adcetris -Seattle Genetics Inc
Brentuximab-vedotin - Adcetris -Seattle Genetics Inc Elfogadott: Hodgkin kór-előzetes eredménytelen autológ őssejt transzplantáció, vagy eredménytelen polykemoterápia esetén Szisztémás ALCL előzetes eredménytelen kemoterápia esetén CL indikáció: relapsus, vagy terápia refrakter CL CTCL: 2, fázis 2 vizsgálat Krathen, et al: 20 beteg, IB-IVB CD30-positiv és CD30-undetectable mycosis fungoides és Sézary syndroma, (1 előző szisztémás terápia eredménytelensége esetén) ORR: 70% (n = 14). Korreláció a stádiummal: ORR stage IB (n=2), stage IIB (n=11), and IVA/B (n=7) 100%, 91%, and 29% Betegség mentes túlélés 27 hét (range, 2-7 2nd World Congress of Cutaneous Lymphomas in 2013
Duvic, et al: cutan CD30-positive lymphoproliferativ betegségekben értékelte, fázis 2 vizsgálatban 56 beteg ORR: 73% (35/48); LyP, pcalcl, LyP /MF, ALCL/MF or ALCL/LyP betegekben 100% (20/20) A terápiás eredmény hossza: mycosis fungoidesben 32 hét (range, 3-93). Progresszió mentes túlélés: 1.5 év
Brentuximab-vedotin -Adcetris (Seattle Genetics Inc ) Mellékhatások: ( 20% ) perifériás neuropathia (75%), fáradtság (60%), étvágytalanság (30%), hányinger(25%), alopecia (20%), dyspepsia (20%), bőrtünet (20%). Grade 3-5 AE: perifériás neuropathia, bőrtünet, neutropenia, fájdalom, trombocytopenia, acut veseelégtelenség, lázas neutropenia, hyperglycemia, lymphocytosis, pneumonia, pruritus, sepsis, légzési elégtelenség 2013 American Society of Hematology Annual Meeting
Brentuximab-vedotin Adcetris (Takeda ) ADC: antibody-drug kombináció: CD30 ellenes monoklonalis antitest + Kovalens kötéssel kapcsolódó antitubularis szer, monometilaurisztatin E (MMAE) kombinációja Alkalmazás:3 hetente 1,8 mg/kg iv infuzió Legalább 8, de legfeljebb 16 ciklus
CD30 szelektív terápia
Brentuximab-vedotin Adcetris (Takeda ) FDA (August, 2011) elfogadta relabáló Hodgkin lymphoma és szisztémás ALCL kezelésére Marketing authorization (European Medicines Agency (October 2012) relabáló Hodgkin lymphoma és szisztémás ALCL kezelésére
Primer cutan lymphoma (WHO 2008) Mature T-cell neoplasms SPTL (subcutan panniculitis-like Mycosis fungoides Sézary syndroma Primer cutan CD30+ lymphoproliferativ betegségek: Primer cutan ALCL Lymphomatoid papulosis Adult T-sejtes leukemia/lymphoma Extranodalis NK/T-sejtes lymphoma, nasalis típus Primer cutan periferiás T-sejtes lymphoma, ritka szubtípusok -- Primer cutan CD8+ agressziv epidermotrop cytotoxikus T-sejtes lymphoma --Primer cutan g/d T-sejtes lymphoma --Primer cutan CD4+ kis/közepes T-sejtes lymphoma Mature B-cell neoplasms Extranodalis marginalis zona lymphoma Primer cutan folliculus centrum lymphoma Primer cutan diffúz nagy B-sejtes lymphoma NOS Primer cutan diffúz nagy B-sejtes lymphoma leg-type Intravascularis nagy B-sejtes lymphoma Blastos plasmocytoid dendritikus sejtes neoplasma Swerdlow S, Campo E, Harris NL, at al. WHO Classification of Tumours of Haematopoetic and Lymphoid Tissues, 4th ed. International Agency for Research on Cancer, Lyon, 2008
