A vér élettana 1./12 Somogyi Magdolna Haemostasis (vérzéscsillapodás) Szervezetünk erei külső és belső behatásokra sérülhetnek. Ez igen gyakori folyamat, a mikrovérzések rendszeresek, de jól működő vérzéscsillapodási rendszer mellett nem is tudunk róluk Az érfal folytonosságának megszűnése esetén vérzés indul, melyet le kell állítani a homeostasis védelme érdekében. A beavatkozás folyamati: haemostasis (vérzéscsillapodás) időtartama: néhány perc helyreállító folyamatok az érfal regenerációja az érfal recanalizációja fibrinolízis a sérülést eltömő képlet lebontása időtartama: több óra / nap Haemostasis / vérzéscsillapodás A jól működő vérzéscsillapító rendszer jellemzői 1. az ereket ért traumát követően késedelem nélkül bekapcsol 2. a vérzéscsillípás csak a sérülés helyén jön létre 3. érsérülés hiányában nem aktiválódik 4. az érsérülés ellátása esetén működése befejeződik Ezen működéseket biztosítja: 1. párhuzamosan működő,egymást kiegészítő elemek (redundancia) 2. pozitív és negatív visszacsatolásos szabályozás 3. beépített inaktivációs mechanizmusok Meghibásodásának formái 1. Szükségesnél alacsonyabb hatékonyság vérzékenység minimális érsérülések is súlyos vérveszteséget okoznak következményeire példa: kis megterhelés az ízületekben is károsítja ereiket, a vérzés nehezen csillapodik, hosszabb távon deformitásokat okozva 2. Túlműködés a rendszer valódi inger hiányában is bekapcsol thrombosis jön létre A rendszer komponensei 1. érfal 2. thrombocyták 3. vérplazma fehérjéi
A vér élettana 2./12 Somogyi Magdolna A haemostais szakaszai (A-B) és folyamatai (1-3) A. Elsődleges (primer) haemostasis A szakasz eredményeként fehér thrombus jön létre Klinikai vizsgálata:vérzési idő 1-4 perc Folyamatai: 1. vasodilatio helyi érszűkület létrejötte funkció: többi,hatásosabb folyamat megindulásáig a vérzés enyhítése tartama: 3-4 perc okai: 1. sérült érfal simaizmok (+ rugalmas elemek) közvetlen reakciója a trauma miatt az érfal rugalmas elemei elszakadnak passzív összehúzódást okozva elsősorban szabálytalan sérülések esetén jelentős 2. helyileg felszabaduló érszűkítő anyagok tromboxán A2, szerotonin, adrenalin 3. érszűkítő reflexek fájdalom 4. érből kiömlő vér kizárólag zárt térben van ilyen szerepe pl. a bőr nem nyílik meg a sérülés következtében a szövetek közé került vér térfogatánál fogva összenyomja a sérült érszakaszt 2. thrombocyta-dugó kialakulása ez a folyamat vezet közvetlenül a fehér thrombus kialakulásához lépései: 1. thrombocyták kitapadása (primer adhézió) a kitapadási készség a thrombocyták alapvető jellemzője 1. az érendothelium sérülése során szabaddá válnak az érfal mélyebb rétegeinek fehérjéi, pl. kollagén 2. erre a jelre létrejön a thrombocyták adhéziója az érfalhoz felszíni glikoproteinjeikkel kötődnek 1. közvetlenül a tc-ák kollagénreceptorai kollagént kötnek lassú mechanizmus alacsony áramlási sebességnél jelentős GP Ia Iia komplex, GP VI révén a tc-ák glikoproteinjeinek kollaghánhez való kötődése indítja meg a tc aktiválódást!!!
