A biológiai kezelés hatásossága coli3s ulcerosában, a legújabb ADAtok a való életből

A biológiai kezelés hatásossága coli3s ulcerosában, a legújabb ADAtok a való életből Dr. Golovics Petra Anna Semmelweis Egyetem- I. Belgyógyásza3 Klinika Jelen előadás az AbbVie támogatásával jö7 létre. Az i7 elhangzo7ak az előadó saját személyes szakmai álláspontját tükrözik. Az AbbVie nem támogatja termékeinek az érvényes alkalmazási előírásban jóváhagyo7 módoktól eltérő alkalmazását. Kérjük, az AbbVie által forgalmazo7 készítmények alkalmazása elő7 tanulmányozza annak alkalmazási előírását! Lezárva: 2016. 04.14. HUHUC160121

Coli3s ulcerosa természtes lefolyása 59% 1% 0 Évek 10 1. görbe: Remisszió vagy enyhe súlyosságú béltünetek a kezde3 nagy ak3vitás után 9% 0 Évek 10 2. görbe: A béltünetek súlyosága fokozódik a kezde3 alacsony ak3vitás után 31% 0 Évek 10 0 Évek 3. görbe: Krónikus állandó tünetek 4. görbe: Krónikus intermizáló tünetek Henriksen Inflamm Bowel Dis 2006;12:543 10 2

Coli3s ulcerosa endoszkópos megjelenése 3

Mi a kezelés konszenzusos célja coli3s ulcerosában? ÉS Klinikai / PRO remisszió, amelyet az alábbiak szerint definiálhatunk: rektális vérzés, hasmenés /megváltozoz székelési habitus rendeződése amelyet az akav betegség legalább 3 hónapos időszakának értékelése során Endoszkópos remisszió, azaz kolonoszkopiával vagy flexibilis szigmoidoszkópiával értékelve a törékeny és fekélyes nyálkahártya gyógyulása a betegség akav szakaszában 3-6 hónapos intervallumonként értékelve Az alábbi betegségak3vitási markerek értékelése hasznos lehet kiválasztoz betegeknél, de nem jelen3k a kezelés célját: CRP Fecal calprotec]n Szöve7an Keresztmetsze] képalkotás PRO = pa]ent reported outcome (beteg által jelente7 kimenetel) CRP = C-reakgv protein Peyrin-Biroulet L. Am J Gastroenterolo 2015 Sep;110(9):1324-38. 4

Coli3s ulcerosa személyre szaboz megközelítés Colectomia Jövőbeni terápia? TNF-gátlók Kezdetektől másik betegcsoport? Szisztémás szteroid, Immunszupresszív szerek Rektális szteroid, 5-ASA per os és/vagy rektális adagolás 5-ASA = 5-aminosalicyclic acid; TNF-gátlók = Tumor Nekrózis Faktor ellenes monoklinális an]test terápia Rutgeerts P. Dig Dis 2012;30:396 399 5

Terápiás algoritmus középsúlyos, súlyos ak3vitású UC-ben Szteroid Szteroid dependens Szteroid refrakter 16-24 hét Remisszió, dózis Fenntartás: 5-ASA 2-4 hét AZA x 12 16 weeks sikertelen Biológiai terápia +/- Immunomoduláns Panaccione R et al. Aliment Pharmacol Ther 2008;28:674 88. és A colitis ulcerosa diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendje. MAGYAR KÖZLÖNY 2015. évi 210. szám alapján. 6

Terápiás lépések colitis ulcerosaban a a diagnózis utáni 1. évben 2010 és 2011, EpiCom cohort ÖsszesíteZ valószínűség a maximális terápiás lépésig ÖsszesíteZ valószínűség a maximális terápiás lépésig Diagnózis óta eltelt idő (napok) Kelet-Európa 5-ASA Szteroid Immunszupresszáns TNF-gátló Colectomia Nyugat-Európa/Ausztrália Diagnózis óta eltelt idő (napok) Burisch et al. Inflamm Bowel Dis. 2014 Jan;20(1):36-46,. 7

Az első hospitalizáció oka coli3s uclerosában 50 45 44.8% 40 35 % 30 25 26.7% 22.4% 20 15 10 5 0 Diagnosz]kus diagnostic procedures eljárás 4.8% 1.4% medical Klinikai relapse surgical Sebészi relapse infection/sepsis Infekció / unrelated Nem UC to UC relapszus relapszus szepszis asszociált UC = coli]s ulcerosa Golovics P. J Gastrointes]n Liver Dis. 2015;24(3):287-92. 8

