A csökkent glukóztoleranciához csatlakozó autonóm és szenzoros idegrendszeri károsodás jellegzetességei

A csökkent glukóztoleranciához csatlakozó autonóm és szenzoros idegrendszeri károsodás jellegzetességei Doktori tézisek Dr. Putz Zsuzsanna Semmelweis Egyetem Elméleti Orvostudományok Doktori Iskola Témavezető: Prof. Dr. Kempler Péter, egyetemi tanár, az MTA doktora Hivatalos bírálók: Dr.Pánczél Pál, egyetemi docens, Ph.D. Dr. Vörös Péter, Ph.D., osztályvezető főorvos Szigorlati bizottság elnöke: Prof. Dr. Madácsy László, egyetemi tanár, az MTA doktora Szigorlati bizottság tagjai: Prof. Dr. Gerő László, egyetemi tanár, az MTA doktora Prof. Dr. Halmos Tamás, c. egyetemi tanár, az MTA doktora Budapest 2008

BEVEZETÉS A 2-es típusú cukorbetegség kórfejlődése évekre elnyúlik, a progresszió jellegzetesen tünetmentesen és a háttérben zajlik. Az elmúlt években nemcsak a 2-es típusú cukorbetegség, hanem a szénhidrátanyagcsere-zavar enyhébb formáinak népegészségügyi jelentősége is egyre inkább előtérbe került. Ezek sorába az emelkedett éhomi vércukorszint (impaired fasting glycaemia, IFG) és a csökkent glukóztolerancia (impaired glucose tolerance, IGT) tartoznak, mindkettő esetében köztes állapotról van szó a normális glukóztolerancia és a diabetes mellitus között. Klinikai tanulmányok igazolják, hogy az újonnan felismert cukorbetegekben már számolhatunk mikro-és makrovaszkuláris szövődmények jelenlétével. Ezen eredmények azt sugallják, hogy a kis és a nagy erekben jelentkező szövődmények a cukorbetegség korai szakában, enyhe szénhidrátanyagcsere zavar esetén is jelen lehetnek. A mikrovaszkuláris szövődmények közül kiemelkedő jelentőségű a neuropathia, amely a cukorbetegség rossz prognózisú szövődménye, a 2-es típusú cukorbetegek több mint a felénél idővel megjelenik. Az autonóm és a szenzoros károsodás a progrediáló neuropathia-formák közé tartozik, amelynek klinikai és prognosztikus jelentősége az utóbbi évtizedekben vált egyértelművé. Cukorbetegekben végzett követéses vizsgálatok igazolták, hogy a kardiovaszkuláris autonóm neuropathia fennállása ötszörösére emeli a halálozást. A Funagata Diabetes Study 7 éves követése során igazolódott, hogy a kardiovaszkuláris betegségek kockázata nemcsak cukorbetegekben, hanem már csökkent glukóztolerancia fennállása esetén is szignifikánsan nagyobb. Csökkent glukóztoleranciában szenvedő betegekben az autonóm funkció átfogó, a hagyományos reflexteszteket és a szívfrekvencia-variábilitást (HRV) is magába foglaló vizsgálatokat mind ez idáig nem közöltek. A szenzoros neuropathiát napjainkban a diabeteszes láb legfontosabb kóroki tényezőjének tartjuk. A fájdalom-, a tapintás- és a hőérzet csökkenése, illetve kiesése meghatározó szerepet játszik a talpi (fájdalmatlan, neuropathiás) fekélyek kialakulásában. A kórkép fontosságára hívja fel a figyelmünket, hogy cukorbetegek körében az alsó végtagi amputációk 15-45-ször gyakoribbak a nem diabeteszes populációhoz képest. Fejlett ipari országokban a nem traumás eredetű alsó végtagi amputációk mintegy felét cukorbetegeken végzik, amelyek közül elsősorban a 2

neuropathiás eredetűek megelőzésére nyílna lehetőség időben történő észleléssel és megfelelő komplex kezeléssel. A 2-es típusú diabetes mellitus diagnózisának időpontjában már kimutatható szenzoros károsodás, ami arra utal, hogy a szenzoros neuropathia jelen lehet cukorbetegséget megelőző állapotokban is. Ezt igazolja, hogy tisztázatlan eredetű neuropathiában szenvedő egyéneken végzett prospektív tanulmányban a betegek 30-50 %-ban a 2 órás oralis glukóztolerancia teszt (OGTT) során csökkent glukóztolerancia igazolódott.. 3

CÉLKITŰZÉS Munkám során a következő kérdésekre kerestem a választ: 1. Milyen az autonóm neuropathia gyakorisága és súlyossága csökkent glukóztoleranciájú egyénekben? 2. Alkalmasak-e a hagyományos kardiovaszkuláris reflextesztek az autonóm neuropathiára vizsgálatára csökkent glukóztoleranciájú egyénekben? 3. Kimutatható-e a szívfrekvencia-variábilitás beszűkülése csökkent glukóztoleranciában? 4. Melyek a szenzoros neuropathia jellegzetességei csökkent glukóztoleranciájú egyénekben? 5. Alkalmazhatóak-e a rendelkezésre álló nem-invazív szenzoros tesztek csökkent glukóztoleranciájú egyénekben a szenzoros károsodás kimutatására? 4

