EREDETI KÖZLEMÉNYEK Marfan-szindróma biobankjának létrehozása Ágota Annamária 1 Ágg Bence 2, 10 Benke Kálmán 2 Joó József Gábor dr. 3 Langmár Zoltán dr. 4 Marosi Krisztina 5 Lelovics Zsuzsanna dr. 6 Deé Kitti 6 Nagy Péter 7, 9 Köles Bernadett dr. 7 Horváth Endre 8 Crespo Zsuzsanna dr. 8 Szabolcs Zoltán dr. 2, 10 Nagy Zsolt B. dr. 1, 9 1 NAGY GÉN Diagnosztikai és Kutatási Kft., Budapest Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, 2 Szívsebészeti Klinika, 3 I. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika, Budapest 4 Zirc Városi Erzsébet Kórház-Rendelőintézet, Zirc 5 Semmelweis Egyetem, Testnevelési és Sporttudományi Kar, Sporttudományi Kutató Intézet, Budapest 6 Nemzetközi Táplálkozáskutató Intézet, Pécs 7 Közép-európai Egyetem, Budapest 8 Kardiológiai Betegségek Megelőzéséért Közhasznú Alapítvány, Budapest 9 Genetikával az Egészségért Egyesület, Budapest 10 Magyar Marfan Alapítvány, Budapest A Marfan-szindróma a szervezet kötőszöveti állományát érintő öröklődő betegség, amely Magyarországon hozzávetőleg 2 3000 személyt érint. A betegség manifesztációi multiszisztémásak, ezért a kórismézés sokszor nehézségekbe ütközik. Az Országos Marfan Regiszter jelenleg közel 250 Marfan-szindrómában szenvedő beteg adatait tartalmazza, s ez a szám dinamikusan növekszik. Célok: A Marfan-szindrómás magyar személyek biológiai mintáinak, klinikai adatainak és életmódfelmérőinek összegyűjtése. Módszerek: A szelekció során olyan betegekre esett a választás, akiknél a cardiovascularis és a szisztémás érintettség, illetve a családi kórelőzmény alapján az átdolgozott Gent-nozológia értelmében egyértelműen megállapítható a Marfan-szindróma fennállása. Eredmények: Az adatbázis alapján 102 Marfan-szindrómában szenvedő személyt tartalmaz a biobank, amely 55 személy cdns-mintáját, 102 személy genomi DNS- és szérummintáját foglalja magába. A biológiai minták mellett minden személyről nemzetközileg validált fizikai aktivitási, táplálkozási és pszichológiai kérdőívek alapján gyűjtött adatot is tartalmaz a biobank. Következtetések: A Marfan Biobank genetikai, génexpressziós és fehérjeszintű kutatások gyors megterve zését teszi lehetővé. A biobank hozzájárul a kórkép alaposabb megismeréséhez és a hazai betegek ellátásához egyaránt. Orv. Hetil., 2012, 153, 296 302. Kulcsszavak: Marfan-szindróma, Marfan Regiszter, biobank, DNS, genetika The establishment of the Marfan syndrome biobank in Hungary Marfan syndrome is a genetic disorder of the connective tissue, which affects approximately 2000 3000 individuals in Hungary. Given its multi-systemic manifestations, this disorder is often difficult to diagnose. To date, the National Marfan Register system contains approximately 250 cases, and this number is dynamically increasing. Aims: Collection of data from biological samples, clinical parameters, and lifestyle factors in Hungarian patients with Marfan syndrome. Methods: In terms of the criteria used for selection, those cases were chosen where the disorder could be clearly diagnosed on the basis of the patients cardiovascular and systemic symptoms, as well as of their family history, in line with the guidelines set by the Revised Ghent Nosology. Results: For the purposes of developing the DOI: 10.1556/OH.2012.29295 296 2012 153. évfolyam, 8. szám 296 302.