Az első UC asszociált* hospitalizáció esélye UC asszociált hospitalizáció* valószínűsége Hospitalizáció aránya: 1. év: 8.6% 5. év: 19.3% 10. év: 34.3% Diagnózistól eltelt idő (évek) *klinikai relapszus, sebészi relapszus, GI traktus infekció UC = coli]s ulcerosa Golovics P. et al. J Gastrointes]n Liver Dis. 2015;24(3):287-92. 9

Predikav faktorok az első UC asszociált hospitalizációra többváltozós Cox regressziós analízis Predikav faktorok p érték HR 95% CI Női nem p=0.02 1.85 1.10-3.10 Extenzív coli]s vs. Proc]]s p=0.04 3.47 1.02-11.8 Szteroid igén p=0.025 2.16 1.10-4.22 Azathioprin igény p=0.88 - - TNF-gátló igény p=0.036 2.27 1.06-4.87 CI = konfidencia intervallum HR = kockázat (hazard risk) TNF = Tunmor Nekrózis Faktor UC = coli]s ulcerosa Golovics P. et al. J Gastrointes]n Liver Dis. 2015;24(3):287-92. 10

Korai hospitalizáció összefüggése a betegség kiterjedésével és a colectomiával 40 35 kiterjedt betegség* colectomia # 30 % 25 20 15 10 5 0 Korai hospitalizáció Nem volt korai hospitalizáció * p=0,02, OR=1,78, 95%CI=1,08-2,92 # = az összes colectomia 46,2%-a a diagnózis utáni első évben került elvégzésre OR = odds ra]o CI = konfidencia intervallum Golovics P. et al. J Gastrointes]n Liver Dis. 2015;24(3):287-92. 11

TNF-gátló terápia előnyei UC-ben: evidenciák Cél Igazolt Vizsgálat Válasz ü ULTRA 1 1 ULTRA 2 2 ACT 1&2 3 PURSUIT 4 Remisszió ü ULTRA 1 1 ULTRA 2 2 ACT 1&2 3 PURSUIT 4 Szteroid mentes remisszió ü ACT 1&2 3 ULTRA 2 5 Nyálkahártya gyógyulás ü ULTRA 2 2, 5 ACT 1&2 3, 6 PURSUIT 4 Hospitalizáció csökkenése ü ACT 1&2 6 ULTRA 1&2 7 Javuló életminőség ü ULTRA 1 8 ACT 1&2 9 PURSUIT 10 Tartós hatás ü ULTRA 2 (1 év) 2, 5 ACT 1 (1 év) 3 PURSUIT (1 év) 4 ULTRA 2 (3 év) 11 12

UC klinikai vizsgálatok eltérő elrendezése: amiért nem lehet összehasonlítani az eredményeket Elrendezés Elsődleges végpont Szteroid vagy immunszupresszív szer hatástalansága követelemény volt TNF-gátlót már kapó Inclusion of an3-tnf failure pa3ents ULTRA 1 ULTRA 2 ACT 1 ACT 2 PURSUIT GEMINI Adalimumab Adalimumab Infliximab Infliximab Golimumab Vedolizumab Párhuzamos csoportok Remisszió a 8. héten Párhuzamos csoportok Remisszió a 8. héten Remisszió az 52. héten Párhuzamos csoportok Válasz a 8. héten Párhuzamos csoportok Válasz a 8. héten Adaptív elrendezés Válaszolók újrarandomizálása Válasz a 6. és 54. héten Válaszolók újrarandomizálása Válasz a 6. héten Remisszió az 52. héten P P P X X P X P X X X P Mayo pontozási módszer Worst-rank* Worst-rank* Átlag Átlag Átlag Átlag Nyílt karba átkerülés lehetősége X P X X P (zárt 100mg-os kar) P (bevonásuk a q4 hét kar vizsgáaltba) Szteroid dóziscsökkentés forszírozása X X P P P P * Ghosh S, et al. Poster P1470 presented at UEGW, 2014; Schroeder KW, et al. N Engl J Med. 1987;317:1625 9; A 8. héten a szteroid dózis csökkenthető volt a vizsgáló döntése alapján ULTRA 1 Reinisch W, et al. Gut 2011;60:780 7; ULTRA 2 Sandborn WJ, et al. Gastroenterology 2012;142:257 65; ACT 1 & 2 Rutgeerts P, et al. N Engl J Med 2005;353:2462 76; PURSUIT induc]on, Sandborn W, et al. Gastroenterology 2014;146:85 95; Sandborn W, et al. Gastroenterology 2014;146:96 109; GEMINI Feagan B, et al. N Engl J Med 2013;369:699 710. 13