Primer cutan CD30 pozitív lymphoproliferatív betegségek kezelése Lymphomatoid papulosis kezelése: wait and see (spontán remisszió), PUVA, napozás, generalizált, terápia rezisztens esetekben methotrexat Cutan ALCL kezelése: sebészi, radioterápia, methotrexat, (brentuximab-vedotin) Szisztémás ALCL: CHOP, brentuximab-vedotin
Új szerek a CL kezelésében Brentuximab-vedotin - Adcetris -Seattle Genetics Inc HDAC-inhibitorok
Histon deacetyláló inhibitorok hatásmódja Epigenetikus hatás Histon fehérjék: acetylált, deacetylált állapot Zárt szerkezet, gén átírást gátolt állapot Nyitott szerkezet-gén átírás hozzáférhető Carcinomában: helyreállítja a gének normális expresszioját, amely a sejt ciklus leállítását, sejt differenciálódást eredményez Acetylált histon és acetylált fehérje akkumulációját okozzák, beleértve transcripciós faktorokat, melyek alapvetőek a sejt differenciálódást indukáló gének expressziójában HDACi: Vorinostat, Romidepsin, Panobinostat, Belinostat,
HDAC-inhibitorok Vorinostat Zolinza (suberanilohydroxamic SAHA) Merck Vorinostat volt az első histone deacetylase inhibitor, melyet az USA Food and Drug Administration (FDA) elfogadott CTCL kezelésére, 2006-ban, perzisztáló, progrediáló, relabáló, egyéb gyógyszerrel kezelt esetekben Hatásmód: histone deacetylase aktív helyén hat, mint Zink kelátképző
HDAC-inhibitorok Romidepsin -Istodax (Celgene corp.) (depsipeptide) Indikáció: periferiás T-sejtes lymphoma Másodvonalbeli szisztémás terápia CTCL előzetes terápiára refrakter esetében Mellékhatás: infekció (46%), súlyos infekció (8%-31%), hányinger (56%), gyengeség, fáradékonyság (53%), hányás (34%), anorexia (23%) (Study I) hányinger (86%), anemia (72%), thrombocytopenia (65%), ECG ST-T eleváció (63%), neutropenia (57%), lymphopenia (57%), anorexia (54%), hypocalcemia (52%), hyperglycemia (51%), hypoalbuminemia (48%), leukopenia (46%)
Előzetes eredmények: Fázis I vizsgálatban Nivolumab (BMS-936558) Relabáló vagy refracter Lymphoid tumorokban 2014: AM. Lesokhin, 56 ASH Annual Meeting and Exposition
Mogamulizumab: defucosylated anti-ccr4 ellenanyag (41 refrakter betegen végzett 1/2 study: ORR 36,8%) Duvic et al: Blood, 2015, jan. 20
CD4 ellenes monoklonalis antitest Humax-CD4 Zanolimumab (HuMax-CD4) is a human monoclonalis ellenanyag rheumatoid arthritis, psoriasis, melanoma, cutan és peripheriás T-sejtes lymphoma kezelésére fejlesztették ki Phasis II vizsgálatok folyamatban Ibalizumab: CD4 ellenes monoklonalis ellenanyag Treatment of Cutaneous T-cell Lymphoma With Chimeric Anti-CD4 Monoclonal Antibody. S. Knox, R. T. Hoppe et al. Blood, 87, 1996: 893-899
CD4 + érett, memória sejt Treg Aktivált sejt TH2 fenotípus Bőr homing tulajdonság(cla+) CCR4+ Monoclonalis CD25/Foxp3 CD4 CD26 CD2 CD5 T-sejt CLA CD7 CD3 IFNγ, IL12 IL2 + IL4, IL5, IL10
Hazánkban hozzáférhető terápiák Szisztémás: Retinoidok- Neotigason, Roaccutan, Targretin (bexaroten) IFNa (Roferon A ) Szisztémás kemoterápiák
