Országos Közegészségügyi Központ Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság A kémiai biztonság szerepe a daganatos megbetegedések elsődleges megelőzésében Dr. Major Jenő főtanácsos MKE, Keszthely, 2016. június 2.
A rosszindulatú daganatos halálozás alakulása Magyarországon és az Európai Unióban 100.000 lakosra számított halálozás 200 175 150 125 100 75 50 HU EU 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 Év Forrás: WHO
OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság Méhnyak rák szövettani képe Forrás: Internet
OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság Környezeti eredetű-e a rák? C. Tomasetti és B.Vogelstein* (Science, 2015. jan. 5.): Nagy populáció vizsgálatán igazolják, hogy Az egész életre számított (lifetime) rák kockázat számos daganatban szorosan (0,81) korrelál a normális önmegújító, a szövet homeosztázisát fenntartó sejtek összes sejtosztódási rátájával Ebből (nem részletezve) arra következtetnek, hogy Az esetek nagy részében un. balszerencsés (bad luck) mutációk a felelősek a daganat kialakulásáért, ill. progressziójáért * A p53 gén és fehérje vizsgálatáért potenciális Nobel díjas
Daganatkeletkezés és kémiai expozíció + 1. KIINDULÁS (INICIÁCIÓ) ELŐREHALADÁS (PROMÓCIÓ) 2. JAVÍTÁS SEJTHALÁL SEJTHALÁL ELHATALMASODÁS (PROGRESSZIÓ) DNS-károsodás OSZTÓDÁS OSZTÓDÁS EGÉSZSÉGES SEJT INICIÁLT SEJT DAGANAT SEJTEK RÁK 1. kémiai támadás: a DNS károsodása 2. kémiai támadás: a jelátviteli utak károsodása Sztochasztikus / determinisztikus hatás (kis dózisok!) Tompa Anna nyomán
A sejt alapvető felépítő és lebontó anyagcsere (biokémiai) folyamatai
Expozíció Expozíció (kitettség): az a folyamat, melynek során a vegyi anyag meghatározott környezeti feltételek mellett valamilyen módon kapcsolatba kerül a szervezettel. expozíciós utak: orális (szájon keresztül) a vegyi anyagok evés vagy ivás révén kerülnek a tápcsatornába (máj metabolikus átalakítás - véráram) inhalációs (belégzés) a vegyi anyagok belégzéssel kerülnek a tüdőbe (és közvetlenül a véráramba) perkután/abszorpciós - a vegyi anyagok a bőrön át kerülnek a szervezetbe (véráram, de raktározás lehetősége is)
A bekerült vegyi anyag lehetséges sorsa a szervezetben felszívódás eloszlás (függ az oldódási viszonyoktól, szervek vérellátottságától) raktározódás (csont- és zsírszövetekben) átalakulás (bomlás, enzimek szerepe) plazmafehérjékhez kötődés (térszerkezet) kiürülés (epével, verejtékkel, vizelettel)
OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság A DDT felhalmozódása (bio-akkumulációja)
OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság A környezeti arzén-expozíció egészségkárosító hatásai Növekvő dózis Géntoxikus hatás Mutagenitás (oxidatív stressz) DNS repair gátlás (ligáz gátlás) Epigenetikus hatás (metiláció) Hormon diszruptor hatás Glukokortikoid receptor gátlás Ösztrogén receptor gátlás Citotoxikus hatás Arzénmérgezés Forrás: Watson, Yager: Tox. Sci. 98:1-4. 2007. Az LD 50 alapú toxikológia problémája Forrás: Kaltreider et al.: Env. Hlth Persp. 109:245. 2001.