Infliximab vizsgálatok elrendezése UC-ben ACT 1 n=364 ACT 2 n=364 Visits 0. hét 2. hét 6. hét 8. hét 14. hét 22. hét 30. hét 38. hét 46. hét 54. hét Betegek randomizációja Placebo 5 m/kg 10 mg/kg Elsődleges végpont (Klinikai válasz a 8. héten) Főbb mádoslagos végpontok Végső értékelés Betegek randomizációja Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg Elsődleges végpont (Klinikai válasz a 8. héten) Végső értékelés Infúzió UC = coli3s ulcerosa Rutgeerts P, et al. N Engl J Med 2005;353:2462 2476. 14

Klinikai válasz a 8. héten ACT 1&2 Klinikai választ mutató betegek (%) 100 80 60 40 20 0 67* 65* 33 81/244 162/242 158/242 8. hét Placebo IFX 5 mg/kg IFX 10 mg/kg IFX = infliximab Rutgeerts P, et al. N Engl J Med 2005;353:2462 2476. 15

Hosszú távú klinikai válasz ACT 1&2 Tartós választ mutató betegek (%) Válasz a 8. és 30. héten Válasz a 8., a 30. és az 54. héten Válasz a 8. és 30. héten Rutgeerts P, et al. N Engl J Med 2005;353:2462 2476. 16

Hosszú távú remisszió ACT 1&2 Tartós remisszióban lévő betegek (%) Remisszió a 8. és 30. héten Remisszió a 8., a 30. és az 54. héten Remisszió a 8. és 30. héten Rutgeerts P, et al. N Engl J Med 2005;353:2462 2476. 17

SUCCESS vizsgálat, elsődleges végpont: szteroid mentes remisszióban lévő betegek 16. hét = 17.67; P=0.017 Szteroid mentes remisszióban lévő betegek a 16. héten, % (95%CI) 60 40 20 AZA = azathioprin CI = konfidencia intervallum IFX = infliximab Panaccione R, et al. Gastroenterology 2014 0 23.68 = -1.61; P=0.813 = 16.06; P=0.032 22.08 39.74 n=18 n=17 n=31 AZA (N=76) IFX (N=77) IFX/AZA Combina3on (N=78) 18

Adalimumab fázis 3 klinikai vizsgálatok coli3s ulcerosában ULTRA 1 8 hét indukciós RCT TNF-gátló naiv betegeknél OL szakasszal az 52. hé3g ULTRA 2 RCT TNF-gátló naiv és előzetes TNF-gátló kezelést kapoz betegeknél: indukció és fenntartó kezelés az 52. hé3g ULTRA 3 NyitoZ elrendezésű, hosszú távú vizsgálat Minden betegnél hatástalan volt a szteroid és/vagy immunszupresszáns terápia vagy intoleránsak voltak ezekre ULTRA = Ulcera]ve Coli]s Long-Term Remission and Maintenance with Adalimumab Treatment of Moderate to Severe Ulcera]ve coli]s RCT = randomizált kontrollált klinikai vizsgálat OL = nyito7 elrendezésű 19

ULTRA 1: Klinikai remisszió a 8. héten RND szűrés Endoszkópia Mayo értékelés ADA 80/40 ADA 160/80 Placebo 8. hét Remisszióban lévő betegek (%) Előzetes TNF-gátló kezelésben részesült betegek N = 130 mindhárom csoportban. * p=0,031 ADA = adalimumab PGA = physician s global assessment RND = randomizáció Klinikai válasz Nyálkahártya gyógyulás Rektális vérzés alpontszám 1 PGA alpontszám 1 Székeletszám alpontszám 1 Reinisch W Gut. 2011 Jun;60(6):780-7. 20

ULTRA 1: remisszió, válasz és nyálkahártya gyógyulás indukciója a 8. hétre 100 placebo (n=130) adalimumab 160/80* (n=130) Betegek aránya (%) 80 60 40 20 p=0.031 9,2 18,5 p=ns 44,6 54,6 41,5 p=ns 46,9 0 Remisszió Válasz Nyálkahártya gyógyulás (Elsődleges végpont) * 160/80 mg adalimumab a 0/2. héten és 40 mg adalimumab a 4. és 6. héten. (Az adalimumab 80/40 mg csoport adatait nem mutatjuk NS = nem szignifikáns Remisszió = a klinikai remisszió definíciója: Mayo pontszám 1 és nincs olyan alpontszám, amely > 1. Válasz = a klinikai válasz definíciója: (részleges Mayo pontszám szerint) 3 pontos csökkenés, illetve 30%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest, valamint a rektális vérzés alpontszámban 1 pontos csökkenés és a rektális vérzés alpontszám 0 vagy 1. Nyálkahártya gyógyulás: az endoszkópos Mayo alpontszám 0 vagy 1. Reinisch W Gut. 2011 Jun;60(6):780-7. 21

