Egyetemi doktori (PhD) értekezés. dr. Martényi Ferenc : FLUOXETIN SZEREPE A POSZTTRAUMÁS-STRESSZ ZAVAR KEZELÉSÉBEN. Opponensek:

Átírás

1 Egyetemi doktori (PhD) értekezés dr. Martényi Ferenc : FLUOXETIN SZEREPE A POSZTTRAUMÁS-STRESSZ ZAVAR KEZELÉSÉBEN Opponensek: Prof. dr. Faludi Gábor D.Sc. és Prof. dr. Gaszner Péter D.Sc. Témavezeto: Dr. Bitter István, egyetemi tanár Budapest 2005 Semmelweis Egyetem, Mentális Egészségtudományi Doktori Iskola

2 2

3 3 Tartalomjegyzék TARTALOMJEGYZÉK 3 ÖSSZEFOGLALÓ 5 SUMMARY 6 RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE 7 BEVEZETÉS 9 A poszttraumás stressz zavar (Posttraumatic Stress Disorder, PTSD) tüneteinek becslése 10 A PTSD GYÓGYSZERES KEZELÉSE. IRODALMI ADATOK ÁTTEKINTÉSE 14 Nyílt vizsgálatok 14 Kettos vak vizsgálatok 14 Benzodiazepinek 15 Amitriptilin 16 Dezipramin 17 Imipramin 17 Phenelzin 17 Brofaromin 18 Sertralin 19 Sertralin harctéri eseményekhez kapcsolódó (combat-related) PTSD-ben 23 Paroxetin 24 Fluoxetin 26 Nefazodon 27 Venlafaxin 28 Mirtazapin 29 Risperidon 30 Lamotrtigin 31 (Anti-) Adrenerg terápiás stratégia a PTSD kezelésében: Prazosin 31

4 4 FLUOXETIN ÉS PLACEBO ÖSSZEHASONLÍTÁSA PTSD KEZELÉSÉBEN. EGY MULTICENTRIKUS VIZSGÁLAT EREDMÉNYEINEK ANALÍZISE 33 Célkituzések 33 Módszer 34 Betegpopuláció kiválasztási szempontjai 34 A vizsgálat felépítése 35 A vizsgálatban alkalmazott kimeno változók 36 A statisztikai analízis módszerei 37 EREDMÉNYEK 38 A multicentrikus vizsgálat eredményei (a teljes, vegyes: civil és veterán populációra vonatkozó adatok) 38 Demográfiai adatok 38 Hatékonysági eredmények a teljes vizsgálati (civil és veterán) populációban 42 Relapszus megelozésével kapcsolatos eredmények a teljes populáción 48 Fluoxetin hatékonyságának értékelése a traumás esemény szempontjából: a harci cselekmények kapcsán kialakult (combat related) PTSD, mint alcsoport analízise 54 Fluoxetin hatékonysága a PTSD akut kezelésében veteránoknál 56 Hatékonysági eredmények a PTSD-specifikus kimeno változókban hetes relapszus-prevenció eredményei veteránoknál 59 Adverz események az akut és fenntartó kezelés során (Civileknél és veteránoknál együtt) 66 MEGBESZÉLÉS 67 ÖSSZEFOGLALÁS 77 KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS 79 IRODALOM 80 PUBLIKÁCIÓK LISTÁJA 89