biobank used for the research, 102 cases were selected from the Marfan Register (cdna from 55 patients, genomic DNA and serum from 102 patients). In addition to the samples, data have been obtained by using internationally validated surveys to further examine the role of physical activity, nutrition and various psychological factors. Conclusions: The establishment of the Marfan Biobank enables scientists to effectively carry out research based on genetic, gene-expression and protein analysis. The biobank also provides new opportunities to study Hungarian patients with Marfan syndrome. Orv. Hetil., 2012, 153, 296 302. Keywords: Marfan syndrome, National Marfan Register system, biobank, DNA, genetics (Beérkezett: 2011. november 20.; elfogadva: 2011. december 17.) Rövidítések ACTA2 = α-aktinin-2 gén; BBMRI = Biobanking and Biomolecular Resources Research Infrastructure; COL3A1 = kollagén 3-α-1 gén; EMI = Exercise Motivations Inventory; ETT-TUKEB = Egészségügyi Tudományos Tanács Tudományos és Kutatásetikai Bizottság; FBN-1 = fibrillin-1 gén; IPAQ= International Physical Activity Questionnaire; MMA = Magyar Marfan Alapítvány; MNA = Mini Nutritional Assessment; NOTCH1 = notch homológ 1 gén; PXE = Pseudoxanthoma Elasticum; SLC2A10 = solute carrier family 2 (facilitated glucose transporter) member 10 gén; TGF-β = transforming growth factor beta; TGFBR2 = 2-es típúsú TGF-β receptor A biobankok a biológiai mintákat és az azokhoz tartozó adatokat tartalmazzák. A humán biobankok a szövetgyűjtemények mellett magukban foglalják az adott mintához tartozó, részletes klinikai, biokémiai és genetikai adatokat, így a biomedicinális kutatások fontos alapjául szolgálhatnak [1]. Kutatási és orvosi céllal számos országban hoztak létre nemzeti biobankhálózatokat [1, 2]. Az Európai Unió három éve indította el 30 ország részvételével a BBMRI-projektet (Biobanking and Biomolecular Resources Research Infrastructure), amely elsősorban a nemzeti és nemzetközi biobankok működését koordinálja [2]. Az adatbankok információt nyújthatnak a betegségek kialakulásában szerepet játszó környezeti és genetikai kockázati tényezőkről, így segíthetik a kórismézést, valamint az új diagnosztikai eljárások kifejlesztését, a gyógyszerhatóanyag-tesztelést és a farmakogenetikai kutatásokat [3]. Egyes komplex betegségek, mint például a Marfanszindróma, molekuláris alapjainak felderítésében is kiemelkedő jelentőséggel bírhatnak a biobankhálózatok. A Pseudoxanthoma Elasticum (PXE) International nemzetközi biobankot 1995-ben hozták létre, amely a PXE-betegség genetikai hátterének felfedezését tette lehetővé [4]. Azóta a betegségalapú biobankrendszerek száma gyorsan növekszik. Hazánkban is több kezdeményezés volt és van a betegség, illetve betegségcsoport-specifikus biobankállományok létrehozására [5, 6]. A Marfan-szindróma a szervezet kötőszöveti állományát érintő autoszomális dominánsan öröklődő betegség, amelynek prevalenciája 1:3000 1:5000 [7]. Magyarországon hozzávetőleg 2 3000 személy szenved a kórképben. A betegség manifesztációi több szervet, főként a szemet, a vázrendszert és a cardiovascularis rendszert érintik, emellett időnként a bőrt, a légzőszervet és a kemény agyhártyát érintő elváltozások is megfigyelhetők. A betegségben szenvedők élettartamát döntően a cardiovascularis eltérések határozzák meg, amelyek közül kiemelendő a felszálló aorta dilatációja, az akut, ritkábban krónikus lefolyású A típusú aortadissectio, illetve a kéthegyű billentyű elégtelenségével gyakran társuló mitralis prolapsus. Friss kutatási eredmények utalnak egy további, a szív- és érrendszert