ULTRA 2: vizsgála3 elrendezés szűrés RND ADA 160/80 and 40 mg/eow Placebo 8.a hét ADA 40 mg EOW Placebo 52. hét Endoscopy Mayo assessment a = Válaszolóknál szteroid dózis csökkentés a 8. hé7ől Egyik elsődleges végpont (remisszió) Egyik elsődleges végpont (remisszió) Sandborn Gastroenterology 2012;142:257-65 ADA = adalimumab EOW = minden második héten RND = randomizáció 22

ULTRA 2: a remisszió, a válasz és a nyálkahártya gyógyulás indukciója a 8. hétre 100 placebo (n=246) adalimumab 160/80* (n=248) Betegek aránya (%) 80 60 40 20 9,3 p=0.019 16,5 34,6 p<0.001 50,4 31,7 p=0.032 41,1 0 Klinikai remisszió Klinikai válasz Nyálkahártya gyógyulás Egyik elsődleges végpont NRI * 160/80 mg adalimumab a 0/2. héten és 40 mg adalimumab a 4. hé7ől. NRI = non responder imputa]on módszer Klinikai remisszió definíciója: Mayo pontszám 1 és nincs olyan alpontszám, amely > 1. Klinikai válasz definíciója: (részleges Mayo pontszám szerint) 3 pontos csökkenés, illetve 30%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest, valamint a rektális vérzés alpontszámban 1 pontos csökkenés és a rektális vérzés alpontszám 0 vagy 1. Nyálkahártya gyógyulás: az endoszkópos Mayo alpontszám 0 vagy 1. Sandborn Gastroenterology 2012;142:257-65 23

ULTRA 3: remisszió (részleges Mayo pontszám szerint) Részleges Mayo pontszám szerint remisszióban lévő betegek (%) Hetek az ULTRA 3 vizsgálatban LOCF = Last Observa]on Carried Forward módszer a hiányzó adatok pótlására NRI = Non-Responder Imputa]on módszer a hiányzó adatok pótlására Remisszió a részleges Mayo pontszám szerint = összpontszám 2 és nincs olyan alpontszám, amely > 1 Colombel Am J Gastroenterol 2014;109:1771 1780. 24

Orvos és beteg célok UC-ben Jellemző orvos célok: Remisszió indukció (klinikai + endoszkópos) Remisszió / válasz fenntartása (klinikai + endoszkópos + szöve7ani) Szövődmények megelőzése (betegséghez és kezeléshez kötődő) Potenciális nemkívánatos események csökkentése Jellemző beteg célok: Tünetek gyors csökkentése Tartós tünetmentes időszak Kórházi beutalás, colectomia elkerülése Gyógyszer mellékhatások minimalizálása UC = coli3s ulcerosa 25

Klinikai vizsgálatok vs. valós körülmények A klinikai vizsgálatokba bevont betegek nem reprezentálják teljes mértékben az IBD-s populációt Klinikai vizsgálatok Homogén populáció Kötelezően előírt dózis ÜtemezeZ utánkövetés Egyértelműen definiált elsődleges végpont Hatásosság Klinikai gyakorlat Heterogén populáció Dózis esetleg op3malizálható Utánkövetés ideje nem rögzítez Különböző kimenetelek Eredményesség Afif W és mtsai. Inflamm Bowel Dis, 2009; 15: 1302-1307 Garcia-Bosch és mtsai. J Crohns Coli]s, 2013; 7: 717-722 Fernandez-Blanco I és mtsai. Inflamm Bowel Dis, 2014; 20: S53 26

Kiválasztott "Real-life" vizsgálatok Leuven, Belgium Infliximab vizsgálat Multicentrikus adalimumab vizsgálat ENEIDA adatbázis, Spanyolország adalimumab vizsgálat Franciaország vedolizumab vizsgálat Magyarország Adalimumab vizsgálat Kür] Z. et al. ECCO 2016 P308., Hungarian IBD Vizsgála] Csoport, Molnar et al. UEG 2015 P1605. Taxonera C. et al. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:340 8; Arias MT. et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13:531 538312; Amiot A. et al. UEG Journal 2015;3(5S):A18 (oral presenta]on OP054, presented in Barcelona October 2015); Travis S. et al. ECCO 2016 P398, Travis S et al. ECCO 2016 P462, Travis S et al. ECCO 2016 P547. 27