BETEGEK ÉS MÓDSZEREK Keresztmetszeti tanulmányunkban 46 csökkent glukóztoleranciájú egyént (életkor: 53,0±11,1 év, éhomi vércukor: 5,40±0,57 mmol/l; 120 perces vércukor: 8,61±1,01 mmol/l; HbA 1c : 5,97±0,38 %; x±sd) és 45 kontroll személyt (életkor: 55,8±11,4 év, éhomi vércukor: 4,70±0,50 mmol/l, 120 perces vércukor: 4,90±0,45 mmol/l, HbA1c: 4,99±0,45 %; x±sd) vizsgáltunk. Emelkedett éhomi vércukorszint (IFG) nem szerepelt a vizsgált egyének között. A csökkent glukóztoleranciát az 1999-es WHO kritériumoknak megfelelő vércukorértékek alapján állapítottuk meg. (Csökkent glukóztolerancia akkor állapítható meg, ha az éhomi vércukorszint < 7,0 mmol/l és az OGTT 2 órás értéke 7,8-11,0 mmol/l közötti). A tanulmányban résztvevő minden személyt felkértünk, hogy a vizsgálatot megelőző 12 órában az erőteljes fizikai terheléstől, a dohányzástól, a koffein és az alkoholfogyasztástól tartózkodjon. A kardiovaszkuláris autonóm neuropathia kimutatására a Ewing-féle öt standard kardiovaszkuláris reflextesztet alkalmaztuk, ill. a szívfrekvencia-variabilitását vizsgáltuk A kardiovaszkuláris reflextesztek közül a mélylégzést, a Valsalva-manővert és a felállást kísérő szívfrekvencia-változások elsősorban a paraszimpatikus, míg a tartós kézizomfeszülést kísérő és a felállást követő vérnyomásváltozások főként a szimpatikus rendszer működését jellemzik. A 24-órás HRV vizsgálata a Meditech Cardiotens-01 kombinált ABPM- és EKGmonitor rendszer alkalmazásával történt, az értékelést hitelesített Medibase software segítségével végeztük. A HRV jellemzésére az időtartománybeli mutatók között az egyszerű geometriai módszerrel meghatározott, és az össz-variábilitást jellemző HRV trianguláris index-et (az összes RR intervallum és a leggyakoribb kategóriába eső RR intervallumok számának hányadosa) határoztuk meg. A perifériás szenzoros funkció megítélésére a Neurometer-R készüléket, a Medocrendszert, a Rydel-Seiffer-féle kalibrált hangvillát, valamint Semmes-Weinstein monofilamentumot alkalmaztuk. A Neurometer-R az áramérzet küszöbértékek (current perception threshold: CPT) meghatározása révén három különböző szenzoros 5

idegrosttípus működésének egyidejű vizsgálatára alkalmas. Kisfeszültségű elektromos ingerlést alkalmazva a testfelületen az áramérzet küszöbértékét (current perception threshold, CPT) határoztuk meg. A vizsgálatot mind a felső (n. medianus), mind az alsó végtagon (n. peroneus) három különböző frekvencián (2 khz, 250 Hz, 5 Hz) végeztük. A magas frekvencián (2kHz, 250 Hz) nyert CPT-értékek a szenzoros rostok vezetési sebességével, illetve a vibrációs ingerküszöb értékével állnak összefüggésben és a vastag rostok állapotáról nyújtanak felvilágosítást. Az alacsony frekvencián kapott CPT-adatok a vékony rostok funkcióját tükrözik és a hőérzetet vizsgáló módszerek eredményeivel mutatnak korrelációt. A Medoc-rendszeren belül a TSA II rendszer (thermo sensory analyser) a hideg és a meleg hőérzet, a VSA 3000 (vibratory sensory analyser) rendszer a vibrációérzet megítélésére alkalmas. A melegérzet alapján a C-típusú, nem myelinizált vékony rostok, a hidegérzet meghatározásával pedig az Aδ típusú vékony myelinizált rostok működését tudjuk megítélni. A vibrációérzet vizsgálatának az eredménye az Aα vastag myelinizált rostok állapotára utal. A Semmes-Weinstein monofilamentum a protektív érzés vizsgálatára alkalmas. A Rydel-Seiffer-féle kalibrált hangvilla a vibrációérzésről (mélyérzés, pallaesthesia), tehát - a vezetési sebesség méréshez hasonlóan - a vastag rostok funkciójáról nyújt felvilágosítást. A tünetek gyakoriságának és az intenzitásának a felmérésére a Neuropathia Total Symptom Score-t (NTSS) használtuk. A talpi nyomáspontokat (peak plantar pressure) dinamikus pedobarográf készülékkel (Novel) határoztuk meg. A diabeteszes láb 0 stádiumában a talpon eltérés nem látható, ugyanakkor alapvetően a neuropathia következtében- a talpi nyomásértékek már emelkedettek lehetnek. Ennek a korai, tünetmentes, de a progresszió kockázatával járó stádiumnak a kimutatására alkalmas a talpi nyomásértékek mérésére szolgáló pedobarográf. A műszer egy közel 1400 érzékelő elektródát tartalmazó járólapból és egy vezérlő számítógépből áll, amelynek segítségével a kiértékelést végezzük. Munkánk során az élettani viszonyokat jobban tükröző módon, a járás során bekövetkező változások tanulmányozására alkalmas dinamikus pedobarográfot alkalmaztuk. Az adatok statisztikai feldolgozását SPSS 14.0 szoftver segítségével végeztük. A normál elsoszlású adatokat átlag±sd formájában, a normál eloszlástól eltérő adatokat 6

median (interquartilis tartomány) formájában tüntettük fel. Az utóbbi adatokat logtranszformáltuk a normalitás javítása céljából. A vizsgált beteg-, és a kontrollcsoport összehasonlításakor kétmintás t-próbát, ill. szükség szerint Mann-Whitney U tesztet alkalmaztunk, a kategorikus változók esetében a különbségeket χ²-próba segítségével értékeltük. A csoportok BMI-jében észlelt különbséget többszörös logisztikus (kategórikus kimeneteli változó), ill. többszörös lineáris regresszió (folyamatos kimeneteli változó) segítségével vettük figyelembe úgy, hogy kimeneteli változóként az aktuálisan vizsgált paramétert használtuk, prediktorként pedig mind a BMI, mind az IGT/kontroll csoport szerepelt. A p<0,05 értéket tekintettük statisztikailag szignifikánsnak. 7