5 5 Összefoglaló A poszttraumás stressz zavart (PTSD) a súlyos, potenciálisan életet veszélyezteto traumás esemény következtében kialakult pszichopatológiai válasz jellemzi. A PTSD gyógyszeres terápiájával foglalkozó irodalomban meggyozo bizonyítékok születtek a szelektív szerotonin visszavétel gátlók (SSRI-ok) általános hatékonyságát és biztonságosságát illetoen. Bizonyos fokú inkonzisztenciát találhatunk a placebo kontrollált randomizált vizsgálatokban az eredmények nemek és / vagy trauma típusa szerinti kimenetelét illetoen. Az SSRI-ok csoportjába tartozó fluoxetin hatékonyságát és biztonságosságát vizsgáltuk PTSD-vel diagnosztizált vegyes (civil és veterán), valamint külön veterán populáción egy placebo kontrollált randomizált akut kezelésben, melyet 24 hetes fenntartó, relapszusprevenció követett. 301 PTSD beteg került a vizsgálatba bevonásra, a CAPS összpontszám a kiindulásnál meghaladta a 80 pontot. Az akut 12 hetes kezelés során TOP-8 összpontszámban, valamint számos egyéb változóban (CAPS, DTS, MADRS, HAMA) a fluoxetin kezelés szignifikáns elonye mutatkozott meg placebóval szemben mind a vegyes, mind a veterán populáció esetében. A vegyes populációnál a relapszusig eltelt ido szignifikánsan hosszabb volt fluoxetin kezelteknél a placebo kezeléssel szemben, és tendencia mutatkozott a veteránok esetében is. A fluoxetin dózisa az antidepresszív tartomány felso sávját képviselte. Szemben más veterán vizsgálatokkal a jelen tanulmányban ismertetett betegek jelentosen rövidebb késlekedés után kapták meg a PTSD diagnózist és gyógyszeres kezelést. Az a tény, hogy a vizsgálatban szereplo betegek kevésbé krónikus PTSD-tol szenvedtek, feltehetoen szerepet játszik abban, hogy igen kedvezo terápiás hatás volt tapasztalható függetlenül a traumás esemény jellegétol.

6 6 Summary Posttraumatic stress disorder (PTSD) is characterized by psychopathologic responses to severe, potentially life-threatening events. Convincing evidence has been established concerning the efficacy and safety of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI-s) in the pharmacologic treatment of PTSD. However there are some inconsistencies in the results of randomized, placebo controlled trials regarding gender and / or trauma related outcome differences. The efficacy and safety of an SSRI (fluoxetine) have been investigated in a trial of PTSD in the treatment of a mixed population of civilians and veterans. The study was a placebo controlled 12 week acute trial followed by a 24 week relapse prevention phase. Data about combat-related patients were subsequently analyzed. Three hundred and one patients diagnosed with PTSD met entry criteria at the baseline, with CAPS total scores of 80. Fluoxetine treatment showed statistically highly significant superiority compared to placebo in the TOP-8 and in numerous other secondary outcome measures (CAPS, DTS, MADRS, HAMA) during the 12 weeks of acute treatment, both for the mixed and for the combatrelated population. Time-to-relapse was significantly superior in the fluoxetine treatment arm as compared to placebo for the mixed population, and a strong tendency of prevention relapse of PTSD was detected for veterans as well. The results of the mixed (civilian and veteran) population suggest that the required dose for the treatment of PTSD is in the upper part of the antidepressant dose-range. In contrast to other studies the patients of the present trial have been diagnosed and treated after much shorter delay. The fact, that the patients were less chronic might explain the good efficacy data regardless of the type of trauma.

7 7 Rövidítések jegyzéke BDNF CAPS DX, vagy CAPS 1 brain derived neurotrophic factor Clinician Administered PTSD Scale, current and lifetime diagnostic version CAPS SX, vagy CAPS 2 Clinician Administered PTSD Scale, 1 week symptom status version CGI-S CGI-I CREB CRF DES DSM III, III-R, IV Clinical Global Impression-Severity Scale Clinical Global Impression Improvement Scale camp response binding proteine Corticotropine Releasing Factor Dissociative Experience Scale Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (III, III-R and IV Revisions) DTS FDA GABA HADS HAMA IES LOCF MADRS MAO Davidson Trauma Scale U.S. Food and Drug Administration Gamma-amino Butyric Acid (Gamma-amino vajsav) Hospital Anxiety and Depression Scale Hamilton Anxiety Scale Impact of Event Scale Last Observation Carried Forward Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale Monoamin-oxidáz