ENEIDA: rövid és hosszútávú eredmények Fenntartás: 44, 7 hét (medián) Indukció: 12 hét Colectomia nélküli túlélés Betegek (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 64% válasz 32% remisszió Colectomia nélküli betegek aránya Klinikai válasz: részleges Mayo pontszám csökkenés 3. Klinikai remisszió: részleges Mayo pontszám értéke 2. N=50 5/34 (14,7%) Adalimumab hatásosság a 12. héten Klinikai válasz Nincs klinikai válasz 6/14 (42,9%) Colectomia nélküli túlélés (hetek) Garcia-Bosch O, et al. JCC 2013;7:717 722. 28

Hosszú távú IFX kezelés UC betegeknél valós körülmények közöz (Leuven) 285 infliximab (IFX) kezelt refrakter UC beteg utánkövetése 6 hónapig. Kiindulási Mayo endoszkópos pontszám: - 1 4% - 2 46% - 3 50% Indukció: 71% klinikai válasz (47% teljes, 24% részleges) 1.0 1.0 Relapszus mentes túlélés 0.8 0.6 0.4 0.2 Relapszus mentes túlélés Colectomia mentes túlélés 0.8 0.6 0.4 0.2 Colectomia mentes túlélés 0 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Utánkövetés (hónapok) n at risk: 184 101 76 60 44 33 18 13 11 9 3 Median utánkövetési idő 56,4 hónap volt (30,6 78,7). A fenntartó terápián lévő betegeknél 113/184 (61%) relapszus következe7 be. 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Utánkövetés (hónapok) n at risk: 285 241 206 171 145 124 86 63 44 31 15 Medián utánkövetési idő 64,4 hónap volt (33.2 90.9). A fenntartó terápián lévő betegeknél 57/285 (20%) szükséges volt a colectomia. Arias MT et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13:531 538. 29

Vedolizumab eredmények UC betegeknél a valós klinikai gyakorlatban Mul3centrikus, prospektív, obszervációs vizsgálat Franciaországban 100 33 akgv coli]s ulcerosa (UC) beteg Vedolizumab (VDZ) kezelés: 300 mg VDZ 0, 2 és 6. héten (indukció) majd fenntartó kezelésként minden 8. héten A 6. hé]g válszt nem mutató betegek 4 hetente 300 mg VDZ-t kaptak. Betegek (%) 80 60 40 20 32 39 21 6. hét 14 hét 36 41 57 26 50 Elsődleges végpont: szteroid mentes remisszió a 14. héten. 0 Klinikai remisszió Szteroid mentes klinikai remisszió Klinikai válasz Szteroid mentes klinikai válasz Elsődleges végpont Amiot A. et al. UEG Journal 2015;3(5S):A18 (oral presenta]on OP054, presented in Barcelona October 2015) 30

Vizsgála3 elrendezés Az INSPIRADA (NCT01550965) vizsgálat egy egykarú, több országban zajló, 26 hetes, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat volt, amely coli]s ulcerosás betegeknél az általános klinikai gyakorlat szerin] adalimumab kezelés klinikai kimenetelekre, az ellátás költségére, a kezeléssel való elégede7ségre és munkahelyi produk]vitásra kifejte7 hatásai vizsgálta. 20 résztvevő ország Végpontok: - SCCAI - Simple Clinical Coli]s Ac]vity Index; - PGA - Physicians Global Assessment; - Széklet vér - SIBDQ - Short Inflammatory Bowel Disease Ques]onnaire; - EQ-5D - European Quality of Life-5 Dimensions-5 Level; - WPAI - Work Produc]vity and Ac]vity Impairment; - TSQM - Treatment Sa]sfac]on Ques]onnaire for Medica]on; - Egészségügyi ellátórendszer használata és költsége (6 hónappal adalimumab kezelés elő7 és 6 hónappal a terápia kezdete után). Travis S ECCO 2016 P398, Travis S ECCO 2016 P462, Travis S ECCO 2016 P547 31

Vizsgála3 populáció FŐ BEVONÁSI KRITÉRIUMOK: - Bevonás elő7 (0. hét) több mint 90 nappal diagnosz]zált UC beteg, akinél a hagyományos terápia nem használt; - Akgv UC beteg, akinél a PGA pont 2 vagy három, az SIBDQ pontszám 45 a bevonásnál (0. hét) és legalább egy alkalommal rektális vérzése volt a 7 napos szűrési és a 7 napos bevonás ala7 (0. hét). FŐ KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK: - Szubtotális colectomia ileorectosztomával vagy colectomia ileoanális pouch-al, Kock pouch-al vagy UC mia ileosztoma vagy terveze7 bélműtét; - Előző adalimumab kezelés vagy más adalimumab klinikai vizsgálatban való részvétel; - Előző infliximab vagy más TNF-gátló terápia, amely hatástalan volt (elsődleges hatástalanság) vagy kezelést gátló reakció. Travis S ECCO 2016 P398, Travis S ECCO 2016 P462, Travis S ECCO 2016 P547 Jellemző ADA (n=461) Férfiak 255 (55.3%) Átlag életkor UC tartam 41,8 ± 13,8 év 7,3 ± 7,0 év Dohányzik 33 (7,2%) Leszoko7 140 (30,6%) TNF-gátló terápiában már részesült 72 (15,6%) Véres széklet 457 (99,1%) 32