EREDMÉNYEK 1. Az autonóm neuropathia gyakorisága és súlyossága csökkent glukóztoleranciájú egyénekben. Autonóm idegrendszeri károsodás a vizsgált 46 csökkent glukóztoleranciájú egyén közül 31 esetben, a betegek mintegy kétharmadánál fordult elő. A 31 autonóm neuropathiás beteg közül 27 esetben enyhe fokú, a további 4 betegben közepes fokú károsodás igazolódott. Paraszimpatikus károsodást 27 egyénben, szimpatikus funkciózavart 2 esetben találtunk, 2 beteg pedig egyidejű paraszimpatikus és szimpatikus károsodásban szenvedett. A paraszimpatikus tesztek közül leggyakrabban (27/46 beteg) a mélylégzés teszt volt kóros, a szimpatikus funkciót jellemző két teszt közül pedig a handgrip teszt során kaptunk gyakrabban (5/46 beteg) kóros eredményt. A csökkent glukóztoleranciájú csoportban a kardiovaszkuláris reflextesztek közül a mély be- és kilégzést kísérő szívfrekvencia-változás (11,9±5,7 vs. 19,5±4,1 ütés/min; p=0,0001) és a Valsalva-hányados (1,23±0,25 vs. 1,46±0,22; p=0,0001) értéke szignifikánsan kisebb, a felállást követő szisztolés vérnyomáscsökkenés mértéke szignifikánsan nagyobb (4,3±5,7 vs. 0,6±2,0 Hgmm; p=0,0001), a tartós kézizomfeszülést kísérő diasztolés vérnyomásnövekedés pedig szignifikánsan alacsonyabb (19,9±7,9 vs. 23,7±6,1 Hgmm; p=0,045) volt a kontroll csoportban megfigyelt adatokhoz képest. Az autonóm funkciót a 24 órás szívfrekvencia variábilitással értékelve a csökkent glukóztoleranciájú egyénekben a HRV trianguláris index értéke szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a kontroll csoportban (26,7±7,8 vs. 39,3±9,0; p=0,0001). 2. A szenzoros neuropathia jellegzetességei csökkent glukóztoleranciájú egyénekben Szenzoros neuropathia 34 csökkent glukóztoleranciájú egyénben igazolódott. A Rydel-Seiffer-féle kalibrált hangvillával elvégzett vizsgálat eredményeiben nem 8

adódott szignifikáns különbség a két csoport között (7,07±1,46 vs. 7,41±1,32; p=0,26), ugyancsak nem volt észlelhető szignifikáns különbség a Semmes- Weinstein monofilamentummal (1/46 vs. 0/45; p=0,739) elvégzett vizsgálatok eredményeiben. A Medoc készülékkel mért melegérzetküszöb a felső (35,17±2,41 ºC vs. 33,62±0,60 ºC; p=0,0001) és az alsó végtagon (37,59±4,35 ºC vs. 35,54±1,63 ºC; p=0,005) szignifikánsan magasabb volt az IGT-s csoportban, mint a kontroll egyének körében. A hidegérzetküszöb meghatározása során, az alsó végtagon szignifikáns különbség volt kimutatható a két csoport között (28,74±1,87 C º vs. 27,97±1,49 C º; p=0,028), a felső végtagon nem (29,74±1,35 C º vs. 30,03±0,66 C º; p=0,41). A felső (0,84±0,73 vs. 0,40±0,35; p=0,001) és az alsó (12,93±19,3 vs. 8,17±12,35; p=0,007) végtagon a vibráció érzetküszöb szignifikánsan magasabb volt az IGT-s egyének esetében. Tekintettel arra, hogy a két csoport BMI-je szignifikánsan különbözött, adatainkat BMI-re korrigálva a szignifikáns különbség elveszett az alsó végtagokon mért hideg érzetküszöb- és a vibráció érzetküszöb esetében. Kóros talpi nyomásértéket 12 csökkent glukóztoleranciájú egyén esetében, a vizsgált egyének mintegy ¼-ében észleltünk. A talpi nyomásértékek átlaga, ugyan a normál tartományon belül volt, de szignifikánsan magasabbak voltak a csökkent glukóztoleranciájú egyének körében (52,47±14,15 N/cm 2 vs. 44,50±7,53 N/cm 2 ; p=0,002) összehasonlítva a kontroll csoporttal. A csökkent glukóztoleranciájú csoportban a hyperaesthesiára (7/35 vs. 0/44, p=0,005) jellemző alacsonyabb, valamint hypaesthesiára (5/37 vs. 0/44, p=0,024) jellemző magasabb áramérzet-küszöbértékeket kaptunk n. medianus és a n. peroneus 5 Hz-en történő ingerlésékor, összehasonlítva a kontroll csoporttal. Az IGT csoportban 5 beteg esetében bizonyult kórosnak a NTSS értéke, a kontrollcsoport tagjai mentesek voltak a klinikai panaszoktól (5/41 vs. 0/45; p=0,0056). 9

KÖVETKEZTETÉSEK 1. Az autonóm idegrendszer károsodása csökkent glukóztolerancia fennállása esetén is jelentős fokú lehet, a paraszimpatikus és szimpatikus rendszer egyidejű érintettségével. 2. A hagyományos kardiovaszkuláris reflextesztek és a szívfrekvencia variábilitás értékelése csökkent glukóztoleranciájú egyénekben egyaránt alkalmasak az autonóm funkciózavar kimutatására. 3. IGT-ben észlelt kardiovaszkuláris autonóm neuropathia hozzájárulhat az IGTben szenvedő betegek fokozott kardiovaszkuláris veszélyeztetettségéhez. 4. Csökkent glukóztoleranciájú egyénekben jelentős fokú szenzoros károsodás is kimutatható, ami elsősorban a vékony, myelinizálatlan rostokat érinti. 5. A szenzoros károsodás megítélésére használt kvantitatív tesztek közül a Neurometer segítségével végzett áramérzet küszöbérték meghatározás, valamint a Medoc rendszerrel végzett melegérzet meghatározás tűnik alkalmasnak a vékony rostok károsodásának a korai kimutatására. Ezen nem-invazív vizsgálómódszerek, a korai idegkárosodás kimutatására használt, invazív bőrbiopszia alternatívájaként szolgálhatnak. 6. Az egyszerű nem-invazív tesztek közül a hangvilla és a monofilamentum nem alkalmas a szenzoros neuropathia kimutatására csökkent glukóztoleranciájú egyénekben. 7. Már IGT-ben előfordulhat a talpi nyomásértékek emelkedése. A pedobarograph készülék IGT-ben is alkalmas a diabeteszes láb, korai, tünetmentes, de progresszió kockázatával járó 0 stádiumának a kimutatására. 8. Adataink alapján IGT-s egyénekben az autonóm és a szenzoros tesztek már olyan egyéneknél is kórosak lehetnek, akiknél a neuropathia klinikai tünetei nem mutathatók ki. 9. A mindennapi orvosi gyakorlatban fontos lehet, hogy disztális szimmetrikus neuropathiás tünetegyüttes jelentkezése esetén gondoljunk IGT fennállására. 10