érintő megjelenés, a Marfan-cardiomyopathia létezésére [8]. A Marfan-szindróma genetikai háttere és molekuláris patogenezise még nem teljesen tisztázott. A komplex klinikai tünetegyüttes hátterében nagy valószínűséggel a fibrillin-1 gén (FBN-1) mutációja, illetve a TGF-β (transforming growth factor beta) jelátviteli útvonal aktivációjának következményes megváltozása áll. Az esetek egy részében ez utóbbi eltérés nem az FBN-1-, hanem a TGFBR2-gén hibájára vezethető vissza [9]. A TGFBR2 mutációja esetén 2-es típusú Marfan-szindrómáról (MFS2) beszélhetünk, amely jelentős átfedést mutat a 2006-ban leírt Loeys Dietz-szindrómával [10]. A változatos klinikai tünetek kialakulásában valószínűleg más gének, mint például a kollagén 3α1 ( COL3A1) gén, a solute carrier family 2 (facilitated glucose transporter) member 10 (SLC2A10) gén, az α-aktinin-2 (ACTA2) gén, valamint a notch homológ 1 (NOTCH1) gén [11] is szerepet játszanak. A betegség etiológiája tehát összetett, ami nehezíti a diagnózist, valamint a megfelelő kezelési módszerek kiválasztását, ezenkívül szükségessé teszi olyan diagnosztikus kritériumrendszerek alkalmazását, amelyek elsősorban a klinikai tünetekre támaszkodva teszik lehetővé a szindróma kellő érzékenységű és specifikus kórismézését. E kritériumrendszerek közül jelenleg az úgynevezett Gent-nozológia 2010-ben közölt, átdolgozott változatát tekinthetjük irányadónak [12]. Célkitűzés Célul tűztük ki egy rendszerezett, nagy elemszámú biobank létrehozását, amely segítséget nyújthat a széles skálán karakterizálható fenotípusok hátterében álló mo- 297 2012 153. évfolyam, 8. szám
1. táblázat A Marfan Biobankban szereplő esetszámok és adatok Biobank-alcsoportok Biobank Vérvétel Szájnyálkahártya-mintavétel Betegek 102 55 47 Férfi 60 34 26 Nő 42 21 21 18 év alatti 12 2 10 18 év feletti 90 53 37 Szívsebészeti beavatkozáson átesett 57 44 13 Profilaktikus aortagyök-rekonstrukció 21 18 3 Aortaannulectasia 17 15 2 A típusú aortadissectio 15 11 4 Mitralis prolapsus 2 1 1 lekuláris biológiai folyamatok feltárásában. Az ismeretek bővülése lehetőséget teremt az újabb molekuláris diagnosztikai eljárások bevezetésére a klinikumban. Anyag és módszer Betegek kiválasztása A Magyar Marfan Alapítvány (MMA) által gondozott Országos Marfan Regiszter adatait felhasználva, az átdolgozott Gent-nozológia kritériumait szem előtt tartva választottuk ki a vizsgálatba bevonandó pácienseket. A kiválasztás fő szempontjai: a Marfan-szindróma fennállásának ideje, a szisztémás és a cardiovascularis érintettség, illetve a családi halmozódás figyelembevételével történő, kétséget kizáró betegségigazolás volt. További jellemzők (többek között a szívsebészeti anamnézis és a vázrendszeri eltérések mértéke) alapján két alcsoportot alakítottunk ki, amelyek esetében eltérő mintavételi eljárást alkalmaztunk (vérvétel, illetve szájnyálkahártya-mintavétel). Mintavételi eljárás A kutatásba bevont személyek mindegyikétől biológiai mintát vettünk. Kétféle mintavételi eljárást alkalmaztunk: vérvételt vagy szájnyálkahártya-mintavételt. A biológiai minták feldolgozását követően genomi DNS-t tárolunk 20 C-on a szakmai elveknek megfelelően. Azokban az esetekben, ahol vérvétel történt, a páciensektől DNS- és RNS-mintát (cdns-minta), valamint szérumot is tárolunk a biobankban (1. táblázat). Fizikai aktivitás mérése Kérdőívünkkel a betegek átlagos fizikai aktivitását, valamint az életük során folytatott sporttevékenységét kívánjuk felmérni (1. ábra). További célunk a sportra/ rendszeres fizikai aktivitásra irányuló motivációs tényezők megismerése. Kérdőívünk tartalmaz a sportolás/ fizikai aktivitás során esetlegesen fellépő kockázati tényezők kiszűrésére irányuló kérdéseket. A fizikai aktivitásra és sportra vonatkozó kérdőívünk a következő nemzetközileg validált kérdőívek magyar nyelvű adaptációjára épül: International Physical Activity Questionnaire (IPAQ) [13, 14], Exercise Motivations Inventory (EMI) [15, 16, 17], valamint a Lifetime Physical Activity Questionnaire [18]. A felsorolt kérdőívek, valamint az azokkal kapcsolatos validálási tanulmányok a Physical Activity Questionnaire Database-ben (PAQD) érhetők el [19]. Táplálkozási felmérés és a tápláltsági állapot szűrése A páciensek tápláltsági állapotát validált vizsgálati eszközzel (Mini Nutritional Assessment, MNA) szűrjük [20]. A teljes MNA-kérdőív négy az antropometriai, az általános, a táplálkozási és a szubjektív megítélésre vonatkozó részből áll. Az általános kérdések a mozgási képesség, a betegségek, a neuropszichiátriai problémák, az önálló életvitel, a gyógyszerszedés vonatkozásában nyújtanak információt. A többi, tápláltsági állapotot meghatározó módszerrel ellentétben a táplálkozási szokások felvétele részletgazdag: így az étkezések száma és módja, valamint a folyadékfogyasztás, fehérje- és rostbevitel is szerepel a kérdések között. A szubjektív megítélés kérdéskörét az eszköz a tápláltsági és az egészségi állapot önértékelésével számszerűsíti. Validált táplálkozási naplóval értékeljük a napi energia- és tápanyagbevitelt közel száz paraméter vonatkozásában, a NutriComp program segítségével. Pszichológiai felmérés A lelki egészséget, illetve mentális állapotot többféle teszt felvételével mértük. Ennek megfelelően, egyrészt alkalmaztuk a Beck-depresszióskála magyar nyelvű, rö- 2012 153. évfolyam, 8. szám 298
1. ábra A Marfan Biobank létrehozásának lépései vidített változatát, másrészt a szorongás szintjét a Spielberger által kifejlesztett STAI kérdőívvel mérjük, amelynek magyar standardját Sipos és mtsai készítették el [21, 22]. A módszer kétféle szorongásformát különít el, a tudatos ingerfeldolgozásban szerepet játszó aktuális állapotszorongást (state), és a szorongásra való hajlam által meghatározott, úgynevezett vonásszorongást (trait). Végezetül, az élettel való elégedettséget a Diener-féle, élettel való elégedettség kérdőívvel, valamint a Berni szubjektív jóllét kérdőív segítségével vizsgáltuk meg [23, 24]. A betegek hosszú távú céljait az úgynevezett Aspirációs kérdőív alapján mértük, amelyet Komlósi és mtsai validáltak magyar nyelvre [25, 26]. A mérőeszköz az egyének külső és a belső céljait képes feltérképezni és csoportosítani. Etikai engedély A kutatáshoz szükséges ETT-TUKEB engedéllyel rendelkezünk. A munkánk során a humángenetikai adatok védelméről, a humángenetikai vizsgálatok és kutatások, valamint a biobankok működésének szabályairól szóló törvény szabályozásait tartjuk szem előtt [27]. A páciensek az ETT-TUKEB által meghatározott és elfogadott tájékoztató és beleegyező nyilatkozatokat töltötték ki és írták alá. A kutatásban történő részvételt minden esetben szakorvosi konzultáció előzi meg, ahol a páciens teljes körű tájékoztatása megtörténik. A DNSbiobankba azok a betegek kerültek, akik az ehhez szükséges tárolási nyilatkozatot aláírták. A páciensek a beleegyezésüket bármikor visszavonhatják írásban, a követést bármikor megszakíthatják anélkül, hogy ez szakorvosi ellátásukat hátrányosan befolyásolná. A kutatás eredményeiről a részt vevő páciensek tudományos ismeretterjesztő tájékoztatókat kapnak és előadások formájában informálódnak. Eredmények Az MMA 2002-es megalapítása egyúttal kijelöli az Országos Marfan Regiszter