OKK Országos Kémiai Biztonsági Intézet A DNS szerkezete és a főbb támadáspontok A = T Oxidáció (ROS) Szubsztitúció (Addukt) G C A = T Genetikai kód (triplet) GAG (Glu) G C
OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság Endokrin diszruptor hatás Br x O PBDE Br x Tiroxin PBDE: polibrómozott difenil-éter. (Forrás: Lind et al. Environ Res. 93:186-94. 2003.) Alkalmazása 2011 óta betiltva az EU-ban Trijód tironin In silico toxikológia (QSARS)
Kétfázisú hatásgörbe (Hexaklór-benzol) Prosztata sejtek válasza androgén hormon hatásra HCB jelenlétében in vitro Forrás: Ralph et al.: Environ Health Perspect. 111: 461 466. 2003. In vitro toxikológia (sejt és szövettenyészeteken)
OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság Alternatív (in vitro) toxikológia 3D szövetkultúrák alkalmazása a kozmetikai iparban
Vinclozolin növényvédőszer egyszeres adásának hatása hím patkányokban F0: anyaállat IP kezelése egyszer, közepes (50µg/kg bw) vinclozolin dózissal F1 F4: konstans spermaszám csökkenés és apoptózis növekedés a hím utódok heréiben In vivo toxikológia szükségessége Anway M, et al.: Science, 2005. Marcsek Zoltán nyomán
Kombinált kémiai hatások A valóságban a legtöbb expozíció kombinált Koktél hatások (addíció, szinergizmus) Interferenciák Igen kis (egyenként biztonságos) dózisok is hatásossá vál(hat)nak Ismeretlen MOA Metodikai és szabályozási hiányosságok
Országos Kémiai Biztonsági Intézet Kombinált hatások (ETO, Eger) Történeti kontroll Eger kontroll 1993 Eger kontroll 1994 Összes CA % Dicentrikus % Ring % ETO-exponált 1993 ETO-exponált 1994 0 2 4 6 8 10 CA % Van-e biztonságos koncentráció? (OKBI saját vizsgálat)
A kemizáció következményei Előnyök Alapja: Modern jóléti társadalom Fenntartható fejlődés Megnövekedett élettartam Foglalkoztatottság Globalizáció (legális) Hátrányok Oka: Egészségkárosodás Környezet károsodás Korai halálozás Kisvállalkozások teherbírása Globalizáció (illegális) Védelmi stratégiák kidolgozásának szükségszerűsége (Primer prevenció)
A primer prevenció alapelvei dr. Semmelweis Ignác (1818-1865) Kórok eliminációja dr. Fodor József (1843-1901) Jog az egészséghez
Országos Kémiai Biztonsági Intézet Megelőzési stratégiák Elsődleges megelőzés: Kórokok megszüntetése kockázati tényezők elkerülése (passzív prevenció) a betegség kialakulását elősegítő mechanizmusok befolyásolása (aktív prevenció) Másodlagos megelőzés: Korai felismerés és gyógyítás Harmadlagos megelőzés: A kiújulás megelőzése
A kockázat háromszög Mérgező vegyi anyag Jelenléte a környezetben Toxicitás (akut, szubakut, krónikus, késői, ill. fejletlen szervezetre ható) Összetétel-függő potencia Bio-elérhetőség (normális, ill. előrelátható helytelen használat) Nem Életkor Genetikai háttér Enzim izotípusok DNS repair Metabolizmus Receptorok stb. Sebezhető egyed Jellemző expozíció Expozíciós utak Orális Inhalációs Dermális/nyálkahártyán át történő Az expozíció időtartama Az expozíció dózisa (keverékek, kummulatív expozíció, többféle forrás) Tompa Anna nyomán
CA % A kromoszóma károsodások gyakorisága daganat ellenes gyógyszereket alkalmazókban, a vizsgált kórházak szerint 7,00 6,00 5,00 4,00 Nincs m inőségbiztosítás Osztályra kiterjedő minőségbiztosítás ISO 9001 szerinti akkreditáció Ipari kontroll CA gyakorisága Lakossági kontroll CA gyakorisága 3,00 2,00 1,00 0,00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Kórházak (OKBI saját vizsgálat) Biztonsági előírások megléte ÉS betartása!
OKK - Országos Kémiai Biztonsági Igazgatóság A higiénia új értelmezése: a kémiai biztonság KÖSZÖNÖM A MEGTISZTELŐ FIGYELMET!