RXR kezelés CTCL-ben: bexarotene Az első, szintetikus, szelektív RXR retinoid Az első retinoid, melyet 1999-ben az FDA elfogadott CTCL kezelésére, oralis és helyi kezelés (gél) formájában, minden stádiumú refracter CTCL esetben Hatás:sejt differenciácó, apoptosis, CCR4, E-selectin expressio csökkentés Targretin 75 mg capsula Javasolt dozis: 300 mg/m² Biztonságosan kombinálható alacsonyabb dózisban: IFNa, ECP, radioterápia, fototerápia, refracter esetekben, v. előrehaladott betegségben Mellékhatások: se cholesterin, triglicerid emelkedés, centralis hypothyreosis
Targretin (bexarotene) indikáció CTCL: korai st-ban (IA-IIA), egyéb terápiát nem toleráló, vagy refrakter esetekben CTCL: késői st-ban (IIB-IV): kezelésre nem reagáló esetekben Európa: késői stádiumú esetek kezelésére elfogadott, előzően 1, v, 2 szisztémás kezelésre refrakter esetben Marschalkó M és mtsai: Cutan T-sejtes lymphoma bexaroten kezelése Bőrgyógy Vener Szle 2009, 85, 119
TSEBT (total skin electron beam therapy) Ionizáló sugárzás az egész testfelületre alkalmazva hatása felületes: epidermis, dermis, adnexumok (0-8 mm) Mélyebb penetrációval, a dermalis erekben keringő tumor sejtekre is hatásos Indikáció: gyorsan progrediáló, recidiváló és kiterjedt plakkokra (T2) vagy tumorra (T3), Sézary szindróma Ertyhrodermás MF-ben eltérők az eredmények Mellékhatások: dózis függőek:erythema, xerosis, hámlás, alopecia, köröm vesztés, leukonychia, dystrophia, anhidrosis, bőr atrophia, necrosis Dózis redukcióval (10Gy) a mellékhatások csökkennek, ismételt kezelés lehetséges, de az effektivitás is csökken Hoppe RT:Total skin electron beam therapy in the management of of mycosis fungoides. Front Radiat Ther Oncol 1991,28, 80, Jones GW et al:total skin electron beam therapy for patients with erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma(mycosis fungoides and the Sézary syndrome) Cancer, 1999,85, 1985, Eros N et al.transient leukonychia after total skin electron beam irradiation J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011,25,115.
TSEBT eredménye Konvencionális TSEBT: 30-36Gy ionizáló sugárzás 8-10 hét alatt CR 75% T2 MF-ben 47 % CRR T3 MF-ben Relapsusig eltelt időszak: átlag 29 és 9 hónap (T2 és T3 MF) A bőr toxicitás/necrosis limitálja az ismétlődő kezeléseket, a bőr mellékhatások is csökkenthetők a besugárzás intenzitásának csökkentésével: frakcionált kezelés Válogatott populációban második kezelési ciklus, alacsonyabb dózisban megkísérelhető Előnyei: a toxicitás csak a bőrt érinti, szisztémás mellékhatás nincs (kivéve: infertilitás férfiaknál) Hátrányai: bőr mellékhatások, relapsust nem védi ki
Kezelés kivitelezése ONKOLÓGIAI INTÉZET, SUGÁRTERÁPIA linearis gyorsítóval végzett, alacsony energiájú 3-9 MeV elektron besugárzás a nagymezős technika (mezőméret: 200 x 70 cm) alkalmas a teljes bőrfelszín besugarazására 6 MeV energiájú elektronsugárzás tolerancia függvényében 16-20 Gy összdózis 0,9 Gy/nap (18-22 napig) hétfőtől péntekig minden nap, hétvégeken szünet módosított stanfordi technika (6 irányból, 465 cm FBT, egymással 30 o -os szöget bezáró duál mezőkkel)