létrehozásának időpontját is. Az addig összegyűlt (papíralapú) klinikai adatokat 2010-ben, a regiszter elektronikus változatának létrehozásakor új informatikai rendszerben összegeztük. Az adatbázis kialakításának alapjául a Mátyás Gábor és mtsai által 2006-ban közölt, a genotípus-fenotípus korrelációk jobb felderítését lehetővé tevő adatbázis-struktúrát vettük alapul [28]. Ezt, az eredeti Gent-kritériumokat és a mutációs adatokat magában foglaló relációs adatbázist a cardiovascularis paraméterek, a testalkatot 299 2012 153. évfolyam, 8. szám
2. ábra Az Országos Marfan Regiszter adattáblái és lekérdezései jellemző értékek, illetve a gyógyszeres és műtéti terápia jobb nyomon követését lehetővé tevő adattáblákkal egészítettük ki (2. ábra). A Gent-nozológia 2010-ben megjelent átdolgozott változatához alkalmazkodva, a major és minor kritériumokat tartalmazó adattáblát kiegészítettük a szisztémás pontszám kiszámításához szükséges mezőkkel, alkalmassá téve a rendszert a score automatikus kalkulálására. Az adatvédelmet garantáló számos biztonsági elemmel ellátott informatikai rendszer alkalmas az echokardiográfiás paraméterek bármelyikének az idő függvényében történő grafikus ábrázolására. A rendszer lehetőséget teremt a műtéti túlélés nyomon követésére is a Kaplan Meier-féle túlélési elemzés valós idejű vizualizációjával, amely egyúttal módot ad a műtéti típusok, javallatok összehasonlítására a megfelelő szűrők alkalmazásával (2. ábra). Hazánkban a Marfan-szindrómás népesség létszámát 2-3000 főre becsüljük. Az Országos Marfan Regiszter jelenleg közel 250, Marfan-szindrómában szenvedő egyén adatait tartalmazza, amely szám dinamikusan növekszik; ebben jelentős szerepet játszik az MMA megújult honlapja is. Az adatbázis rugalmasan alakítható lekérdezéseinek felhasználásával 102, Marfan-szindrómában szenvedőt választottunk ki a biobank kialakításához. A betegszelekció során olyan egyéneket választottunk ki, akiknél a cardiovascularis és egyéb szisztémás érintettség, illetve a családi kórelőzmény alapján az átdolgozott Gentnozológia értelmében egyértelműen megállapítható a Marfan-szindróma. A szisztémás érintettség mértékét, a szívsebészeti anamnézist szem előtt tartva egy 55 fős alcsoportot alakítottunk ki. Ezen 55 személynél vérvétel, míg a másik, komplementer-alcsoport (n = 47) esetében szájnyálkahártya-mintavétel történt (1. táblázat). Megbeszélés A lakosság és gyakran az orvosok Marfan-szindrómára vonatkozó hiányos ismeretei miatt a kórkép még napjainkban is nagymértékben aluldiagnosztizált, így a kórisme felállítására sok esetben már csak az akut ellátást igénylő nemegyszer igen súlyos szív- és érrendszeri szövődmények kialakulása után kerül sor. Az ilyen, életet fenyegető állapotok megelőzése szempontjából döntő 2012 153. évfolyam, 8. szám 300
jelentőségű az MMA törekvése a hazánkban élő összes Marfan-szindrómás felkutatására. Tapasztalataink szerint ebben a munkában komoly előrelépéseket lehet elérni az elektronikus média felhasználásával, egy interaktív, a társadalom széles rétegeit megszólító honlap közösségépítő erejével. A Marfan-szindrómában szenvedők esetében kulcsfontosságú a rendszeres kardiológiai és szívsebészeti ellenőrzés. Az ellenőrzés alapját az évenkénti szívultrahang-vizsgálatok jelentik. Fokozódó aortatágulat, illetve mitralis regurgitatio esetén a vizsgálatokra félévenként kerül sor. Különösen igaz ez azoknál a betegeknél, akiknek családjában több aortadissectio fordult elő. A Marfan-szindróma cardiovascularis szövődményei miatt operáltak ellenőrzési protokolljában az éves echokardiográfiás vizsgálat kiegészül a