Pszichiátriai betegségek neuroanatómiai és neurokémiai alapjai

Pszichiátriai betegségek neuroanatómiai és neurokémiai alapjai Dr. Gazdag Gábor Pszichiátriai és Addiktológiai Centrum Egyesített Szent istván és Szent László Kórház-Rendelıintézet

Tartalomjegyzék Szkizofrénia Demencia Addikciók

Szkizofrénia Legújabb szemlélet: Neurodevelopmentális betegség Strukturális változások az agyban Hippocampus, amygdala, parahippocampális area Csökkent térfogat az ikerpár beteg tagjában (trait marker) Károsodott hippocampális piramis sejtek Összefüggés a sejtkárosodás és a tünetek súlyossága között Összefügghet az anya második trimeszterben elszenvedett influenza fertızésével Eltérések az entorhinális, cinguláris, parahippocampális cortexben

Hippocampus Összetett, belsejében kanyarulatos struktúra, ami az agyfélteke medialis szélét képezi és az oldalkamra fissura chorioideaját határolja. Két tekervénybıl épül fel (Ammon-szarv és gyrus dentatus), együtt azok fehérállományával, az alveus és fimbria hippocampival. Emberben a hippocampus a halántéklebenyre korlátozódik a corpus callosum (kérgestest) nagymérvő fejlıdése következtében. A hippocampus a limbikus rendszer részét alkotja. Fı afferens kapcsolatait a gyrus parahippocampalis entorrhinalis területe és a septum pellucidum képezi; a fornix útján a septum, a thalamus elülsı magja és a corpus mamillare felé küld. rostokat.

Hippocampus

Agyi struktúrális elváltozások szkizofréniában Csökkent egyes agyterületek térfogata (homloklebeny, halántéklebeny) Megnagyobbodottak az agykamrák 15 ikerpárból 12-ben a szkizofrén iker azonosítható a kamratágulat alapján Elváltozások a frontális(homlok) lebenyben Egy vizsgálat az idegsejtek migrációjának zavarát mutatta ki A dendriteknek kevesebb a nyúlványa Károsodottak a frontális lebeny mőködései (frontális hipoaktiváció)

Strukturális brain imaging szkizofréniában Elsı generációs módszer - CT Elsı CT vizsgálat tágult oldalkamrákat talált Kis esetszám, intézeti betegek (Johnstone et al, 1976) Nagyobb vizsgálat megerısítette a kamratágulatot Kismértékő tágulat Vizuálisan csak az esetek 10%-ában észlelhetı Késıbbi vizsgálatok (Weinberger et al, 1979) Csaknem mindegyik tágulatot talált Ami jelen volt a betegség kezdetekor és nem progrediált Azaz neurodevelopmentális jellegében (Harrison, 1999)

Strukturális imaging vizsgálatok Második generációs módszer - MRI 31 vizsgálat metaanalízise Oldalkamrák 26% nagyobb (30 vizsgálat) Teljes agyállomány 2% kisebb (31 vizsgálat) Homloklebeny 5% kisebb (13 vizsgálat) Halántéklebeny 2.5% kisebb (25 vizsgálat) Hippocampus/amygdala 5-9% kisebb (15 vizsgálat) Továbbá 2% szürkeállomány csökkenés és 1% fehérállomány csökkenés (Wright et al, 2000)

Progrediál a strukturális elváltozás szkizofréniában? 27, 1-10 éves utánkövetéses vizsgálat metaanalízise azt mutatta, hogy: A szkizofréniában szenvedık teljes agytérfogata, szürkeállomány, a frontális szürke és fehérállomány, és a parietális és temporális fehérállomány térfogata szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent az idı múlásával. Ugynacsak nagyobb mértékben nıtt az oldalkamrák térfogata. Különbség/év -.07% teljes agytérfogat -.59% teljes szürkeállomány -.32% frontális fehérállomány +.35% oldalkamrák (Olabi et al, 2011)

Funkcionális változások az agyban Hypofrontalitás elmélet Ikervizsgálatban: csökkent frontális véráramlás csak a szkizofrén ikerben Wisconsin card sorting task Szkizofrén betegek nem tudnak más kritérium szerinti nézıpontra váltani Functional imaging: különösen a jobb féltekében csökkent a frontális lebeny nyugalmi aktivitása,ami feladathelyzetben sem változik lényegesen. A gyógyszeres kezelés növelte a frontális lebeny aktivitását