8 8 PTSD Post Traumatic Stress Disorder RMM Repeated Measures Method (Ismételt mintavételezések statisztikai módszere) SD SE SCL-90 SNRI SSRI TCA TOP-8 SCID, SCID-IV SI-PTSD vagy SIP SPRINT Stdandard Deviáció, Szórás (az átlag szórása) Standard Error, Standard hiba (az átlag standard hibája) Hopkins Symptom Checklist-Revised Szerotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitor Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Triciklusos antidepresszívum Treatment-Oriented PTSD Scale (8 tételes) Structured Clinical Interview for DSM-IV Structured Interview for PTSD Short PTSD Rating Interview

9 9 Bevezetés A XX. században háborúk, polgárháborúk, népirtások, utcai és családi eroszak, szaporodó és egyre több áldozatot követelo balesetek a lelki traumás események eszkalációját idézték elo. Bizonyos pszichés traumák következményeire a XX. század során több ízben ismételten irányult figyelem: az I. és II. világháború harctéri eseményei nyomán, a Holocauszt, majd a vietnami háború, valamint legutóbb a volt Jugoszláviában zajló (polgár)háború kapcsán. A poszttraumás stressz zavar (Posttraumatic Stress Disorder, PTSD) mindössze negyedszázados diagnózis, csak 1980, a DSM-III bevezetése óta használatos önálló diagnosztikai kategóriaként. A PTSD diagnosztikai konstruktuma a XX. század hatvanas éveinek végén, a vietnami háborúból visszatért veteránok, un. Vietnam szindrómája kapcsán került be a hivatalos diagnosztikai nozológiába. A PTSD-vel, mint diagnosztikai konstruktummal, annak politikai, morális és jogi vonatkozásaival továbbá a diagnózis genezise máshol részletesen került tárgyalásra (1). Az átlagemberek 60-70%-a szenved el élete során valamilyen súlyos pszichés traumát %- uk szenved élete során klinik ailag PTSD-nek diagnosztizálható zavartól, és ezen személyek kb. harmadánál maradnak fenn 10 év után is bizonyos tünetek. A PTSD az élettartamra vetített prevalenciája az átlagpopulációban nagy észak-amerikai szurovizsgálatok szerint 1-9% körüli érték (2, 3), ugyanakkor 24%-os volt a PTSD gyakorisága azok között, akik traumás esemény áldozatai voltak (4). A PTSD gyakorisága rizikócsoportok esetében jelentosen magasabb: bozóttuz túléloknél 30% (5), buncselekmények áldozatai között a PTSD élettartam-gyakorisága 19 és 75% között változik, nemi eroszak áldozatainál évvel a traumás esemény után is meghaladhatja a 16%-ot (6). A háborús helyzetek szereploinél, így katonáknál, illetve menekülteknél a PTSD gyakorisága magasabb. Vietnami háborús veteránok között 29%, izraeli katonáknál 12-25%, afganisztáni veterán orosz katonák között 16.5%, a Csecsen-földön harcolt orosz veteránok között 46% volt (7, 8, 9, 10). A mindeddig legkiterjedtebben vizsgált és követett háborús PTSD populációt a vietnami