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Nagyon köszönöm Dr. de Châtel Rudolf, Dr. Farsang Csaba és Dr. Szathmári Miklós Professzor Úraknak, hogy a klinika igazgatójaként a tudományos munkám támogatták. Mély hálával és köszönettel tartozom témavezetőmnek, Kempler Péter Professzor Úrnak, hogy az általa vezetett kutatócsoportban már egyetemi hallgatóként megkezdhettem a tudományos munkám, s aki az évek során felmerülő nehézségek ellenére is folyamatosan kitartásra biztatott. A kutatásban eredeti ötletei mindvégig formálták tudományos szemléletem, az eredmények publikálásához gyakorlati útmutatásai nélkülözhetetlenek voltak. Hálásan köszönöm közvetlen munkahelyi vezetőm, Jermendy György Professzor Úrnak az orvosi pályám kezdetén nyújtott segítségét, valamint folyamatos, a tudományos kutatás és a mindennapi klinikai munka terén egyaránt megnyilvánuló ösztönző támogatását. Köszönetem fejezem ki közvetlen munkatársaimnak dr. Tóth Nellinek, dr. Istenes Ildikónak, dr. Keresztes Katalinnak, dr. Hermányi Zsoltnak valamint Németh Nórának. A neuropathia vizsgálatok elvégzésében Vargáné Zoller Ildikó és Gulyásné Gáspár Erika voltak a segítségemre, munkájukat nagyon köszönöm. Az IGT-s egyének beválasztásában dr. Ferenczi Judit segített, amit hálásan köszönök. Köszönöm dr. Tabák Ádámnak az adatok statisztikai feldolgozásában nyújtott segítségét, valamint köszönöm Solomon Tesfayenak és Rajiv Gandhinak a munkámhoz adott gyakorlati útmutatásait. Az értekezés, ill. a tudományos előadások elkészítésében Czernák Zoltán segített, amit nagyon köszönök. Az elért eredményeket minden térén Szüleim és Testvéreim folyamatos, önzetlen támogatásának köszönhetem, pótolhatatlan segítségükért a legnagyobb hálával és köszönettel tartozom. 11

SAJÁT KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE Az értekezés témájához kapcsolódó közlemények Putz Zs, Jermendy Gy. Szokatlan aetiológiájú lábsérülés diabeteses neuropathia talaján. Diabetologia Hungarica 11: 275-277, 2003. Istenes I, Keresztes K, Tündik A, Hermányi Zs, Putz Zs, Vargha P, Kertész T, Emery C, Gandhi R, Tesfaye S, Kempler P. Blood pressure response to standing in the diagnosis of autonomic neuropathy: are initial (supine) values of importance. Diabetic Medicine 24: 325-327, 2007. IF: 2.970 Putz Zs, Jermendy Gy. Öngyógyítás okozta súlyos égési lábsérülés diabeteszes neuropathia talaján. Diabetologia Hungarica 15: 40-42, 2007. Sallai L, Lakatos P, Tímár Cs, Putz Zs, Istenes I, Speer G, Demeter J, Kempler P. Típusos diabeteses talpi fekély egy cukorbetegségben nem szenvedő betegben: a kardiovaszkuláris rizikótényezők és az esszenciális thrombocythaemia szerepe. Magy Belorv Arch 62: 165-170, 2007. Istenes I, Keresztes K, Hermányi Zs, Putz Zs, Vargha P, Kertész T, Gandhi R, Kempler P: Vérnyomástesztek a cardiovascularis autonóm neuropathia diagnosztikájában: van-e jelentősége a kiindulási vérnyomásértékeknek? Hypertonia és Nephrologia 11: 132-136. 2007. Tóth N, Putz Zs, Istenes I., Hermányi Zs, Keresztes, Kempler P. Sorozatos lábujj amputációt követően diagnosztizált súlyos distalis típusú szimmetrikus diabeteszes neuropathia. Magy Belorv Arch 61: 55-57, 2008. Istenes I, Keresztes K, Hermányi Zs, Putz Zs, Vargha P, Gandhi R, Tesfaye S, Kempler P. Relationship between autonomic neuropathy and hypertension are we underestimating the problem? Diabetic Medicine 7: 863-866, 2008. IF: 2.970 Putz Zs, Hermányi Zs, Tóth N, Istenes I, Keresztes K, Jermendy Gy, Kempler P: A distalis típusú, sensoros neuropathia diagnosztikája a diabetológiai gyakorlatban. Diabetologia Hungarica 16: 157-164, 2008. Putz Zs, Nádas J, Jermendy J. Severe but preventable foot burn injury in diabetic patients with peripheral neuropathy. Med Sci Monit. 9: 89-91, 2008. IF: 1.607 Putz Zs, Tabák AG, Tóth N, Ildikó I, Németh N, Gandhi RA, Hermányi Z, Keresztes K, Jermendy G, Tesfaye S, Kempler P. Non-invasive evaluation of neural impairment in subjects with impaired glucose tolerance. Diabetes Care 2008 Oct 3. [Epub ahead of print] IF: 7.851 12

