ALKALMAZÁSI ELÔÍRÁS OGYI 12652/40/2005
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA TEVA Magyarország Rt., Budapest 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE Biostin orrspray 200 NE 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-10373/01 (1x2 ml) 2. MINÔSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 2222,22 NE lazac-kalcitonin 1 ml oldatban. 3. GYÓGYSZERFORMA Orrspray: tiszta, átlátszó, színtelen, idegen részecskéktôl mentes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZÔK 4.1 Terápiás javallatok Diagnosztizált posztmenopauzális osteoporosis kezelése a csigolyatörések kockázatának csökkentése érdekében. A csípôtörések gyakoriságának csökkentését eddig nem igazolták. 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja Az intranazális kalcitonin ajánlott adagja a diagnosztizált posztmenopauzális osteoporosis kezelésére naponta egyszer 200 NE. Az intranazális kalcitonin használata mellett megfelelô kalcium- és D-vitamin-bevitel ajánlott. A kezelést hosszú távon kell alkalmazni (lásd az 5.1). Alkalmazás idôseknél, ill. májkárosodás és veseelégtelenség esetében Az intranazális kalcitonin alkalmazására vonatkozóan idôseknél szerzett széles körû tapasztalatok alapján a gyógyszer tolerálhatósága idôseknél nem csökkent, és adagolási elôírásai sem módosulnak. Ugyanez érvényes a megváltozott vese- vagy májfunkciójú betegekre is. Alkalmazás gyermekeknél Mivel az intranazális kalcitonin postmenopausalis szakban levô nôknek indikált, ezért alkalmazása gyermekeknél nem ajánlott. Alkalmazási elôírás OGYI-eng. száma: 12652/40/2005 10 3
Megjegyzés A betegnek szóló részletes használati utasítások a csomagoláshoz mellékelt tájékoztatóban szerepelnek. 4.3 Ellenjavallatok Kalcitoninnal (lásd 4.8) vagy az összetevôk bármelyik segédanyagával (lásd a 6.1) szembeni túlérzékenység. A kalcitonin szintén ellenjavallt hipokalcéniás betegeknél. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A kezelés megkezdése elôtt orrvizsgálatot kell végezni, és orrpanaszok esetén a gyógyszer alkalmazását nem szabad elkezdeni. Ha az orrnyálkahártya súlyos fokú kifekélyesedése lép fel (pl. a kifekélyesedés a nyálkahártya alá terjed vagy súlyos vérzéssel jár), akkor az intranazális kalcitonin alkalmazását abba kell hagyni. Enyhe kifekélyesedés esetében a gyógyszer alkalmazását átmenetileg fel kell függeszteni, amíg a fekély be nem gyógyul. Mivel a kalcitonin egy peptid, ezért fennáll a szisztémás allergiás reakciók lehetôsége, és intranazális kalcitoninnal kezelt betegeknél be is számoltak allergiás típusú reakciókról, köztük izolált esetekben anafilaxiás sokkról is. Mérlegelendô a bôrpróba végzése a kezelés elôtt olyan betegeknél, akiknél gyanítható a kalcitoninnal szembeni érzékenység. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az intranazális lazac kalcitonin esetében eddig nem számoltak be gyógyszerkölcsönhatásokról. 4.6 Terhesség és szoptatás Mivel az intranazális kalcitonin posztmenopauzális szakban levô nôknél indikált, ezért terhes nôknél vagy szoptató anyáknál eddig nem végeztek vizsgálatokat. Ezért az intranazális kalcitonin ilyen betegeknél nem alkalmazható. Állatkísérletes vizsgálatokban azonban nem észleltek embriotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló jeleket. Úgy tûnik, hogy a lazac kalcitonin állatoknál nem jut át a placentán. Nem ismert, hogy a lazac kalcitonin kiválasztódik-e az anyatejbe. Kimutatták, hogy állatoknál a lazac kalcitonin csökkenti a tejelválasztást, és kiválasztódik a tejbe. Kalcitoninnal kezelt szoptató állatoknál a tejelválasztás csökkenését észlelték. A kalcitoninok kiválasztódnak a tejbe. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZÔK 6.1 Segédanyagok felsorolása propil-parahidroxibenzoát-nátrium (E 217), dinátrium-edetát, metil-parahidroxibenzoát-nátrium (E 219), nátriumklorid, tisztított víz. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhetô. 6.3 Felhasználhatósági idôtartam 3 év. 6.4 Különleges tárolási elôírások Legfeljebb 2 C 8 C között tárolandó. Felbontás után: 4 hét, legfeljebb 25 ± 2 C-on. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 2 ml (14 adag) oldat átlátszó üvegben, mely dózisadagoló pumpával, orrfeltéttel és biztonsági zárókupakkal van ellátva. 1 üveg dobozban. 6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére vonatkozó útmutatások Az orrspray elsô használata elôtt fújjon a spray-bôl hatszor a levegôbe, egymás után lenyomva a pumpát, amíg az üvegben lévô oldatból az elsô teljes spray-adag nem távozik. Ezután tartsa az üveget szobahômérsékleten, és tartalmát használja fel egy hónapon belül. Megjegyzés: Kiadhatóság: II./3.a csoport Kizárólag orvosi rendelvényre, a szakorvosi/kórházi diagnózist követô járóbeteg-ellátásban kiadható gyógyszerkészítmények (J). 4 9
200 NE. Ennél nagyobb adagok nem voltak hatékonyabbak. 5.2 FARMAKOKINETIKAI TULAJDONSÁGOK Az intranazálisan alkalmazott lazac kalcitonin farmakokinetikai paramétereit nehezen lehet mennyiségileg meghatározni az eddig végzett vizsgálatokban alkalmazott rendelkezésre álló immunmeghatározási módszerek elégtelen érzékenysége és bizonytalan specificitása miatt. Egy 200 NE-nyi adag biohasznosulása a parenterális alkalmazáshoz viszonyítva 2 és 15% között van. Az intranazális kalcitonin gyorsan felszívódik az orrnyálkahártyán át, és a plazma-csúcskoncentrációk az alkalmazást követô elsô órán belül kialakulnak. A számítások szerint az eliminációs felezési idô kb. 16 43 perc, és ismételt adagolás mellett sem észleltek kumulációra utaló jeleket. Az ajánlott adagnál nagyobb adagok magasabb vérszinteket eredményeznek (amit az AUC emelkedése mutat), de relatív biohasznosulás nem növekszik. A többi polipeptid hormonhoz hasonlóan a lazac kalcitonin plazmaszintjeinek monitorozása is csak igen kevéssé hasznos, mivel a plazmaszintek alapján közvetlenül nem jósolható meg a terápiás válasz. Ennélfogva a kalcitonin aktivitását a klinikai hatékonysági paraméterek alapján kell értékelni. A plazmafehérjékhez 30 40%-ban kötôdik. 5.3 A PREKLINIKAI BIZTONSÁGI VIZSGÁLATOK EREDMÉNYEI Laboratóriumi állatokban elvégezték a hagyományos hosszú távú toxicitási, reprodukciós, mutagenitási és karcinogenitási vizsgálatokat. Ezen kívül kutyáknál és majmoknál megvizsgálták a nazális toleranciát. A lazac kalcitoninnak nincs embriotoxikus, teratogén és mutagén potenciálja. Majmok jól tolerálták egy 0,01% benzalkónium-kloridot tartalmazó kalcitonin formuláció nagy adagjainak napi intranasalis alkalmazását 26 héten át. A hipofízis-adenomák elôfordulási gyakoriságának növekedésérôl számoltak be szintetikus lazac kalcitoninnal 1 évig kezelt patkányoknál. Ezt fajspecifikus hatásnak tartják, és klinikailag nem tartják jelentôsnek. A lazac kalcitonin nem jut át a placentán. 8 4.7 A készítmény hatásai a gépjármûvezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Nem állnak rendelkezésre adatok arról, hogy az intranazális kalcitonin befolyásolná a gépjármûvezetéshez és gépkezeléshez szükséges képességeket. Az intranazális kalcitonin átmeneti szédülést okozhat (lásd a 4.8), ami lassíthatja a beteg reakció képességét. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell, hogy átmeneti szédülés léphet fel, és ilyen esetben nem szabad gépjármûvet vezetniük vagy gépeket kezelniük. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Becsült gyakoriságok: Igen gyakori (>1/10), gyakori (>1/100, <1/10), nem gyakori (>1/1000, <1/100), ritka (>1/10000, <1/1000), igen ritka (<1/10000), beleértve az izolált jelentéseket is. Gyomor-bélrendszeri panaszok Gyakori: hányinger, hasmenés, hasi fájdalom. Nem gyakori: hányás. Érrendszeri problémák Gyakori: kipirulás. Nem gyakori: vérnyomás-emelkedés. Légzôszervi panaszok Igen gyakori: rhinitis (beleértve az alábbiakat: orrszárazság, az orrnyálkahártya ödémája, orrdugulás, tüsszögés, allergiás rhinitis), közelebbrôl meg nem jelölt orrtünetek (pl. az orrjárat irritációja, papulás kiütés, szaglászavar, erythema, nyálkahártya-abrasio). Gyakori: fekélyes rhinitis, sinusitis, orrvérzés, pharyngitis. Nem gyakori: köhögés. Ezek az események általában enyhék (a bejelentések kb. 80%-ában), és az eseteknek kevesebb mint 5%-ában igénylik a kezelés abbahagyását. Idegrendszeri zavarok Gyakori: szédülés, fejfájás, ízérzészavar. Érzékszervi problémák Nem gyakori: látászavarok. Bôr és bôr alatti szövet Nem gyakori: ödéma (arcödéma, perifériás ödéma és bokaödéma). 5