10 10 veteránok képviselik. A Vietnam Veterans Readjustment Study-ban több, mint 3000 interjút készítettek egy reprezentatív veterán populációval. A hadszíntéren harcoló katonák között férfiaknál 30.9 %, noknél 26.9% volt a PTSD élettartam-prevalenciája. A vizsgálat 6 hónapos periódusa során a férfiak 15.2%-nál, és a nok 8.5%-nál volt fennálló PTSD diagnosztizálható, valamint további 11.1%-nál és 7.8%-nál rendre "küszöb alatti PTSD". Mindkét nemben szignifikánsan magasabb volt a PTSD gyakorisága az eros stressznek kitett zónákban, mint a közepes-alacsony stressz szintu háborús övezetekben személy reprezentatív mintáján Portugáliában végzett felmérés szerint a PTSD a felnott lakosság 75%-a szenvedett el élete folyamán legalább egy traumás eseményt, és 43.5% legalább kettot. A PTSD (DSM-IV szerint definiált) általános prevalenciája 7.87% (205/ 2606 személy) volt, jelentos nemi különbséggel: 11.4% volt a nok, és 4.8% a férfiak között. A férfiak 11.6 %-a volt részese háborús / harci cselekményeknek, és ezek 9.9 %-nál alakult ki PTSD. (Portugália gyarmati háborúiban 1961 és 1975 között en vettek részt katonaként (11). A poszttraumás stressz zavar (Posttraumatic Stress Disorder, PTSD) tüneteinek becslése A farmakoterápiás vizsgálatok részletes irodalmi áttekintését, és saját adataink ismertetését megelozoen néhány metodológiai a PTSD tünetbecslésére vonatkozó kérdést tekintek át az alábbiakban, néhány eszköz pszichometriai adatainak rövid ismertetésével. A traumás események a komplexitás és a trauma potenciálisan krónikus jellegének kontextusában súlyosságát és gyakoriságát becsli a Traumatic Antecedents Questionnaire (TAQ), egy 42 tételbol álló önbecslo eszköz. Ez a kérdoív a koncepcióból fakadóan nem csak az egyedi traumás eseményeket rögzíti, hanem azok esetlegesen ismétlodo, elhúzódó voltát is feltárja, mely a DESNOS (Disorders of Extreme Stress Not Otherwise Classified) illetve a komplex PTSD koncepciókba illik bele, túlmutatva a szorosan vett DSM-III - III-R és IV PTSD konstruktumokon. Háborús övezetekben átélt traumás események súlyossága becsülheto a Combat Exposure Scale-lel, mely hét gyakori harctéri traumás helyzet dichotomikus értékelése útján számszerusíti a traumás helyzet súlyosságát (12). Vizsgálatunkban jó belso konzisztenciája (Cornbach alfa= 0.88) és a reteszt stabilitás ellenére nem alkalmaztuk a Combat Exposure Scale-t,

11 11 részben azért, mert csak a vizsgált populáció kb. felénél volt feltételezheto, hogy a traumás esemény harci cselekményhez kapcsolódik, részben pedig azért nem alkalmaztuk, mert a vietnami veteránok tapasztalataira épített skála a polgárháborús harctéri események kódolására kevéssé látszott alkalmasnak. A PSTD súlyosságának mérésére, és követésére mindeddig többféle becsloskálát fejlesztettek ki. A kezdetben kidolgozott skálák a PTSD egy-egy szukebb spektrumának súlyosságát voltak hivatva értékelni, így a PTSD konstruktum teljesebb leírása több skála együttes alkalmazását tette szükségessé (13, 14, 15). Az egyik elsoként bevezetett önbecslo skála a Mississippi Skála volt, mely eredetileg harci PTSD követésére dolgoztak ki. A Mississippi Skálának késobb kifejlesztették a civil verzióját is. A skála veteránokon történt validálása igen jó konzisztenciát, 0.93 szenzitivitást és 0.89-es specificitást mutatott. A Mississippi Skála veterán változata elterjedtebbnek tunik, mint a civil verzió, utóbbit klinikai vizsgálatokban csak ritkán alkalmazzák (16). A legtöbb farmakoterápia, vagy más (nem gyógyszeres) terápiás intervenció hatékonyságát értékelo vizsgálatban a vizsgáló személy által pontozott, Clinician Administered PTSD Scale-t (CAPS) részesítették elonyben (17). E skála a PTSD centrális tünetei (intruzív, elhárító és hyperarousal) mellett a ritkábban jelentkezo egyéb tünetekre is kiterjed (pl. disszociatív tünetek, pszichogén amnesia, buntudat-érzés). Különbözo vizsgálatok adati szerint a kappa 0.65 és 1.0 között változik, a SCID PTSD diagnosztikai moduljával összehasonlítva a CAPS-1 65 pontos összpontszám 84%-os szenzitivitást és kiváló (95%-os) specificitást mutatott (18). A skála hosszúsága, az interjú komplexitása egyrészt komoly teher a vizsgálóra és betegre egyaránt, másrészt felvetik, hogy a hosszú interjúknak önmagukban egyfajta indirekt pszichoterápiás hatása lehet, és ezáltal a placebo kontrollált vizsgálatokban a gyógyszerek hatása kevéssé kontrasztos. Más vizsgálatokban többen az Impact of Events Scale-t (IES) alkalmazták, melynek elso széles körben használt verziója nem vette figyelembe a PTSD izgalmi tüneteit, csak az intruzív és elhárító tünetekre fókuszál (19). Az IES belso konzisztenciája (Cornbach-alfa) 0.89 az intruzív és 0.79 az elhárító tünetekre. Az IES-nek született késobb egy revideált változata (IES-R), mely mindhárom PTSD-tünetcsoportot tekintetbe veszi immár, tehát kiterjed a hyperarousal tünetekre is (20). Az