A vér élettana 3./12 Somogyi Magdolna 2. közvetve a kapcsolat adapterfehérjén át zajlik pl. von Willebrand-faktor (vwf) endothelsejtek választják ki vérbe és subendotheliumba multimer fehérje kollagénhez kötődve konformációt vált ekkor alakul ki az aktiív konformáció ekkor lehetővé válik a thrombocyta GP Ib IX V komplex kötése a tc-ák így rögzülnek a subendotheliumban gyors folyamat nagy áramlási sebességek mellett fontos 3. egyrétegű thrombocytaréteg képződik a sérült felszínen 2. thrombocyták aktiválódása az aktiválódás elengedhetetlen feltétele az aggregációnak párhuzamos folyamatok összessége a thrombocyta felszínén levő (auto)receptorainak (GP VI) kollagénnel való érintkezésére jön létre + vlsz. a vwf-en keresztüli kötődés is megindítja tirozinfoszforilációs kaszkád indul meg Folyamatai: 1. szignáltranszdukció 2. alakváltozás az aggregációhoz szükséges 3. degranuláció aktiválja a közelben lévő thrombocytákat így a folyamat amplifikálódik Útjai: 1. a plazma Ca2+ koncentrációjának növelése útján extra-és intracelluláris forrásból is történhet intracelluláris: IP3 -> dens tubulusrendszerből extracelluláris: receptorfüggő Ca2+ csatornák nő a citoszkeleton-aktivitás bekövetkezik a sejt alakváltozása, következményei 1. GP IIb-IIIa komplex expozíciója így már alkalmas a tc aggregációra 2. exocytosis így kerülnek ki a sejtből a mediátorok aktiválva a többi tc-át
A vér élettana 4./12 Somogyi Magdolna mediátorai: ADP (ADP-R-hez) TXA (TXA-R-hez) aktivált tc-ból érszűkítő 5-HT (5 HT-R-hez) trombin (trombin-r) helyileg keletkezik nem thrombocyta eredetű véralvadás terméke párhuzamosan megindul proteolitikus a receptor konfm.változása indítja meg a jelátvitelt 2. az adenilát-cikláz aktivitásának befolyásolása útján az adenilát-cikláz camp létrejöttét katalizálja mely gátolja a tc-aktiváló folyamatokat az adenil-ciklázt gátolja adrenalin aktivált tc-ból szabadul fel receptora: α 2 -R hatása: gátlás gátlása pozitívan regulálja a tc-aktiváló folyamatokat érszűkítő pozitívan regulálja prosztaciklin (PGl 2 ) ép endothelsejtek bocsátják ki receptora a PGl 2 R a gátló folyamat elősegítésével végül gátolja a tc-aktiváló folyamatokat 3. guanilát- cikláz befolyásolásának útján a guanilát-cikláz cgmp-t hoz létre mely gátolja a tc-aktiváló folyamatokat így hat: NO ép endothelsejtekből szabadul fel receptor nélkül jut át a membránon gátolja a tc-aktivációt
A vér élettana 5./12 Somogyi Magdolna 3. thrombocyták aggregációja feltétele a tc-k alakváltozása alapja, hogy a nyugvó tc-ben szorosan rögzített aktinszálak miozinnal lépnek kapcsolatba a nyugvó tc discos alakja helyett az aktivált tc nyúlványos (lamellopódiumok és filopódiumok) szétterülő ezen alakok segítik az endothelialis mátrixhoz kötődést a folyamat hosszú ideig tart a teljes összehúzódás lassú és órákat vesz igénybe a retrakció jelenségét mutatva az egymáshoz kapcsolt tc-ák összehúzódása a többi tc-t is húzza magával az alakváltozás révén plazmafehérjék emelkednek ki melyek a tc-ák rögzítésében játszanak szerepet ezek a fehérjék: a GP IIb-IIIa komplex= α IIb β 3 integrin a konformációváltozás hatására rejtett doménjük hozzáférhetővé válik az RGD fehérjék számára (pl. vwf, fibrinogén) ezen fehérjék rérén rögzülnek egymáshoz, a subendothelon kitapadt tc-ákhoz a vwf és fibrinogén segítségével így létrejön az aggregáció Eredménye: fehér thrombus thrombocyta-dugó (csak tc-k!) vékony, labilis, sérülékeny réteg B. Másodlagos (szekunder) haemostasis 3. véralvadás a folyamat során vörös thrombus (alvadék) alakul ki mely már mechanikailag stabil struktúra kialakulása: a fehér thrombusra plazmafehérjék válnak ki fibrinhálót képezve melyben fennakadnak a vér elemei, pl vvt-k (vörös szín) a kiakuló alvadék olyan dugót képez, mely lezárja az eret a külvilágtól véralvadási kaszkád folyamatok összessége, melyek az alvadék kialakulásához vezetnek többlépcsős reakciósorozat az egyes lépések egymást erősítik a folyamat lépésről lépésre gyorsul szereplői nagyrészt enzimek
