A szorongás biokémiája és a szorongásos zavarok kezelése Kéri Szabolcs A szorongás definíciója és típusai Figyelmeztet, mobilizál Normál tartományban adaptív Komponensei: -Szomatikus-vegetatív -Emocionális -Kognitív Típusai: -Generalizált szorongás -Pánik anxietas -Fóbiák 1
A szorongás neuroanatómiája 1. Agytörzsi vegetatív és monoaminerg központok 2. Hypothalamo-hypophysealis rendszer 3. Amygdala-complex, hippocampus 4. Ventromedialis praefrontalis cortex 5. Cingulum 6. Dorsolateralis praefrontalis cortex Agyi aktiváció generalizált szorongásban gyermekeknél AMYGDALA ANT. CINGULUM VENTRALIS PFC McClure et al., 2007 2
A szorongás biokémiája 1. Szerotonin -raphe magok - 5-HT2A, 5-HT3-5-HT1A -Szerotonin transzporter promoter rövid (s ) és hosszú allél (l) Noradrenalin -locus coeruleus -Béta1 -Alfa2 Hisztamin - n. tuberomammillaris -H1 - fokozott szorongás Gén-környezet kölcsönhatás a szorongás kialakulásában és az agyi aktiváció megváltozásában Canli et al., 2006 3
Az 5-HT1A receptorok száma a raphe magokban és az amygdala aktivitásának összefüggése Fisher et al., 2006 4
A szorongás biokémiája 2. Gamma-amino-vajsav (GABA) -interneuronok GABA-A: gyors, kloridcsatorna - benzodiazepinek GABA-B: lassú, káliumcsatorna -Szorongás -Vigilitás -Görcsküszöb -Izomrelaxáció -Memória -Addiktív hatás -Paradox hatás GABA-A receptor: 5 alegység α1-α6, β1-β4, γ1-γ3, ρ1-ρ3, δ, ε, θ, π Leggyakoribb: 2 α1, 2 β2/3, 1 γ2 GABA kötődés: α Benzodiazepin kötődés: α (1,2,5) és γ (2, 3) alegység között 5
A szorongás biokémiája 3. - CRH (corticotrophin releasing hormon) CRH1 receptor CRH2 receptor (urocortin, "antalarmin") - CCK-4 (kolecisztokinin) (pánik) - SP és SS (substance P és substance S) - NPY (neuropeptid Y) 6
Diagnosztikus és terápiás algoritmus Szorongásos tünetek, funkcionális károsodás Van-e szignifikáns depresszió? Depresszió kezelése Predomináns tünetek Trauma, Obsessio és Nem kontrollálható Intermittáló pánik, flashback compulsio aggodalom számos területen elkerülés PTSD OCD GAD - Overanxious disorder -Szelektiv mutizmus -Iskolafóbia -Szeparációs szorongás Félelem a társas megszégyenüléstől SZOCIÁLIS FÓBIA Félelem diszkrét tárgyaktól, helyzetektől SPECIFIKUS FÓBIA Spontán jelentkező PÁNIK ZAVAR PTSD post-traumatic stress disorder, OCD obsessive-compulsive disorder, GAD generalized anxiety disorder 7
Evidence-based medicine: a bizonyítékok szintjei A. Randomizált kontrollált vizsgálatok B. Kontrollált vizsgálat randomizáció nélkül C. Nem kísérletes leíró vizsgálatok, esettanulmányok D. Szakértői konszenzus S. Standard klinikai gyakorlat Adatbázisok: Clinical Evidence, Cochrane, NICE, British Association for Neuropsychopharmacology ajánlása (2005) Szorongásos zavarok kezelésének általános elvei 1. A kezelés előnyeit és hátrányait meg kell beszélni (S) Az SSRI szerek hatékonyak valamennyi szorongásos zavarban elsőként választandó szerként (A) A benzodiazepinek hatékonyak, de csak rövid távon lehet őket alkalmazni (kivéve: terápiarezisztencia) (C) Más szerek (TCI, MAOI, antikonvulzív szerek, antipszichotikumok) használata kórképspecifikus és egyéni megfontolást igényel (S) 8
Szorongásos zavarok kezelésének általános elvei 2. Minden antidepresszívumnál (különösen: SSRI és venlafaxin) a korai mellékhatásokat monitorozni kell (szorongás fokozódása, suicid késztetések, impulzivitás) (S) Antidepresszívumoknál és benzodiazepineknél meg kell beszélni az elhagyás következményeit (diszkontinuációs szindróma, visszacsapásos szorongás, megvonás, dependencia) (S) Speciális megfontolások a gyermekpszchiátriában A gyógyszeres kezelés: pszichoterápiára nem reagálók, vagy a terápiás haszon meghaladja a kockázatot (B) SSRI elsöként választandó (A), TCA és benzodiazepinek kerülendők (D) Az adagot a kor és a testsúly szerint kell kiválasztani, alacsony adagokkal kezdve (D) Mellékhatások különösen szoros monitorozása (túlaktiváció, suicid készetetések, paradox reakció, kognitív problémák) (S) 9