Extracorporalis fotoferezis (ECP) kezelés CTCL-ben KEZELÉS KIVITELEZÉSE: Fővárosi Szent István és Szent László Kórház, dr. Réti Marienn SEMMELWEIS EGYETEM i. BELKLINIKA (DR.TREMMEL ANNA) ORR 30-80%, CR 14-25%
Keringő Sézary sejt meghatározás Flow cytometria: CD4+/CD26-, CD4+/CD7- sejt populáció CD4/CD8 arány megnövekedett T-sejt receptor klonalis átrendeződése igazolható génátrendeződési vizsgálattal
Sézary syndroma kezelése Első vonalbeli kezelés: extracorporalis phototerápia Második vonalbeli kezelés: alacsony dózisú chlorambucil+ szteroid alacsony dózisú methotrexat bexarotene denileukin diftitox alemtuzumab (alacsony dózis) multiagent kemoterápia
CTCL prognózis Stádium-függő Median túlélés IB, IIA: 11 é IIB: 3,2 é III: 4,6 é IVA: 1,2 é IVB: 0,9 é 10 éves túlélés T1: 100 % T2: 67,4 % T3: 39,2 % T4: 41 % Zackheim HS et al: J Am Acad Dermatol 1999, 40, 418, Kim Yh et al: Arch Dermatol 1999, 135, 26 Van Doorn R et al: Arch Dermatol 2001, 136, 504
Prognózist befolyásoló faktorok Életkor Kísérő betegségek Nagy sejtes transzformáció Folliculotrop forma LDH, béta-2-mikroglobulin emelkedés Sézary sejt mennyisége T-sejt markerek vesztése (CD5, CD7) Kromoszoma rendellenességek T-sejt klón jelenléte (B0 esetén) Azonos klón a vérben, bőrben
Kezdeti staging Tumor Klinikai értékelés Hisztopathologia Immunohisztokémia TCR gén átrendeződés Node Fizikális vizsgálat Radiologiai vizsgálat UH,CT nyirokcsomó biopszia (patológiás nyirokcsomó esetén Metastasis Megfelelő radiológiai vizsgálat CT, PET/CT Megerősítő biopszia sze Blood Perifériás vér atípusos malignus T-sejt meghatározás flow Cytometriai analízissel és TCR gén átrendeződéssel Rutin csontvelő vizsgálat nem szükséges Vér kémia, LDH, β2 microglobulin
Tumor (bőr) staging Kiterjedés meghatározása (testfelület %-ában)-bsa Folt, plakk, tumor meghatározása Bőr tumor burden meghatározás: mswat (modified severityweighted assessment tool): BSA (body surface area) meghatározás Folt, plakk, tumor: 1, 2, 4 szorzó használatával
BSA (body surface area) meghatározás: a beteg tenyere és ujjai: 1,25 %-t tesznek ki (ujjak nélkül: 1% )
TNM+B osztályozás és staging Bőr (T) T1 T2 T3 T4 Foltok, papulák és/vagy plakkok <10% testfelületen Foltok, papulák vagy plakkok >10% testfelületen 1 vagy több tumor ( 1,5cm) összefolyó erythema 80% testfelületen T N M B IA 1 0 0 0,1 Nyirokcsomó (N) Szervi érintettség (M) Perifériás vér (B) N0 N1 N2 N3 Nx M0 M1 B0 B1 Nincs klinikailag kóros nyirokcsomó Klinikailag kóros perifériás nyirokcsomó (DG 1 vagy NCI LN0-2) a, klón negatív b, klón pozitív Klinikailag kóros perifériás nyirokcsomó (DG 2 vagy NCI LN3) a, klón negatív b, klón pozitív Klinikailag kóros perifériás nyirokcsomó (DG 3-4 vagy NCI LN4) klón negatív vagy pozitív Klinikailag kóros perifériás nyirokcsomó, de nincs szövettani megerősítés Nincs belső szervi érintettség Belső szervi érintettség 5% perifériás vérben atípusos (Sézary) lymphocyták a, klón negatív b, klón pozitív >5% perifériás vérben atípusos (Sézary) lymphocyták a, klón negatív b, klón pozitív IB 2 0 0 0,1 IIA 1,2 1 0 0,1 IIB 3 0-2 0 0,1 IIIA 4 0-2 0 0 IIIB 4 0-2 0 1 IVA1 1-4 0-2 0 2 IVA2 1-4 3 0 0-2 IVB 1-4 0-3 1 0-2 B2 1000/µL Sézary sejt és klón pozitív