A vér élettana 6./12 Somogyi Magdolna antikoaguláns és fibrinolitikus folyamatok is szabályozzák
A vér élettana 7./12 Somogyi Magdolna a véralvadási kaszkád faktorai nagyrészt enzimek, plazmafehérjék kivétel: Ca2+ thrombocyták foszfolipid felszíne Szöveti faktor (TF) Régi név (nevek) I. fibrinogén II. (III.) IV. V. protrombin trombokináz (tromboplasztin) kalcium proakcelerin, Owren-faktor VI. - VII. VIII. IX. szérum protrombin konverzió akcelerátor (SPCA), prokonvertin antihemofíliás faktor A Christmas-faktor, antihemofíliás faktor B, plazmatromboplasztin komponens (PTC) X. Stuart-Prower-faktor XI. XII. XIII. Ezeket a faktorokat a rendszer elfogadása után fedezték fel plazmatromboplasztin antecedens (PTA), antihemofíliás faktor C Hageman-faktor fibrinstabilizáló faktor, transzglutamináz prekallikrein nagy molekulatömegű kininogén (HMWK) szöveti faktor (TF)
A vér élettana 8./12 Somogyi Magdolna működésük során egy proenzimet (római számmal jelölve) hasítanak mely így aktiválódva(római szám + a)szintén proteolitikus aktivitású ritkán spontán is aktiválódhatnak nagy részüket a máj szintetizálja transzlációt követően utólag módosulhatnak ehhez K-vitamin szükséges K-vitamin dependens alvadási faktor: protrombin, VII, IX, X K-vitamin dependens antikoagulációs faktor:, pl. protein C a transzláció után glutaminsavban gazdag régiót tartalmaznak poszttranszlációs módosításként χ pozícióban karoxileződnek ehhez a folyamathoz szükséges a K-vitamin a karboxilált régión keresztül Ca2+-t kötnek meg mely a fehérjét negatív töltésű foszfolipidfelülethez vagy másik fehérjéhez rögzíti szerepe: a reakció lokalizációja és gyorsítása A véralvadás folyamata A folyamat két mechanizmus szerint aktiválódhat a kezdeti lépések különböznek, a továbbiak egyeznek a két folyamat közt több érintkezési pont van Extrinsic út az aktiváló anyag nincs jelen a keringő vérben a véralvadás in vivo így indul meg elegendő thrombint biztosít korai fibrinkeletkezéshez vezet a keletkező thrombin a felszínen jelenik meg a megjelenő szöveti thromboplasztin hatására VII -> VIIa szöveti faktor: integráns membránfehérje a vérplazmába jutva véralvadás-aktiváló hatással bír VIIa Fonyó szerint kis mennyiségben mindig jelen van a plazmában a kis mennyiségben megfigyelhető szerin-proteázok hatására önmagában kevéssé aktív a szöveti faktorhoz kötődve viszont rendkívül aktív proteáz hatása: 1. további VII faktor molekulákat VIIa-vá alakít 2. X -> Xa az extrinsic tenase részeként VIIa a szöveti faktorral együtt enzim extrinsic tenease komplex X szubsztrát Ca2+ aktiváló ion tc foszfolipid felszíne reakciófelszín 3. Xa-val együtt IX -> IXa ez utóbbi lépés az intrinsic út része
A vér élettana 9./12 Somogyi Magdolna Intrinsic út nem szükséges hozzáadott külső inger in vivo szintén nélkülözhetetlen több thrombint generál szükséges a megfelelő koncentráció kialakításához stabilizálja az alvadékot korlátozza az idő előtti fibrinolízist kontakt vagy inkontakt (járulékos) lehet Járulékos (extrinsic út mellé kapcsolt) útja az extrinsic útban keletkezett thrombin aktiválja XI -> XIa Kontakt út: XI -> XIa átalakulást kontakt faktorok indukálják kininogén jelenik meg a rendszerben XII -> XIIa XIIa prekallikrein -> kallikrein Kallikrein XII -> XIIa XIIa 1. prekallikrein -> kallikrein és így tovább (pozitív visszacsatolás) 2. XI -> XIa a trombin is ezt az átalakulást katalizálja itt kapcsolódik 1máshoz a kontakt és a járulékos út XIa IX -> IXa intrinsic tenase IXa X intrinsic tenase komplex része X -> Xa IXa: aktív enzim X: szubsztrát VIIIa: szabályozó fehérje biztosítja az enzim és szubsztrát megfelelő térbeli helyzetét thrombocyta foszfolipid: reakciófelszín Ca2+ itt találkozik az extrinsic és intrinsic útvonal