12 12 IES-R pszichometriai jellemzoinek két populáción (120 Vietnami veterán PTSD diagnózissal, és 154 közösségi minta, különbözo szintu traumás tünetekkel) történo analízise nem erosítette meg a három faktoros struktúrát: egy, vagy két faktor (intruzív/hyperarousal és elhárító) jobb leírását adja az adatoknak. A korrelációk jobbak voltak a közösségi minták esetében, mely azt jelzi, hogy a skála a traumás stressz általánosabb konstrukciója esetén érzékenyebb, az alacsonyabb tüneti súlyosság tartományában. Néhány újabban kifejlesztett PTSD becslo skála inkább alkalmasnak látszik terápiás utánkövetésre, akár hetenkénti, suru mintavételezéssel is. A kifejezetten gyógyszeres kezelés követésére kifejlesztett 8 tételes Treatment Oriented PTSD Scale (TOP-8) (21) a PTSD intruzív, elhárítási és izgalmi tüneteit egyaránt tekintetbe veszi. A TOP-8 egy a DSM-IV valamennyi tünetét sorra vevo, 19 tételes strukturált interjúból (Structured Interview for PTSD, SI-PTSD, 22) fejlesztették ki egy placebo kontrollált kisebb SSRI (fluoxetin) vizsgálat eredményei alapján. (Megjegyzés: a skála jó diszkriminatív képessége nyomán esett a választás saját vizsgálatunkban a TOP-8-re, mint elsodleges kimeno változóra.) A TOP-8 a PTSD azon 8 tünetét tartalmazza, melyek mindhárom tünettartományban a leghatékonyabban tettek különbséget a gyógyszer vs. placebo-hatást illetoen. Az egyes tüneteket 0-4 pontig terjedo skála alapján lehet súlyosság szerint megítélni. A TOP-8 84%-os teszt-reteszt stabilitása, valamint belso konzisztenciája (a=0.73) a teszt jó reliabilitását támasztják alá (23). Konkurens validitását illetoen a legmagasabb Pearsonkorreláció az önbecslo Davidson Trauma Scale-lel és az IES-lel mutatkozik, kisebb, de szignifikáns korreláció mutatkozik továbbá a Hamilton Depresszió és Hamilton Szorongás Skálákkal is (HAMD és HAMA). A konstrukt validitás szempontjából a TOP-8 által detektált PTSD tüneti súlyosság (F próbával) szorosan és szignifikánsan követi a független vizsgáló által CGI-S-sel becsült értékeket. Az enyhe tüneti súlyosság 10, középsúlyos 14, súlyos 20 és az igen súlyos ponttól számítható. A 17 tételes önbecslo Davidson Trauma Scale (DTS) 24-ben a vizsgálati személyek a tüneteknek mind a gyakoriságát mind a súlyosságát értékelik, a pontozást megelozo hétre vonatkoztatva egy 0-4 pontig terjedo skálán. A teszt-reteszt reliabilitás 86%-os volt, és a Cornbach alfa igen magas belso konzisztenciát jelzett mind a tünetek gyakoriságát (0.97), mind a súlyosságát (0.99) illetoen, a DTS-re az alfa= 0.99 volt. Konvergens validitását illetoen a CAPS-