Kombinációs kezelések PUVA-IFNα (Stadler et al. Prospective randomized multicenter clinical trial on the use of interferon-2a plus acitretin versus interferon-2a plus PUVA in patients with cutaneous T-cell lymphoma stages I and II Blood 1998, 92, 3578) PUVA-retinoid PUVA-bexarotene ECP-IFNα ECP-bexarotene ECP-bexarotene-IFNα Bexarotene-denileukin diftitox ECP-TSEB ECP-mtx (CD30: Radioterapia- szisztémás terápia TSEB Lokális kemoterápia-szisztémás terápia, radioterápia
MF/SS kezelés Nem gyógyítható (IA?) Kezelés: stádium függő Skin directed terápia a korai szakokban Szisztémás terápia: refracter korai stádiumokban Korai stádiumokban: agressziv terápia nem ajánlott Nincs konszenzus a késői stádiumok kezelésére Kombinációs kezelések
MF/SS kezelés nehézségei Nem gyógyítható betegségek, hosszútávú palliatív kezelés, krónikus beteg ellátás szükséges Kezelési eredmény nem jósolható meg, sok a terápia refrakter korai eset Lefolyás nem jósolható meg A kezelések számtalan mellékhatással rendelkeznek Betegeink rendszerint idős korúak, egyéb betegségekkel, együttmüködés gyakorta nem megfelelő
MF/SS kezelés nehézségei Nehéz diagnózis Pontos diagnózis, staging elengedhetetlen Kezelés értékelése bonyolult Nehéz a tájékozódás a számtalan kezelési lehetőségben kezelés kiválasztása sokszor szubjektív Ritka betegségek, kevés a nagy, multicentrikus, kontrollált klinikai vizsgálat Késői stádiumokban nincs konszenzus a kezelést illetően Késői stádiumok kezelése multidisciplinaris feladat (dermatologus, oncologus, haematologus, radiologus együttmüködése szükséges)
Folyamatban lévő klinikai vizsgálatok HDACi: Romidepsin, Panobinostat Belinostat (Vorinostat elfogadott, relapsusban, refracter CTCL-kezelésre) Zanolimumab (anticd4 monoclonalis ellenanyag, ORR:50%, as single agent, rövid hatástartam, tolerálható, kombinációban tervezik Alemtuzumab- single agent: 40 % ORR, de rövid idejű tünetmentesség, immunoszuppresszió, kombinációban tervezik Purine nucleoside phosphorylase inhibitor (Forodesine (BCX-1777): single agent, 30% tartós remisszió, jól tolerálható, oralis Bortezomib: single agent, előzetes kezelések után, jól tolerálható, kombinációban tervezik Lenalidomide: (immunmodulátor): single agent, előkezelt betegeken, jól tolerálható, kivéve a fáradságot, fenntartó study-t terveznek Szintetikus oligodeoxynucleotid, unmethylated CG dinucleotid (CpG-ODN): potens immunstimuláns, antigén prezentáló sejteket aktiválja, amelyek a target receptort expresszálják, Toll like receptort Tazarotene: új szintetikus retinoid Fusios toxin Antifolate pralatrexate: (magas affinitásu a csökkent folat carrier type I-hez
EORTC CLTF klinikai vizsgálatok Vorinostat (Zolinza) Bortezomib (Velcade kombináció versus Vorinostat egyedül előrehaladott CTCL-ben (Fázis III) Mogalizumab + radioterápia PD1 Standardizált allogén őssejt transzplantáció