Benzodiazepinek alkalmazása gyermekkori szorongásban Nyílt vizsgálatok ígéretesek Kontrollált vizsgálatok (n=3): nincs statisztikai különbség a benzodiazepinek és a placebo között Kis esetszám Pontatlan diagnózis Vitek et al., 2005 Seattle-algoritmus 1.Kognitív-viselkedésterápia, családi pszichoedukáció 2. SSRI 3. TCA/venlafaxin 4. Buspiron, benzodiazepinek Varley és Smith, 2003 10
Diazepam(Seduxen) -5 mg tabl. - gyors hatáskezdet, t1/2=30-100h -6 éves kor alatt nem jav. -Egyszeri adag: 1.5-2.5 mg, 2-4 részre osztva -USA: 6 hónapos kortól adható, 0.1-0.3 mg/kg/nap Chlordiazepoxid (Elenium, Librium) -5 mg tabl. -lassabb hatáskezdet, t1/2 =5-100h - 0.5 mg/kg/nap, 3-4 részletben, max. 30 mg/nap Clonazepam (Rivotril) -0.5 mg és 2 mg tabl. -Közepes hatáskezdet, t1/2=18-50h -Nagypotenciálú (pánikbetegségben is hatásos), de nagy abúzuspotenciál -10 év alatt (<30 kg) - kezdő: 0.01-0.03 mg/kg/nap, fenntartó: 0.1 mg/kg/nap, max.: 0.2 mg/kg/nap -10-16 év - kezdő: 1-1.5 mg/nap 2-3 részletben, fenntartó: 3-6 mg/nap 11
Alprazolam (Xanax, Frontin) -nagypotenciálú -enyhe antidepresszív hatás? -szerotonerg aktiváló hatás? -CRH szintet csökkenti -18 éves kor előtt nem javallt Buspiron (Anxiron, Spitomin) - 5, 10 mg tabl. - 5-HT1A receptor agonista - Nincs abúzuspotenciálja - Nem szedál - Akut szorongás, pánik kezelésére nem alkalmas (7-10 napos hatáskezdet) - 18 éves kor alatt nem javallt 12
Hydroxyzin (Atarax) - 25 mg tabl., szirup (400 mg/200 ml), inj. - H1 antagonista, eredetileg allergiaellenes szer - Elvileg már 1 éves korban is adható - 1-2 mg/kg/nap, 2-3 részletben - Súlyos szorongásban kevésbé hatékony - Mh.: látászavar, émelygés, szédülés, székrekedés, rossz közérzet Az antidepresszív szerek hatékonysága gyermekkori depresszióban 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Aktív szer Placebo 1 2 3 4 5 6 7 8 1-4: fluoxetin, Emslie et al., 1997, 2000, TADS group, 2004 5-6: paroxetin, Keller et al., 2001 7: sertralin, Wagner et al., 2003 8: citalopram, Wagner et al., 2004 13
75 22 70 65 20 Klinikai válasz (százalék) 60 55 50 45 40 35 30 placebo kontroll Mean ±SE ±1,96*SE 18 16 14 12 10 aktiv-placebo Mean = 16,75 ±0,95 Conf. Interval = (12,0899, 21,4101) n=5 nem publikált vizsgálat nem talált szignifikáns különbséget a placebo és az antidepresszívum között Vasa etal., 2006 Antidepresszívumok és suicidium gyermekkorban 22 randomizált kontrollált vizsgálat 9 antidepresszívum 2298 aktív, 1952 placebo 78 suicid kísérlet (nem befejezett) A legkockázatosabb: paroxetin és citalopram A legbiztonságosabb: fluoxetin 60 50 40 30 20 10 0 A suicid kísérletek száma 1 2 Antidepresszívum Placebo Mosholder és Willy, 2006; Goodman et al., in press 14
Következtetések 1. Biológia 1: a gyermek nem felnőtt (receptormaturáció, transzmitter-rendszerek változásai) Biológia 2: pszichoszociális stressz - molekuláris átrendeződés, kölcsönhatás a genetikai adottságokkal Farmakológia: gyógyszeres kezelés csak a pszichoterápiás beavatkozás eredménytelenségekor (kivéve: a legsúlyosabb esetek) Következtetések 2. SSRI: statisztikailag szignifikáns, de klinikailag korlátozott hatékonyság (aktív szer - placebo<20%) Suicid kockázat Benzodiazepinek: akut szorongás rövid távú kezelésében hatásos lehet Paradox reakció, kognitív zavar, dependencia, szenzibilizáció 15