Az értekezés témájától független közlemények Jermendy Gy, Nádas J, Putz Zs, Hidvégi T. A metabolikus szindrómaval kapcsolatos ismeretek a hazai lakosság körében. Diabetológiai Hungarica 13: 27-36, 2005. Nádas J, Putz Zs, Kolev G, Nagy S, Jermendy Gy. A haskörfogat mérésének megbízhatósága. Diabetologia Hungarica 14: 243-248, 2006. Nádas J, Putz Zs, Jermendy Gy, Hidvégi T. Public awareness of the metabolic syndrome. Diab Res Clin Pract 76: 155-156, 2007. Nádas J, Putz Zs, Kolev G, Nahy S, Jermendy Gy. Intraobserver and interobserver variability of measuring waist circumference. Med Sci Monit 14: CR15-18, 2008. IF: 1.607 Nádas J, Putz Zs, Fövényi J, Gaál Z, Gyimesi A, Hídvégi T, Hosszúfalusi N, Neuwirth G, Oroszlán T, Pánczél P, Vándorfi G, Winkler G, Wittmann I, Jermendy G. Effectiveness of cardiometabolic risk reduction in patients with type 1 diabetes mellitus. Orv Hetil. 27: 1263-1269, 2008. Nádas J, Putz Zs, Fövényi J, Gaál Z, Gyimesi A, Hídvégi T, Hosszúfalusi N, Neuwirth G, Oroszlán T, Pánczél P, Széles G, Vándorfi G, Winkler G, Wittmann I, Jermendy G. Cardiovascular Risk Factors Characteristic for the Metabolic Syndrome in Adult Patients with Type 1 Diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2008 Aug 25. [Epub ahead of print] Nádas J, Putz Zs, Fövényi J, Gaál Z, Gyimesi A, Hídvégi T, Hosszúfalusi N, Neuwirth G, Oroszlán T, Pánczél P, Vándorfi G, Winkler G, Wittmann I, Jermendy G. Cardiometabolic risk and educational level in adult patients with type 1 diabetes. Acta Diabetol. 2008 Oct 9. [Epub ahead of print] PMID: 18843447 [PubMed - as supplied by publisher] IF: 1.619 Nádas J, Putz Zs, Fövényi J, Gaál Zs, Gyimesi A, Hídvégi T, Hosszúfalusi N, Neuwirth Gy, Oroszlán T, Pánczél P, Vándorfi Gy, Winkler G, Wittmann I, Jermendy Gy: A metabolikus szindrómára jellemző kardiovaszkuláris kockázati tényezők előfordulása 1- es típusú diabetesben szenvedő, felnőtt cukorbetegek körében. Diabetologia Hungarica in press, 2008. Nádas J, Putz Zs, Fövényi J, Gaál Zs, Gyimesi A, Hídvégi T, Hosszúfalusi N, Neuwirth Gy, Oroszlán T, Pánczél P, Vándorfi Gy, Winkler G, Wittmann I, Jermendy Gy: A kardiometabolikus kockázati tényezők és az iskolázottsági szint közötti összefüggés vizsgálata felnőtt, 1-es típusú cukorbetegek körében. Magyar Belorv Arch in press, 2008. 13

Idézhető előadáskivonatok Hermányi Zs, Keresztes K, Marton A, Wenaas Holte H, Putz Zs, Kempler P. Comparative study of gastrointestinal, cardiovascular autonomic and sensory neuropathy in non insulin dependent diabetic patients. European Diabetes Epidemiology Study Group, 33rd Annual Meeting, 16-19 May, Abbaye des Vaux de Cernay, France, 1998: abstr 33. Putz Zs, Jermendy Gy. Szokatlan aetiológiájú lábsérülés diabeteszes neuropathia talaján. Fiatal Diabetológusok VI. Országos Találkozója és Továbbképzése, Gyula, Április 3-6., Diabetológia Hungarica 2003: 11 (Suppl.) Hermányi Zs, Putz Zs, Keresztes K, Kempler P. A késői dumping-szindróma: az acarbose kezelés potenciális indikációja? Fiatal Diabetológusok VI. Országos Találkozója és Továbbképzése, Gyula, Április 3-6., Diabetol Hung 2003; 11 (Suppl 1.): 28. Hermányi Zs, Putz Zs, Berta, Tóth N, Istenes I, Keresztes K, Kempler P. Comparison of CASE IV, Medoc, Neurometer, Neurometer Rapid, calibrated tuning fork, Neuropathy Impairment Score (NIS), MTHF gene polimorfism methods to nerve conduction velocity in the diagnosis of diabetic polyneuropathy. 40th Annual Meeting of the European Diabetes Epidemiology Group of the EASD. 2-5 April, Siófok, Hungary, 2005:abstr.46. Istenes I, Keresztes K, Tündik A, Hermányi Zs, Putz Zs, Kertész T., Vargha P, Kempler P. Do initial blood pressure values influence blood pressure changes in the standard cardiovascular tests? 40th Annual Meeting of the European Diabetes Epidemiology Group of the EASD. 2-5 April, Siófok, Hungary, 2005:abstr.55. Hermányi Zs, Mészáros Sz, Berta B, Tóth N, Istenes I, Putz Zs, Horváth Cs, Kempler P. Comparative evaluation of the osteodensitometry and bone ultrasound examinations with the pedobarography results. 15th Annual Meeting of NEURODIAB (Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD), 8-11 September, Porto Heli, Greece, 2005: abstr.74. Putz Zs, Hermányi Zs, Tóth N, Körtvélyes J, Berta B, Istenes I, Keresztes K, Gandhi R, Emery C, Tesfaye S, Jermendy Gy, Kempler P. Autonomic and peripheral nerve function in subjects with IGT. 15th Annual Meeting of NEURODIAB (Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD), 8-11 September, Porto Heli, Greece, 2005: abstr.100. Kempler P, Keresztes K, Abonyi M, Hermányi Zs, Istenes I, Tündik A, Tyahor J, Putz Zs, Berta B, Timár Cs, Kádár É, Szalay F. Autonomic neuropathy and QT-interval prolongation in alcoholic liver diseases Possible markers of survival? Falk Symposium 150. Disease progression and disease prevention in hepatology and 14