13 13 szal összehasonlítva 0.79-es korrelációt mutatott, az IES-sel összevetve a korreláció 0.64 volt (p<0.0001). További konvergens validitásra utaló eredmények az SCL-90-R rész-skáláival (szomatizáció, kényszer, interperszonális, depresszió, szorongás, hosztilitás, fóbiás elhárítás, paranoid és pszichotikus tünetei) és az SCL-90-R összpontszámmal mutatkoztak. F-próbával magasan szignifikáns kölcsönhatás mutatkozott a CGI-I ben jelentkezo javulás és a DTS összpontszámok csökkenése között. A különbözo PTSD-specifikus becsloskálák eltéro szenzitivitását illusztrálja egy placebo kontrollált vizsgálat: melyben a mirtazapin és placebo kezelések között mutatkozó hatásmérték (effect size) tekintetében a vizsgáló által pontozott SI-PTSD jelentosen meghaladta az önbecslo DTS hatásmértékét (1.06 szemben 0.42) (65).

14 14 A PTSD gyógyszeres kezelése. Irodalmi adatok áttekintése Nyílt vizsgálatok Az alábbiakban a PTSD kezelésével kapcsolatban közölt nyílt vizsgálatok rövid irodalmi áttekintése olvasható. A nyílt vizsgálatokból kiküszöbölhetetlen elfogultság (bias) okán, a triciklusos antidepresszívumokkal folytatott ma már inkább történelmi jelentoségu vizsgálatok nem képezik részét az alábbi összefoglalásnak, ezek tárgyalására máshol olvasható (25). Az antidepresszívumokkal foglalkozó irodalmi adatok azt látszanak egyértelmuen alátámasztani, hogy noradrenerg hatású antidepresszívumok nem mutatnak hatékonyságot a PTSD tüneteinek csökkentésében (26), ezzel szemben több, a szerotonerg ingerületátvitelt pozitívan moduláló antidepresszívummal kapcsolatos adat (SSRI-ok, illetve nefazodon) arra utal, hogy e gyógyszerek a PTSD intruzív, elhárító és hyperarousal tüneteit hatékonyan csökkenthetik, általában magasabb dózistartományban (27, 28, 29, 30, 31,32). Adatok látszanak bizonyítani a nem-szelektív MAOgátló moclobemid hatékonyságát is (33). Egyéb, nem antidepresszívumokkal kapcsolatos, nyílt vizsgálatok arra utalnak, hogy a PTSD egyes tünetcsoportjai, illetve a PTSD járulékos tüneteinek kezelésében nem- antidepresszívumok is eredményesek lehetnek: így pl. a carbamazepin a tudatba toluló emlékképek, flashback, rémálmok továbbá az agresszivitás, dühkitörések kezelésében mutatott eredményeket (34, 35), a baclofen az elhárító, és hyperarousal tüneteket javíthatja (36). A GABA-erg modulációt befolyásoló benzodiazepinekkel kapcsolatos adatok az alábbiakban, a kettos vak vizsgálatok kapcsán kerülnek ismertetésre. Kettos vak vizsgálatok Az alábbiakban a nyilvánosság számára hozzáférheto, publikált illetve eloadásokon bemutatott kettos vak vizsgálatok eredményeinek áttekintésére kerül sor.