A vér élettana 10./12 Somogyi Magdolna protrombináz aktivátorkomplex közös út mindkét reakció eredményeként X -> Xa keletkezik a további reakciók elsődleges feladata a fibrinképzés + visszacsatolásokkal szabályozzák az extrinsic és intrinsic vonalat Xa legfontosabb feladata: prothrombin -> thrombin feladatát a protrombináz aktivátorkomplex részeként végzi Xa az aktív enzim protrombin a szubsztrát Va a szabályozó fehérje biztosítja enzim és szubsztrátja megf. térbeli helyzetét thrombocyta foszfolipid: reakciófelület Ca2+ szükséges aktiválja a szöveti faktor út inhibitort negatív visszacsatolással így az extrinsik út Xa-képzése csak rövid ideig tart a thrombin nagyobb részt intrinsik úton keletkezik thrombin hatásai: 1. V -> Va 2. VIII -> VIIIa szabályozó fehérjék inaktivációjuk: thrombomodulinnal trombin kötődik hozzá megváltozik a trombin konformációja +szubsztrátspecifitása protein C-t aktív proteázzá alakít mely VIIIa-t és Va-t irreverzibilisen inaktiválja 3. XI -> XIa járulékos intrinsic út indítófeltétele 4. XIII -> XIIIa nem szerin-proteáz 5. fibrinogén -> fibrin monomer (+ 4 kisebb peptid) a fibrin monomerek normál körülmények közt nem kapcsolódnak erős elektrosztatikus taszító hatások miatt XIIIa hatására a szomszédos monomerek glutamin és lizin oldalláncai között transzamidáció így a szomszédos láncok kovalensen rögzülne fibrinháló jön létre
A vér élettana 11./12 Somogyi Magdolna szabályozó hatásai: 1. prokoaguláns fibrinogén -> fibrin XIII -> XIIIa révén fibrinhálózat stabilizálása thrombocyták aktiválása (közvetve) korai fibrinolízis gátlása thrombinaktivált fibrinolízis inhibitorral 2. antifibrinolitikus 3. antikoaguláns 4. szabályozó fehérjék aktiválása inaktivációja: plazma antitrombin hatására fiziológiás negatív visszacsatolással heparán-szulfát és heparin gyorsítják katalitikus jelleggel Kilinikai vizsgálatok a véralvadással kapcsolatban Véralvadási idő: az első fibrinszál megjelenéséig eltelt idő 5-6 perc Prothrombin idő Prothrombin index: az egyén prothrombin ideje viszonyítva egy mintához INR (International Normalized Ratio) prothrombin index az International Sensitivity Index kitevőjén A véralvadás korlátozása Heparin (ld fenn) K-vitamin antagonisták (kumarinszármazékok) Ca2+ megkötése élő szervezetben nem jön szóba anyagai: Na-oxalát Na-citrát EDTA
A vér élettana 12./12 Somogyi Magdolna Fibrinolízis fibrin enzimatikus lebontása a stabil alvadék megjelenését követően megindul a regeneráció egyik lépése ha az enzimatikus bontás nem képes az összes fibrint lebontani,kötőszövetesül végrehajtó enzim: plazmin (plazminogén aktivált formája) folyamata: 1. a plazminogén lizinkötő régiójával a fibrinszálak lizin oldalláncaihoz kapcsolódik 2. a plazminogén konformációt vált, így hozzáférhető aktivátorai számára tipusai: szöveti vagy szintézisét követően is van alapszintű enzimaktivitása melyet a plazmin csak fokoz urokináz tipusúak enzimaktivitásuk csak plazmin hatására jelentkezik főként endothelsejtekből kerülnek a vérbe hatásukat plazminogénaktivátor-inhibitorok gátolják 3. aktiválása hasításos folyamat 4. plazminogénből plazmin jön létre gátolja: plazmininhibitor megköti az aktív plazmint, blokkolja annak hatását trombinnal aktivált fibrinolízis inhibitor a fibrinről eltávolítja a lizin oldalláncokat így akadályozva meg a plazmin kötődését