kétévente sorra kerülő CT-angiográfiás vizsgálatokkal is. Ez utóbbiaknak a műtéti terület ellenőrzésén túl az aorta egyéb szakaszainak áttekintése is feladatát képezi. A kontrollvizsgálatok során nyert információk nyomon követésében, valamint az esetleges szövődmények felismerésében nagy segítséget nyújt a regiszter dinamikusan lekérdezhető adatbázisa. Az elektronikus regiszter leegyszerűsítette a vizsgálatunkba bevont páciensek kiválasztását is. Mivel a Marfan-szindróma molekuláris genetikai háttere ma még nem teljesen tisztázott, ezért a kialakított Marfan Biobank alapján tervezzük az érintett betegek géntérképezését is. Az Európai Unió ajánlása alapján a nemzeti egészségügyi rendszereknek különös figyelmet kell fordítani a ritka betegségek felismerésére és a beteggondozás fejlesztésére. A páciensek tájékoztatását a kutatás menetéről és eredményeiről a Magyar Marfan Alapítvány koordinálja. A Genetikával az Egészségért Egyesület és a Kardiológiai Betegségek Megelőzéséért Alapítvány a szélesebb körű tájékoztatást biztosítja. Irodalom [1] Swede, H., Stone, C. L., Norwood, A. R.: National Populationbased Biobanks for Genetics Research. Genet. Med., 2007, 9, 141 149. [2] Austin, M. A., Harding, S., McElroy, C.: Genebanks: a comparison of eight proposed international genetic databases. Community Genet., 2003, 6, 37 45. [3] Maschke, K. J.: Navigating an ethical patchwork human gene banks. Nat. Biotechnol., 2005, 23, 539 545. [4] Pfendner, E. G. Vanakker, O. M., Terry, S. F., et al.: Mutation detection in the ABCC6 gene and genotype-phenotype analysis in a large international case series affected by pseudoxanthoma elasticum. J. Med. Genet., 2007, 44, 621 628. [5] Baranyai, Zs., Mersich, T., Dede, K., et al.: From project based sample collection to a biobank. [Projektalapú mintagyűjtéstől a biobankig.] Orv. Hetil., 2011, 152, 606 609. [Hungarian] [6] Inczédy-Farkas, G., Benkovits, J., Balogh, N., et al.: SCHIZOBANK The Hungarian national schizophrenia biobank and its role in schizophrenia research. [Magyar szkizofrénia-biobank a szkizofréniakutatás és a személyre szabott orvoslás szolgálatában.] Orv. Hetil., 2010, 151, 1403 1408. [Hungarian] [7] Gao, L. G., Luo, F., Hui, R. T., et al.: Recent molecular biological progress in Marfan syndrome and Marfan-associated disorders. Ageing Res. Rev., 2010, 9, 363 368. [8] Alpendurada, F., Wong, J., Kiotsekoglou, A., et al.: Evidence for Marfan cardiomyopathy. Eur. J. Heart Fail., 2010, 12, 1085 1091. [9] Horbelt, D., Guo, G., Robinson, P. N., et al.: Quantitative analysis of TGFBR2 mutations in Marfan-syndrome-related disorders suggests a correlation between phenotypic severity and Smad signaling activity. J. Cell. Sci., 2010, 123, 4340 4350. [10] Loeys, B. L., Chen, J., Neptune, E. R., et al.: A syndrome of altered cardiovascular, craniofacial, neurocognitive and skeletal development caused by mutations in TGFBR1 or TGFBR2. Nat. Genet., 2005, 37, 275 281. [11] Cañadas, V., Vilacosta, I., Bruna, I., et al.: Marfan syndrome. Part1: pathophysiology and diagnosis. Nat. Rev. Cardiol., 2010, 7, 256 265. [12] Loeys, B. L., Dietz, H. C., Braverman, A. C.: The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J. Med. Genet., 2010, 47, 476 485. [13] Craig, C., Marshall, A. L., Sjöström, M., et al.: International physical activity questionnaire: 12-country reliability and validity. Med. Sci. Sports Exerc., 2003, 35, 1381 1395. [14] Hagstromer, M., Oja, P., Sjöström, M.: The International Physical Activity Questionnaire (IPAQ): a study of concurrent and construct validity. Public Health Nutr., 2006, 9, 