Ingerület-átvitel a központi idegrendszerben Autoreceptor Felszabadulás Aminosavak Szintetizáló enzimek MAO Lebomlás Re-uptake COMT Posztszinaptikus sejt Neurotranszmitter

A Szkizofrénia biokémiája

A Szkizofrénia biokémiája-dopamin A dopamin teória szerint a szkizofrénia pozitív tüneteinek kialakulását az agyban kialakult fokozott dopamin aktivitás okozza A szkizofrénia kezelésére használt antipszichotikumok többsége a dopamin (D2) receptorok gátlásán keresztül fejti ki a hatását Az amfetamin fogyasztás pszichózist indukálhat a neuronok dopamin kibocsátásának fokozásán keresztül. Ch 11.7

Tyrosine Tyrosine Dopamine Synapse L-DOPA DA

Dopamin receptorok (mind G-Protein mediált receptorok) D2, D3, D4 gátló, D1 & D5 serkentı D2 and D1 in striatum > thalamus > cortex D3 is limbic, in nucleus accumbens, ventral pallidum, limbic thalamus (not cortex) D4 - despite high affinity for clozapine, & links to ADHD, receptor protein has very low density in human - many polymorphisms, and 48bp repeat (2x 4x or 7x) in third intracytoplasmic loop - D4 variants not linked to disease (except ADHD, 7x repeats) - D4 variants not associated with clinical response -defective gene ~2% population low sensitivity to dopamine and clozapine D5 low density cholinergic neurons, sub-thalamic nucleus antipsychotic drug potencies correlate with their ability to block D2

Antipszichotikumok/Neuroleptikumok Tyrosine Tyrosine L-DOPA DA Dopamine Synapse D2 dopamine receptor antagonist Az elsı generációs antipszichotikumok /neuroleptikumok/ D 2 dopamin receptor antagonisták. Emellett gátolják a ACh, 5-HT, NE receptorokat is.

Antipszichotikumok/Neuroleptikumok A terápiás potenciál és a D2 receptor affinitás közötti összefüggés. promazine chlorpromazine thiothixene clozapine haloperidol spiroperidole Clinical dose of drug [mg d -1 ]

Dopamin aktivitás a mezolimbikus és mezokortikális pályákon A dopaminerg neuronok fokozott mőködése a mezolimbikus pályákon pozitív tünetek megjelenéséhez vezethet. A dopamin receptort gátló antipszichotikumok csökkentik a pozitív tüneteket. A mezokortikális dopaminerg neuronok csökkent mőködése a prefrontális kéregben negatív tünetek kialakulásához vezethet. -Az antipszichotikumoknak minimális hatásuk van a negatív tünetekre.

A Szkizofrénia biokémiája-szerotonin Szerotonin A szerotonin szerepe a szkizofrénia számos tünetének kialakulásában felmerül (pl. hallucinációk, kognitív tünetek, agresszió) Az atípusos antipszichotikumoknak magas az affinitásuk a szerotonin-receptorhoz A szerotonin receptor gátlása szerepet játszhat az extrapyramidális mellékhatások csökkenésében

A Szkizofrénia biokémiája-gaba GABA (gamma-aminovajsav, gátló transzmitter) Klinikai megfigyelések: A GABAerg hatásnak benzodiazepinek adagolásával történı fokozása nem eredményezett specifikus hatást a szkizofrénia tüneteire. Változik a GAD (glutamát dekarboxylase) aktivitása, valamint a prefrontális kortexben és a hippocampusban a GAT1 és GABAR alegységek expressziója szkizofrén betegeknél. Kapcsolat a neuronok migrációs zavarával az agy fejlıdése során?

A Szkizofrénia biokémiája-glutamát Glutamate-hipotézis transzmitter) (serkentı Klinikai megfigyelések: A PCP és a ketamin szkizofrénia-szerő pszichózist és kognitív károsodást okoz egészséges személyeknél, valamint rontja a fenti tüneteket szkizofrén betegeknél. A glutamát hatásának csökkentése fokozza az antipszichotikumok hatását. Szkizofrén betegek liquorában szignifikánsan csökkent a glutamát szintje.