Hatásosság: SCCAI válasz & remisszió 1,0 SCCAI válasz 0,9 0,8 SCCAI remisszió 0,74 0,79 Betegek aránya 0,7 0,6 0,5 0,4 0,67 0,49 0,48 0,3 0,27 0,2 0,1 0,0 0,00 0,01 343/461 123/461 362/461 226/461 307/461 222/461 Kiindulás 2. hét 8. hét 26. hét SCCAI válasz definíciója = a kiindulási SCCAI pontszámcsökkenése 2; SCCAI remisszió definíciója = SCCAI pontszám 2. A betegeket nem tekinte7ék válaszolónak vagy remisszióban lévőnek, ha a SSCAI érték hiányzo7. Az elemzést az ITT (intent-to-treat) populáción végezték. Travis S ECCO 2016 P547 33

Hatásosság: vér hiánya a székletben 100 80 Betegek (%) 60 40 39,0 55,1 47,7 56,6 20 0 0,9 Baseline Week 2 Week 8 Week 18 Week 26 A hiányzó adatokat az LOCF (last observa]on carried forward) módszerrel pótolták az elemzésnél. Az elemzést az ITT (intent-to-treat) populáción végezték. Travis S ECCO 2016 P547 34

Betegek (%) 100 80 60 40 Életminőség (SIBDQ) változása *=p<0.001 30,9 11.1 * 95% CI: [10.2, 12.0] 42,1 15.4 * 95% CI: [14.2, 16.6] 14.8 * 95% CI: [13.6, 16.0] 46,3 45,7 17.4 * 95% CI: [16.1, 18.7] 48,3 20 0 Kiindulás 2. hét 8. hét 18. hét 26. hét A hiányzó adatokat az LOCF (last observa]on carried forward) módszerrel pótolták az elemzésnél. Az elemzést az ITT (intent-to-treat) populáción végezték. Travis S ECCO 2016 P547 35

Hospitalizáció csökkenése Hospitalizációk átlagos száma 0,40 0,35 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 Hospitalizácók átlagos száma 0,4 Adalimumab kezelés elő 6 hónap Adalimumab kezelés ala 6 hónap 0.23 * 0,3 95% CI: [0.16, 0.30] 0.24 * 0,1 0,1 *=p<0.001 95% CI: [0.17, 0.31} Kórházban töltöz napok száma Kórházban töltöz napok száma (minden ok) 4,00 3,50 3,00 2,50 2,00 1,50 1,00 0,50 3,8 nap 2.5 * 95% CI: [1.59, 3.42] 1,3 nap 0,00 Minden ok UC asszociált 0,00 Átlag Travis S ECCO 2016 P398 Az elemzéseket az ITT (intent-to-treat) populáción végezték. CI = konfidencia intervallum UC = coli]s ulcerosa 36

Magyarország: IBD centrumok 17 IBD centrum jogosult biológiai terápia felírására IBD betegeknek Magyarországon: Ø 4 egyetemi központ Ø 13 megyei kórház Országos Egészségbiztosítási Pénztár megköveteli a harmonizált mointorozási stratégiát 9/1993. (IV. 2.) NM rendelet az egészségügyi szakellátás társadalombiztosítási finanszírozásának egyes kérdéseiről elérés: 2016.április 13. 37

Magyarországi IBD vizsgála3 csoport: Közös monitorozási stratégia Kiindulás 14. hét 30. hét 54. hét Demográfiai adatok Gyógyszerelés Klinikai aktivitás CDAI/PDAI vagy pmayo Biokémiai aktivitás WBC, CRP, We, albumin Endoszkópos aktivitás SES-CD vagy Mayo Képalkotás (perianális) MR vagy CT TDM + ADA ELISA (Theradiag) Nemkívánatos események TDT = gyógyszer völgykoncentráció meghatározás ADA = gyógyszer ellenes an]test meghatározás (an]-drug an]body) 38