gastroenterology. Part II of Gastro-Conference Berlin 2005, 3-4 October, Berlin, Germany: Abstr. 56. Istenes I, Kereszetes K, Sipos É, Tündik A, Putz Zs, Hermányi Zs, Vargha P, Kempler P. Hypertonia és diabetes mellitus együttes fennállása a szívfrekvencia variabilitás jelentős beszűküléséhez vezet. Magyar Hypertonia Társaság XIII. Kongresszusa, November 30-December 3, Budapest, Hypertonia és Nephrologia 2005; 9 (S5): 167. Hermányi Zs, Putz Zs, Keresztes K, Istenes I, Tóth N, Kempler P. Benfotiamin és alfaliponsav külön-külön és együttes hatása a neuropathia diabetica progressziójában. A Magyar Diabetes Társaság XVIII. Kongresszusa, Tihany, Április 21-23, Diabetologia Hungarica 12 (Suppl.2): 61-62, 2006. Istenes I, Kereszets K, Sipos É, Tündik A, Putz Zs, Hermányi Zs, Vargha P, Kempler P. A hypertonia és a diabetes együttes fennállása a szívfrekvencia-variabilitás jelentős beszűküléséhez vezet. A Magyar Diabetes Társaság XVIII. Kongresszusa, Tihany, Április 21-23, Diabetologia Hungarica 12 (Suppl.2): 72-73, 2006. Putz Zs, Hermányi Zs, Tóth N, Körtvélyes J, Berta B, Istenes I, Keresztes K, Tesfaye S, Eaton E, Emery C, Kempler P, Jermendy Gy: Autonóm és perifériás neuropathia vizsgálata csökkent glukóztoleranciájó betegekben. Diabetologia Hungarica 14 (Suppl 2): 135, 2006. Nádas J, Putz Zs, Kolev G, Nagy S, Jermendy Gy: A haskörfogat mérésének megbízhatósága (meeting abstract). Diabetologia Hungarica 14 Suppl 2: 117-118, 2006. Hermányi Zs, Putz Zs, Tóth N, Berta B, Keresztes K, Istenes I, Kempler P. The separate and combined effects of benfotiamin and alpha-lipoic acid on the progression of diabetic neuropathy. 16th Annual Meeting of NEURODIAB (Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD), 10-13 September, Ystad, Sweden, 2006: abstr.62. Kempler P, Keresztes K, Kádár É, Abonyi M, Hemányi Zs, Istenes I, Balázs B, Tóth N, Putz Zs, Szalay F. Mild to moderate autonomic dysfunction and impairment of large myelinated sensory nerve fibre function are the characteristic features of neuropathy in patients with anti-hcv-positive chronic liver disease. Falk Symposium 157, October 10-11, Freiburg, Germany, 2006, Abstr. 93. Kempler P, Kádár É, Hermányi Zs, Abonyi M, Kereszets K, Istenes I, Putz Zs, Szalay F. Neuropathy in chronic liver diseases Therapeutical implications. Falk Symposium 157, October 10-11, Freiburg, Germany, 2006, Abstr. 94. Kempler P, Keresztes K, Abonyi M, Hermányi Zs, Istenes I, Tóth N, Tyahor J, Putz Zs, Balázs B, Tímár Cs, Kádár É, Szalay F. Autonomic neuropathy and QT-interval prolongation in alcoholic liver diseases Possible markers of survival? Falk Symposium 157, October 10-11, Freiburg, Germany, 2006, Abstr. 95. 15

Nádas J, Putz Zs, Kolev G, Nagy S, Jermendy Gy: A haskörfogat mérésének megbízhatósága (meeting abstract). Cardiologia Hungarica 36 Suppl 1: A74, 2006. Jermendy Gy, Nádas J, Putz Zs: Intraobserver and intraobserver reliability of measuring waist circumference and body mass index (meeting abstract). Diabetes 55 Suppl 1: A395, 2006. IF: 7.955 Hidvégi T, Nádas J, Putz Zs, Jermendy Gy: Public awareness of the metabolic syndrome (meeting abstract) Diabetes 55 Suppl 1: A196, 2006. IF: 7.955 Jermendy Gy, Nádas J, Putz Zs, Hetyési K, Bíró L, Hidvégi T: Prevalence rate of the metabolic syndrome using ATPIII and AHA/NHLBI criteria in hypertensive and/or obese subjects (meeting abstract). Diabetes 55 Suppl 1: A234, 2006. IF: 7.955 Jermendy Gy, Nádas J, Putz Zs, Hidvégi T: Public awareness of the metabolic syndrome (meeting abstract). J Hypertens 24 Suppl 4: S228, 2006. IF: 4.021 Hidvégi T, Nádas J, Putz Zs, Jermendy Gy: Public awareness of the importance of cardiovascular risk factors characteritic cor the metabolic syndrome (meeting abstract). Diabetologia 49 Suppl 1: 556, 2006. IF: 5.247 Putz Zs, Hermányi Zs, Keresztes K, Istenes I, Tóth N, Jermendy Gy, Kempler P: Klinikai panaszokat nem okozó neuroapthia jelei csökkent glukóztoleranciájú egyénekben (meeting abstract). Magyar Belorv Arch 59 (Suppl 4): 102, 2006. Istenes I, Keresztes K, Sipos É, Tündik A, Putz Zs, Hermányi Zs, Vargha P, Kempler P. A diabetes és a hypertonia együttes fennállása a szívfrekvencia-variabilitás jelentős beszűküléséhez vezet. Magy Belorv Arch 59 (Suppl.4): 72-73, 2006. Nádas J, Putz Zs, Fövényi J, Gaál Zs, Gyimesi A, Hídvégi T, Hosszúfalusi N, Neuwirth Gy, Oroszlán T, Pánczél P, Vándorfi Gy, Winkler G, Wittmann I, Jermendy Gy: Metabolikus szindrómára jellemző cardiovascularis kockázati tényezők előfordulása 1- es típusú diabetesben szenvedő felnőtt cukorbetegek körében (meeting abstract). Magyar Belorv Arch 41 Suppl: 93, 2006. Hidvégi T, Nádas J, Putz Zs, Jermendy G: Public awareness of the metabolic syndrome (meeting abstract). Diabetic Medicine 23 Suppl 4: 594, 2006. IF: 2.484 Jermendy G, Nádas J, Putz Z. Assessing the reliability of measuring waist circumference (meeting abstract). Diabetic Medicine 23 (Suppl 4): 736, 2006. IF: 2.484 16