Glutamate receptors Multiple glutamate receptor subtypes, subunits and splice variants (Ca 2+ ) Na + Glu Glu H + Na + / Ca 2+ Asp 2+ Glu NMDA PCP Mg 2+ Mg 2+ NMDA receptors Mg 2+ block long term potentiation (LTP), learning and memory AMPA Group II Glu Ca 2+ G IP 3 camp ATP AC DAG PI-PLC PIP 2 G Group I Glu

Tartalomjegyzék Szkizofrénia Demenciák Addikciók

Demenciák fıbb típusai Alzheimer demencia (diffúz atrófia) Vaszkuláris demencia (vaszkuláris elváltozások) Lewy-testes demencia (atrófia, kóros proteinek, filamentumok lerakódása) Pick demencia (frontális lebeny atrófia)

T1 weighted MR Control Alzheimer s

SPECT imaging

Vaszkuláris Dementia

Agyvérzés - stroke

LEWY BODIES Dark brown pigment Two Lewy bodies inside nerve cell Dopamine-producing cell Esiri, McShane. Cambridge University Press, 1997 Gelb. Arch Neurol 1999;56:33 9

www.saigata-nh.go.jp/.../sn295lewysynuclx100.jpg

CT Control Pick s

A kognitív hanyatlás biokémiája

Cholinerg sejteket tartalmazó magvak A nucleus basalis Meynerti kapcsolata a neocortex-szel Cholinerg sejtek a mediális septum és a hippocampus, valamint az entorhinal cortex kapcsolataiban Cholinergic interneuronok a striatumban Cholinerg rendszer Agytörzs pedunculopontin (PPN) neuronjainak kapcsolata a thalamus-sal Cholinergic nuclei numbers - http://www.acnp.org/g4/gn401000012/ch012.html

Cholinerg idegvégzıdés Az acetylcholint a cholinacetyltransferase (ChAT) enzim szintetizálja Depolarizáció hatására a preszinaptikus sejt acetylcholint bocsát ki a szinaptikus vezikulákból Az acetylcholin kapcsolódik a receptorokhoz (muscarin és nicotin receptor) a pre- és postszinaptikus membránokon Az acetylcholint a szinaptikus résbıl lebontással az acetylcholinesterase (AChE) enzim távolítja el.

Muszkarin receptorok 5 altípus M1 - M5 M1 M1 M1 postsynaptic cortex, hippocampus, striatum, low in thalamus, none in cerebellum M2 - cortex, hippocampus, thalamus, striatum, cerebellum and brainstem, M4 - mainly in striatum, also in cortex M4/M2 M2 M3 & M5 substantia nigra, thalamus and hippocampus M1, M3, M5 serkentı, M2 & M4 gátló - Átfedı eloszlás M2 M1 Autoradiographs from frozen post mortem tissue

Neuronal Nicotinic Receptors (nachr) Ligand-gated ion channels (ionotropic) α4β2 a3ß2ß4a5 α7 a5 ß2 a4 ß a3 a7 2 ACh Binding Sites 2 ACh Binding Sites 5 ACh Binding Sites 11 different subunits α2-α 9, and ß2-ß4 (Ca2 +, Na + ) rapid signalling local changes presynaptic activation of nicotinic receptors leads to transmitter release from several different neuronal types heteroreceptor (Metabotropic receptors slower, longer lasting changes)

Neuronal nicotinic receptor (α 4 β 2 ) distribution temporal cortex striatum cerebellum thalamus occipital cortex midbrain

A kolinerg neurotranszmisszió csökkenésének következményei: Memória hippocampus Tanulás hippocampus, cortex Figyelem cortex, thalamus Éberség, alvás, álmok - Cholinergic transmission target frontal cortex Basal Ganglia intrinsic cholinergic neurons Cholinergic transmission target - Thalamus, MD nucleus agytörzs, thalamus, cortex Mozgás, egyensúly és mozgásszabályozás striatum, agytörzs, thalamus Látás cortex, thalamus Basal forebrain cholinergic nuclei - nbm Brain stem cholinergic nuclei - PPN and LDTg

Cholinergic loss correlates with Cognitive Decline Csökkent cholinacetyltransferase (ChAT) aktivitás a temporális és a frontális kéregben korrelál a kognitív hanyatlás mértékével (Alzheimer kór, Léwy testes demencia, Pick betegség) in AD ACh synthesis (dpm/mg prot/min) 8 7 6 5 4 3 2 1 0 control value 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Dementia rating p<0.001 and in DLB and PDD

Tartalomjegyzék Szkizofrénia Demencia Addikciók

Köszönöm a figyelmet!