Célkitűzés A terápiás gyógyszerszint monitorizálás (TDM) során mért völgykoncentráció (trough level, TL) és a gyógyszer ellenes an3test (an3-drug an3bodies, ADA) vizsgálatok segíthe3k az adalimumab terápiában részesülő és hatásvesztést mutató IBD betegeknél a terápiás döntéseket. Ø Ø Ø Ø ADA jelenlétekor nagyobb a kockázata a hatásvesztésnek (loss of response, LOR) Magasabb TL esetén valószínűbb a klinikai válasz Crohn-betegségnél Negaav korreláció igazolható ADA pozi3vitás és alacsony TL közöz ADA gyakorisága nagyon változó (0,04% - 35%). Kür] Z. et al. ECCO 2016 P308. Paul et al. Inflamm Bowel Dis 2014;20:1288 1295 ADA = gyógyszer ellenes an]test (an]-drug an]body) IBD = gyulladásos bélbetegség (Inflammatory Bowel Disease) LOR = loss of response TL = gyógyszer völgykoncentráció (through level) 39

Módszerek 1. Gyógyszerszint monitorozás (TDM) 74 beteg 94 mérése ELISA (LISA TRACKER, Theradiag, France) Adatok kiértékelése a feltételezez hatásvesztéskor (LOR) vagy az utánkövetés során 2. Adatgyűjtés Saját betegek és két referáló magyar IBD központ betegei A harmonizált monitorozási stratégia alapján gondozoz betegektől gyűjtöz adatok A TDM minta levételekor rögzítésre került a betegség klinikai ak3vitása Kür] Z. et al. ECCO 2016 P308 ELISA = Ensime Linked Immunosorbent Assay IBD = gyulladásos bélbetegség (Inflammatory Bowel Disease) LOR = loss of response TDM = gyógyszerszint monitorozás (therapeu]c drug monitoring) 40

Férfiak / nők Résztvevő betegek jellemzői CD (n=59) 27/32 (46%/ 54%) UC (n=15) 5/10 (33%/ 67%) Átlag életkor (TL mérésekor) 38 years 31 years Adalimumab kezelés átlagos hossza 147.6 weeks 43.7 weeks Életkor diagnóziskor (<16év/17-40év/>40év) 8/44/7 - Coli]s kiterjedtsége (proc]]s/proctosigmoidi]s/bal oldali/subtotal/total) - 0/6/6/0/3 Előzetes műtét 25/59 (42%) 0/15 (0%) Dohányzás (igen/nem/előzőleg 18/29/12 1/12/2 Megelőző 5-ASA terápia 49/59 (83%) 14/15 (93%) Megelőző szteroid terápia 56/59 (95%) 15/15 (100%) Megelőző AZA terápia 44/59 (75%) 11/15 (73%) Megelőző TNF-gátló terápia 40/59 (69%) 14/15 (93%) AZA = azathioprin TL = gyógyszer völgykoncentrációja (trough level) TNF = tumor nekrózis faktor Kür] Z. et al. ECCO 2016 P308 41

ADA és TL státusz Normál TL Alacsony TL ADA negagv 63.5% 23% ADA pozigv 6.8% 6.8% Kezelési stratégia az adalimumab terápia során és azt megelőzően Megelőző Folyamatban lévő szteroid 95.9% 29.7% AZA 73.3% 53.3% ADA = gyógyszer ellenes an]test (an]-drug an]body) AZA = azathioprin TL = gyógyszer völgykoncentrációja (trough level) Kür] Z. et al. ECCO 2016 P308 42

Dózis intenzifikáció szükségességének Hazard risk (HR) 3,5 3 2,5 2 1,5 1 HR: 2.1 p=0.06 prediktorai * HR: 2.57 p=0.01 * HR: 3.26 p=0.005 Cox-regressziós modell (p<0.05) 0,5 0 Női nem Szteroid terápia igény ADA pozi]vitás Dózis intenzifikációra a vizsgálatba bevont betegek 38,7%-nál volt szükség a vizsgált időszakban. Alacsony adalimumab völgykoncentráció nem volt predikav a dózis intenzifikáció szükségességére Kür] Z. et al. ECCO 2016 P308 ADA = gyógyszer ellenes an]test (an]-drug an]body) 43

Hatásvesztés prediktorai Hazard risk (HR) 6 5 4 3 2 * HR: 4.9 p=0.004 * HR: 3.75 p=0.009 Cox-regressziós modell (p<0.05) HR: 2.71 p=0.06 HR: 2.39 p=0.15 1 0 Női nem Dózis intenzifikáció Szteroid terápia szükségessége Előző TNF-gátló kezelés Az alacsony adalimumab völgykoncentráció nem volt predikav a hatásvesztésre Kür] Z. et al. ECCO 2016 P308 44