755 762. [15] Ingledew, D. K. I., Markland, D., Medley, A.: Exercise motives and stages of change. J. Health Psychol., 1998, 3, 477 489. [16] Markland, D., Hardy, L.: The exercise motivations inventory: Preliminary development and validity of a measure of individuals reasons for participation in regular physical exercise. Personality & Individual Differences, 1993, 15, 289 296. [17] Markland, D., Ingledew, D. K.: The measurement of exercise motives: Factorial validity and invariance across gender of a revised exercise motivations inventory. Br. J. Health Psychol., 1997, 2, 361 376. [18] Friedenreich, C. M., Courneya, K. S., Bryant, H. E.: The lifetime total physical activity questionnaire: development and reliability. Med. Sci. Sports Exerc., 1998, 30, 266 274. [19] Physical Activity Questionnaire Database. <http://appliedresearch.cancer.gov/tools/paq/search.html> [20] Lelovics, Zs., Bozóné Kegyes, R., Figler, M.: Determining the nutritional status of elderly people in the medical praxis [Az idősek tápláltsági állapotának meghatározása a családorvosi praxisban.] Magyar Családorvosok Lapja, 2008, 10, 35 38. [Hungarian] [21] Kasser, T., Ryan, R. M.: A dark side of the American dream: correlates of financial success as a central life aspiration. J. Pers. Soc. Psychol., 1993, 65, 410 422. [22] Kopp, M., Skrabski, Á., Czakó, L.: Recommended methodology for comparing mental hygiene. [Összehasonlító mentálhigiénés vizsgálatokhoz ajánlott módszertan.] Végeken, 1990, 1, 4 24. [Hungarian] [23] Martos, T., Szabó, G., Rózsa, S.: Psychometric characteristics of the Shortened Aspiration Index in Hungarian sample. [Az Aspirációs Index rövidített változatának pszichometriai jellemzői hazai mintán.] Mentálhigiéné és Pszichoszomatika, 2006, 7, 171 191. [Hungarian] [24] Sallay, H.: Entering the job market: belief in a just world, fairness and well-being of graduation students. In: Dalbert, C., Sallay, H. (eds.). The justice motive in adolescence and young adulthood: origins and consequences. Routledge, London, 2004, 215 231. [25] Sipos, K., Sipos, M., Spielberger, C. D.: The Hungarian version of State-Trait Anxiety Inventory (STAI). [A State-Trait Anxiety Inventory (STAI) magyar változata.] In: Mérei, F., Szakács, F. (szerk.). Pszichodiagnosztikai Vademecum. Explorációs és biográfiai módszerek, tünetbecslő skálák, kérdőívek. I/2. rész. Tankönyv kiadó, Budapest, 1998, 123 135. [Hungarian] 301 2012 153. évfolyam, 8. szám
[26] Komlósi, A., Rózsa, S., Bérdi, M., et al.: Experiences of the application of the Aspiration Index on a Hungarian sample. [Az Aspirációs Index hazai alkalmazásával szerzett tapasztalatok.] Magyar Pszichológiai Szemle, 2006, 61, 237 250. [Hungarian] [27] Act XXI/6. (3)/2008 for the Protection of human genetic data, rules for human genetic studies and research, and regulatory orders of n. biobanks. [A humángenetikai adatok védelméről, a humángenetikai vizsgálatok és kutatások, valamint a biobankok működésének szabályairól 2008. évi XXI. törvény 6. (3).] [Hungarian] [28] Baumgartner, C., Mátyás, G., Steinmann, B.: A bioinformatics framework for genotype-phenotype correlation in humans with Marfan syndrome caused by FBN1 gene mutations. J. Biomed. Inform., 2006, 39, 171 183. (Langmár Zoltán dr., Budapest, Üllői út 78/A, 1082 e-mail: langmarzoltan@hotmail.com)...az els kiegyensúlyozott számadás a hidrogénbomba atyjának jellemér l és mindarról, amit elért. Roald Hoffmann, Nobel-díjas AKADÉMIAI KIADÓ Zrt. 1117 Budapest, Prielle K. u 19/D Telefon: (06 1) 464 8200 email: ak@akkrt.hu www.akademiaikiado.hu 2012 153. évfolyam, 8. szám 302