Hermányi Z, Putz Z, Berta A, Tóth F, Kempler P. The separate and combined effects of benfotiamin and alpha-lipoic acid on the progression of diabetic neuropathy. 19th World Diabetes Congress, Cape Town, South Africa, 3-7 December, Diabetic Medicine 23 (Suppl 4): 497, 2006. IF: 2.484 Nádas J, Putz Zs, Fövényi J, Gaál Zs, Gyimesi A, Hidvégi T, Jermendy Gy: Metabolikus szindrómára jellemző kardiovaszkuláris kockázati tényezők előfordulása 1- es típusú diabeteszben szenvedő felnőtt cukorbetegek körében (meeting abstract). Cardiologia Hungarica 37 Suppl A: A63, 2007. Nádas J, Putz Z, Fövényi J, Gaál Zs, Gyimesi A, Hidvégi T, Hosszúfalusi N, Neuwirth G, Oroszlán T, Pánczél P, Vándorfi G, Winkler G, Wittmann I, Jermendy G: Metabolic syndrome among patients with type 1 diabetes mellitus (meeting abstract). J Hypertension 25 Suppl 2: S76, 2007. IF: 4.021 Nádas J, Putz Z, Fövényi J, Gaál Zs, Gyimesi A, Hidvégi T, Hosszúfalusi N, Neuwirth G, Oroszlán T, Pánczél P, Vándorfi G, Winkler G, Wittmann I, Jermendy G: Cardiovascular risk factors characteristic for the metabolic syndrome in patients with type 1 diabetes (meeting abstract). Diabetes 56 Suppl 1: A179, 2007. IF: 7.955 Keresztes K, Istenes I, Sipos É, Putz Zs, Vargha P, Kempler P. Autonomic neuropathy and hypertension in normoalbuminuric patients with Type-2 diabetes mellitus: is there a relationship? 16th Annual Meeting of NEURODIAB (Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD), 14-16 September, Utrecht, The Netherlands, 2007: abstr. Tóth N, Putz Zs, Istenes I, Hermányi Zs, Keresztes K, Kempler P. The case of severe distal symmetric diabetic neuroapthy-diagnosed after the third toe amputation. 16th Annual Meeting of NEURODIAB (Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD), 14-16 September, Utrecht, The Netherlands, 2007: abstr.92. Putz Zs, Tóth N, Istenes I, Hermányi Zs, Keresztes K, Kempler P, Jermendy Gy. Severe burn injury induced by unusual self-treatment in a patient with diabetic neuropathy (case report). 16th Annual Meeting of NEURODIAB (Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD), 14-16 September, Utrecht, The Netherlands, 2007: abstr.93. Nádas J, Putz Z, Fövényi J, Gaál Zs, Gyimesi A, Hidvégi T, Hosszúfalusi N, Neuwirth G, Oroszlán T, Pánczél P, Vándorfi G, Winkler G, Wittmann I, Jermendy G: Cardiovascular risk factors characteristic for the metabolic syndrome in patients with type 1 diabetes (meeting abstract). Diabetologia 50 Suppl 1: S347, 2007. IF: 5.822 Keresztes K, Istenes I, Sipos É, Putz Zs, Vargha P, Kempler P. Autonomic neuropathy and hypertension in type 1 and type 2 diabetes mellitus: is there a relationship? (meeting abstract). Diabetologia 50 Suppl 1: S452, 2007. IF: 5.822 Keresztes K, Istenes I, Putz Zs, Vargha P, Kempler P. Az autonóm neuropathia és a 24- órás ambuláns vérnyomásprofil közötti összefüggés 1-es és 2-es típusú diabeteses 17

betegekben. A Magyar Hypertonia Társaság XV. Kongresszusa és VI. Nemzetközi Továbbképző Kurzusa 11 (S3): 17-80, 2007. Nádas J, Putz Zs, Papp Z, TabákGy Á, El Hadj Othmane T, Jermendy Gy. A pulzushullám terjedési sebességének (PWV) a meghatározói metabolikus szindrómában. A Magyar Hypertonia Társaság XV. Kongresszusa és VI. Nemzetközi Továbbképző Kurzusa 11 (S3): 17-80, 2007. Istenes I, Keresztes K, Sipos É, Putz Zs, Vargha P, Kempler P. Autonomic neuropathy and hypertension in Type 1 and Type 2 diabetes mellitus: is there a relationship? 7th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress, Wellington, New Zealand, March 30 April 3. Diab Res Clin Pract 2008; 79 (Suppl. I): S38. IF: 0.982 Kempler P, Keresztes K, Istenes I, Hermányi Zs, Vargha P, Kádár É, Kempler M, Putz Zs. Complete restoration of sensory nerve dysfunction ins newly diagnosed Type 1 diabetic patients following long term benfotiamine treatment (two cases). 7th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress, Wellington, New Zealand, March 30 April 3. Diab Res Clin Pract 2008; 79 (Suppl. I): S82. IF: 0.982 Kempler P, Keresztes K, Istenes I, Vargha P, Kempler Á, Putz Zs, Tóth N. Higher fasting glucose levels within the normal range are associated with sensory nerve dysfunction in patients with essential hypertension. 7th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress, Wellington, New Zealand, March 30 April 3. Diab Res Clin Pract 2008; 79 (Suppl. I): S83. IF: 0.982 Tóth N, Putz Zs, Istenes I, Hermányi Zs, Keresztes K, Kempler P. The case of severe distal symmetric diabetic neuropathy-diagnosed after the third toe amputation. 7th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress, Wellington, New Zealand, March 30 April 3. Diab Res Clin Pract 2008; 79 (Suppl. I): S83. IF: 0.982 Putz Zs, Tabák GyÁ, Tóth N, Istenes I, Gandhi R, Emery C, Hermányi Zs, Csiki V, Keresztes K, Tesfaye S, Kempler P. Small fiber neuropathy including widespread impairment of autonomic function represent the key clinical characteristics of nerve dysfunction among patients with IGT. 7th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress, Wellington, New Zealand, March 30 April 3. Diab Res Clin Pract 2008; 79 (Suppl. I): S83-84. IF: 0.982 Putz Zs, Tóth N, Istenes I, Hermányi Zs, Keresztes K, Kempler P, Jermendy Gy. Severe burn injury induced by unusual self-treatment in a patient with diabetic neuropathy (case report). 7th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress, Wellington, New Zealand, March 30 April 3. Diab Res Clin Pract 2008; 79 (Suppl. I): S84. IF: 0.982 Putz Zs, GyÁ T, Tóth N, Istenes I, Gandhi R, Emery C, Hermányi Zs, Csiki V, Keresztes K, Tesfaye S, Jermendy Gy, Kempler P. Small fiber neuropathy including 18