Alacsony gyógyszer völgykoncentráció Alacsony adalimumab völgykoncentráció valószínűsége @ 12 months 13.8% @ 24 months 28.8% Adalimumab kezelés kezdetétől eltelt idő (hetek) N=74 IBD beteg Alacsony gyógyszer völgykoncentráció definíciója: <4.5 μg/ml adalimumab Kaplan-Meier analysis. Kür] Z. et al. ECCO 2016 P308 45

Gyógyszer ellenes an3testek kialakulása Gyógyszer ellenes an3tes kialakulásának valószínűsége @ 12 hó 8.1% @ 24 hó 11.4% N=74 IBD beteg Kaplan-Meier analízis Adalimumab kezelés kezdetétől eltelt idő (hetek) Az adalimumab törzskönyvének alapjául szolgáló vizsgálatokban 269 Crohn betegségben szenvedő beteg közül 7 (2,6%) és 487 coli]s ulcerosában szenvedő beteg közül 19 (3,9%) szérumában muta7ak ki an]-adalimumab an]testeket. (Humira alkalmazási előírás, 2016.04.04.) Kür] Z. et al. ECCO 2016 P308 46

Korai (14. hét) nyálkahártya gyógyulás UC-ben a magyar vizsgálatban 38 beteg Kiindulási átlagos Mayo endoszkópos alpontszám: 2,7 Betegek (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 65,7 31,5 nyálkahártya teljes gyógyulás 25/38 nyálkahártya gyógyulás 12/38 Nyálkahártya gyógyulás: 25 beteg Klinikai válasz és remisszió: 92% Endoszkópos Mayo pontszám a 14. hétre szignifikánsan csökkent (p=>0.001) Teljes nyálkahártya gyógyulás: 12 beteg Nyálkhaártya gyógyulás = Mayo endoszkópos alpontszám 0 vagy 1. Teljes nyálkahártya gyógyulás = Mayo endoszkópos alpontszám 0. Hungarian IBD Vizsgála] Csoport, Molnar et al. UEG 2015 P1605. 47

Következtetések Ø Gyógyszer ellenes an3testek és alacsony gyógyszer völgykoncenráció előfordul az adalimumab terápia során. Ø Női nem, kísérő szteroid terápia és gyógyszer ellenes an3test pozi3vitás a dózis intenzifikáció igényének prediktora volt. Ø Női nem és dózisintenzifikációs igény a hatásvesztés prediktora volt. Ø Az alacsony adalimumab völgykoncentráció nem volt prediktora sem a hatásvesztésnek, sem a dózisintenzifikációnak. Ø Eredményeink alátámasztják a terápiás gyógyszerszint monitorizálásának szükségességét az IBD terápiájában. 48

Következtetések Ø A valós körülmények közöz gyűjtöz adatok hasznosak, mert segí3k ášordítani a klinikai vizsgálatok eredményeit a napi klinikai gyakorlatba. Ø A biológiai terápiák valós körülmények közöz is bizonyítozák hatásosságukat közepesen súlyos, súlyos ak3vitású coli3s ulcerosában. Ø A napi klinikai gyakorlatban az adalimumab olyan paraméterekben bizonyítoza tartós hatásosságát, amelyek relevánsak az orvosok és a betegek számára. 49

Humira új formulációja Jelenlegi formula HUMIRA 40mg/0,8 ml adalimumab mannitol poliszorbát 80 víz (oldószer) citromsav-monohidrát nátrium-citrát dinátrium-foszfát-dihidrát nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát nátrium-klorid nátrium-hidroxid (a ph beállításához) Az új formula HUMIRA 40mg/0,4 ml adalimumab mannitol poliszorbát 80 víz (oldószer ) Nem tartalmaz citrátot 50%-kal kisebb térfogat 84%-kal kisebb fájdalom az injekció beadásakor Jelenlegi formula Új formula Hatóanyag változatlan 80 mg-os telítő dózis kiszerelés készíthető Humira alkalmazási előírás 2016. április 4. 50

Elsődleges végpont: Fájdalom az injekció beadásának helyén közvetlenül a befecskendezés után (összevont elemzés) M11-964 és M12-783 vizsgálatok összevont elemzése Fájdalom az injekció beadásának helyén (közvetlenül a befecskendezés után) Medián VAS értékek: - Jelenlegi formula: 3.5 - Citrát mentes formula: 0.4 Átl. VAS érték (0-10 cm) 3.7 1.2* 84%-os medián fájdalom csökkenésnek felel meg Kezelés N Átlag ± SD Különbség (CI) *P-érték Jelenlegi készítmény 122 3,7 ± 2,46 2,48 ( 2,97, 2,00) <0,001 Citrátmentes készítmény 122 1,2 ± 1,82 Humira alkalmazási előírás 2016. április 4. 51