Mozgásszervi panaszok Gyakori: csont- és izomfájdalom. Nem gyakori: ízületi fájdalom. Immunrendszeri zavarok Nem gyakori: túlérzékenységi reakciók, úgymint generalizált bôrreakciók, kipirulás, ödéma (arcödéma, perifériás ödéma és bokaödéma) vérnyomás-emelkedés, ízületi fájdalom és viszketés Igen ritka: allergiás és anafilaktoid-szerû reakciók, úgymint tachycardia, vérnyomásesés, keringési elégtelenség és anafilaxiás sokk. Laboratóriumi vizsgálati leletek Ritka: a kalcitonin elleni neutralizáció antitestek kialakulása. Ezen antitestek kialakulása általában nem jár a klinikai hatékonyság csökkenésével, bár a kalcitonin nagy adagjaival végzett hosszú távú terápiát követôen a betegek egy kis hányadánál az antitestek jelenléte csökkentheti a termékre adott választ. Úgy tûnik, hogy az antitestek jelenléte nem függ össze az allergiás reakciókkal, amelyek ritkák. A kalcitonin nagy adagjaival végzett hosszú távú terápiát követôen a betegek egy kis hányadánál a kalcitonin-receptor alulregulálása is a klinikai válasz csökkenéséhez vezethet. Általános tünetek Gyakori: fáradtság. Nem gyakori: influenzaszerû betegség. 4.9 TÚLADAGOLÁS Ismert tény, hogy a kalcitonin parenterális alkalmazásakor dózisfüggô módon hányinger, hányás, kipirulás és szédülés lép fel. A lazac kalcitonin egyszeri adagjainak (10000 NE adagig) parenterális alkalmazását követôen a hányingeren és hányáson, valamint a farmakológiai hatások felerôsödésén kívül más nemkívánatos hatások nem léptek fel. Ezért ilyen hatások az intranasalis kalcitonin túladagolása esetén is várhatók. Az intranasalis kalcitonint azonban legfeljebb 1600 NE egyszeri adagban, ill. három napig legfeljebb napi 800 NE adagban mindennemû súlyos nemkívánatos esemény fellépése nélkül alkalmazták. Ha a túladagolás jelei lépnek fel, tüneti kezelés szükséges. 6 5. FARMAKOLÓGIA TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: mellékpajzsmirigy hormonellenes szer. ATC kód: H05B A01 A kalcitonin egy kalciotróp hormon, amely az osteoclastokra kifejtett közvetlen hatás révén gátolja a csontreszorpciót. Az osteoclastok specifikus receptoraira hatva a lazac kalcitonin gátolja az osteoclastok aktivitását, ezáltal csökkentve a csontreszorpciót. A kalcitonin kifejezetten csökkenti a csont turnoverét a fokozott csontreszorpcióval járó kórállapotokban, mint pl. osteoporosisban. Mind embernél, mind állatoknál csonthisztomorfometriás vizsgálatokban kimutatták, hogy a kalcitonin nem okoz mineralizációs defektust. Farmakológia vizsgálatokban kimutatták, hogy a kalcitonin állatmodellekben fájdalomcsillapító hatású. Az intranasalis kalcitonin embernél klinikailag jelentôs biológiai választ vált ki, amit a kalcium, foszfor és nátrium vizelettel ürülô mennyiségének növekedésével (a kalcitonin ezek tubularis visszaszívását csökkenti), ill. a hidroxiprolin vizelettel ürülô mennyiségének csökkenésével igazoltak. Az intranasalis kalcitonin hosszú távú alkalmazása szignifikáns mértékben visszaszorítja a csont turnoverének biokémiai markereit, úgymint a szérum C-telopeptideket (sctx) és az alkalikus foszfatáz csontban levô izoenzimeit. Az intranazális kalcitonin statisztikailag szignifikáns mértékben, 1 2%-kal növeli a lumbális gerinc BMD (Bone Mineral Density, a csontban levô ásványi anyagok sûrûsége) értékét, amely a kezelés 1. évétôl kimutatható, és akár 5 évig is fennmarad. A csípô BMD értéke nem változott. Egy postmenopausalis nôknél végzett 5 éves vizsgálatban (PROOF vizsgálat) 200 NE intranasalis kalcitonin alkalmazása 33%-kal csökkentette a csigolyatörések kialakulásának relatív kockázatát. A napi 200 NE kalcitoninnal kezelt valamennyi betegnél 0,67 volt a csigolyatörések kialakulásának relatív kockázata placebóhoz (csak D-vitaminnal és kalciummal végzett kezelés) viszonyítva (95%-os konfidencia-intervallum: 0,47 0,97). A csigolyatörések kialakulásának abszolút kockázata 5 év alatt 25,9%-ról (placebo csoport) 17,8%-ra (200 NE kalcitonint kapó csoport) csökkent. A csípôtörések gyakoriságának csökkentését nem sikerült igazolni. Az intranazális lazac egyszer 7