widespread impairment of autonomic function represent the key clinical characteristics of nerve dysfunction among patients with IGT. 43 rd Annual Meeting of the European Diabetes Epideiology Group of the EASD, Elsinore, Denmark 5-8 April, 2008: 77. Hermányi Zs, Putz Zs, Németh N, Csiki V, Kempler P, Jermendy Gy. Új vizsgálati lehetőség a fájdalmas neuropathia diagnosztikájában. Magyar Diabetes Társaság XVIII. Kongresszusa, Tihany, Április 1-23, Diabetologia Hungarica, 2008; 16 (Suppl.I): 37. Istenes I, Keresztes K, Hermányi Zs, Putz Zs, Vargha P, Rajiv G, Solomon T, Kempler P. Összefügg-e az autonóm neuropathia és a hypertonia normalbuminuriás 2-es típusú diabeteszes betegekben Magyar Diabetes Társaság XVIII. Kongresszusa, Tihany, Április 21-23, Diabetologia Hungarica, 2008; 16 (Suppl.I): 43-44. Keresztes K, Istenes I, Putz Zs, Vargha P, Tóth N, Kempler P. Az autonóm neuropathia és a hypertonia közötti összefüggés régóta fennálló és frissen felfedezett 1-es típusú diabetesben. Magyar Diabetes Társaság XVIII. Kongresszusa, Tihany, Április 21-23, Diabetologia Hungarica, 2008; 16 (Suppl.I): 54-55. Putz Zs, Tabák Á, Tóth N, Hermányi Zs, Istenes I, Keresztes K, Jermendy Gy, Kempler P. Autonóm és perifériás neuropathia vizsgálata csökkent glukóztoleranciájú egyénekben. Magyar Diabetes Társaság XVIII. Kongresszusa, Tihany, Április 21-23, Diabetologia Hungarica, 2008; 16 (Suppl.I): 104-106. Tóth N, Putz Zs, Istenes I, Hermányi Zs, Keresztes K, Kempler P. Sorozatos lábujjamputációt követően diagnosztizált súlyos distalis típusú szimmetrikus diabeteszes neuropathia (esettanulmány). Magyar Diabetes Társaság XVIII. Kongresszusa, Tihany, Április 21-23, Diabetologia Hungarica, 20086; 16 (Suppl.I): 134-135. Papp Z, Nádas J, Putz Zs, El Hadj Othmane T, Jermendy Gy: Az érfali tágulékonyság vizsgálata metabolikus szindrómában szenvedő betegek körében (meeting abstract). Diabetologia Hungarica 16 Suppl 1: 97, 2008. Nádas J, Putz Zs, Fövényi J, Gaál Zs, Gyimesi A, Hidvégi T, Hosszúfalusi N, Neuwirth Gy, Oroszlán T, Vándorfi Gy, Winkler G, Wittmann I, Jermendy Gy: Cardiometabolic goal attainment during regular care of adult patients with type 1 diabetes (meeting abstract) Diabetes 57 Suppl 1: A135, 2008. IF: 8.261 Jermendy Gy, Nádas J, Putz Zs, Fövényi J, Gaál Zs, Gyimesi A, Hidvégi T, Hosszúfalusi N, Neuwirth Gy, Oroszlán T, Vándorfi Gy, Winkler G, Wittmann I: Cardiometabolic risk and education level in adult patients with type 1 diabetes (meeting abstract) Diabetes 57 Suppl 1: A177, 2008. IF: 8.261 Jermendy Gy, Putz Zs, Nádas J: Cardiometabolic goal attainment during regular care of adult patients with type 1 diabetes (meeting abstract). J Hypertens 26 Suppl 1: S191, 2008. IF: 4.364 Putz Zs, Tabák GyA, Tóth N, Istenes I, Gandhi R, Hermányi Zs, Keresztes K, Jermendy Gy, Tesfaye S, Kempler P. Small fiber neuropathy and impaired autonomic 19

function characterise neuropathy in subjects with impaired glucose tolerance. 17th Annual Meeting of NEURODIAB (Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD), 4-7 September, Orvieto, Italy, 2008. Istenes I, Keresztes K, Hermányi Zs, Putz Zs, Vargha P, Gandhi R, Tesfaye S, Kempler P. Relationship between hypertension and autonomic neuropathy: are we underestimating the problem? 17th Annual Meeting of NEURODIAB (Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD), 4-7 September, Orvieto, Italy, 2008. Tóth N, Putz Zs, Istenes I, Keresztes K, Hermányi Zs, Pavlik G, Tóth M, Kempler P. Impaired cardiovascular autonomic function in olympic champion water-polo players. 17th Annual Meeting of NEURODIAB (Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD), 4-7 September, Orvieto, Italy, 2008. Putz Zs, Tabák Á, Tóth N, Istenes I, Gandhi R, Hermányi Zs, Németh N, Keresztes K, Jermendy Gy, Tesfaye S, Kempler P. Small fiber neuropathy and impaired autonomic function characterise neuropathy in subjects with impaired glucose tolerance. (meeting abstract). Diabetologia Suppl 1: S501, 2008. IF: 5.822 Keresztes K, Istenes I, Putz Zs, Tóth N, Németh N, Vargha P, Kempler P. Autonomic neuropathy is related to hypertension in type 1 and even in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus. (meeting abstract). Diabetologia Suppl 1: S499, 2008. IF: 5.822 Kumulatív IF absztraktok nélkül: 18,624 Kumulatív IF absztraktokkal: 102,627 20