15 15 Benzodiazepinek Tekintettel arra, hogy a PTSD felismerése részben a kínos, alkalmasint stigmatizáló trauma elhallgatása okán gyakran elmarad, ugyanakkor a kifejezett rémálmok, éjszakai felriadások, szorongásos panaszok, irritabilitás a kezeloorvost gyógyszeres kezelésre késztetik, a PTSD-ben sokszor használnak tüneti kezelés gyanánt benzodiazepineket. Máskor a PTSD felismerésekor a betegek panaszai között kínzónak minosülo alvászavarok és szorongásos tünetek okán sokszor alkalmaznak benzodiazepin kezelést. Egy kettos vak, placebo kontrollált vizsgálat foglalkozott benzodiazepin, az alprazolam lehetséges hatékonyságával PTSD-ben (37). A vizsgálatba bevont civilekbol és veteránokból álló 16, DSM-III szerint PTSD-vel diagnosztizált beteg közül 10-en fejezték be a 12 hetes placebo kontrollált cross-over vizsgálatot (a két betegcsoportban placebo alprazolam, illetve alprazolam placebo (2 x 5 hetes) kezelési szekvenciák voltak beállítva). A vizsgálatban az alprazolam nem mutatott szignifikáns hatást egyik PTSD kimeno változóban sem. Az eredmények azonban nehezen értékelhetoek: a minta nagyon alacsony elemszáma mellett a cross-over tervezés a PTSD esetében nem tekintheto adekvátnak. Miután a nem-specifikus szorongásban kifejtett (HAMA-val mért) szorongásoldó hatás szignifikánsnak bizonyult, ezért a PTSD tüneti javulásban mutatkozó hatás gyengesége / hiánya vonható le inkább következtetésként, mint a vizsgálati eredmények inkonkluzív minosítése: az eredmények azt sejttetik azonban, hogy - legalábbis az alprazolam - feltehetoen nem rendelkezik specifikus, a PTSD intruzív, elhárító és hyperarousal tüneteit csökkento hatással. Sajnos, más potens benzodiazepinekkel (pl. lorazepammal, clonazepammal) kapcsolatosan egyáltalán nem állnak rendelkezésre kontrollált adatok. Egy randomizált vizsgálat arra a kérdésre próbált választ keresni, hogy a közvetlenül a traumát követoen alkalmazott benzodiazepin (tüneti) kezelés befolyásolja-e a hosszabb távú kórkimenetelt. 13 traumatizált személy kapott clonazepamot (átlag 2.7 mg) vagy alprazolamot (átlagosan 2.5 mg), és a random kiválasztott másik 13 személy nem kapott semmiféle benzodiazepin kezelést (38). Egy illetve 6 hónappal a trauma után nem volt különbség a PTSD tüneteket illetoen a két csoport között az IES és a Mississippi skálát használva, ugyanakkor 9-en a 13 benzodiazepin kezeltek közül kimerítették a PTSD kritériumát 6 hónappal a trauma után, míg ez az arány csak 3/13 volt a

16 16 benzodiazepint nem kapók között. A PTSD mellett a major depresszióban találtak még a szerzok szignifikáns különbséget a két csoport között: azok, akik korai benzodiazepin "prevencióban" részesültek, nem csak PTSD-re, de major depresszió kialakulására is magasabb hajlamot mutattak, mint a benzodiazepin kezelésben nem részesülok (7/13 szemben a 0/13 aránnyal). PTSD-vel diagnosztizált veteránok nagyon kis mintáján (6 beteg) a clonazepam hatástalannak bizonyult a PTSD-ben jelentkezo rémálmok kezelésében (39). Amitriptilin Egy 46 fos vizsgálatban került sor az amitriptilin hatékonyság- vizsgálatára PTSD-ben (40). A DSM-III- szerint PTSD-nek diagnosztizált betegeknél beválasztási kritériumként szerepelt, hogy a DSM-III tüneteire épülo (13 tételes, 0-tól 4 pontig értékelheto) Structured Interview for PTSD (SI- PTSD)-n legalább egy tételben 2-es (legalább mérsékelt) tüneti súlyosságnak kellett jelen lennie. A 25 fos amtitriptilin és 21 fos placebo csoporton belül (a 80-as évek végén zajló vizsgálatban) a betegek kb. fele II. világháborús, illetve fele vietnami veterán volt: többségüknél más I-es tengelyu komorbiditás is szerepelt: major és intermittáló depresszió, valamint szorongásos zavarok, ritkán alkohol, vagy gyógyszer abúzus. Az amitriptilin kiindulási napi dózisa 50 mg volt, melyet a harmadik hét végére maximum 300 mg-ig emelhettek, a vizsgálat során az amitriptilin dózisa átlagosan 175 mg volt. A vizsgálat a 4. héten a PTSD- specifikus kimeno változók tekintetében csak az IES elhárító tüneteiben mutatott különbségre utaló tendenciát az amitriptilin javára (p=0,07). Szignifikáns különbség mutatkozott az amitriptilin javára a nem-specifikus HAMD-vel mért depressziós tünetekben, valamint a CGI-S alapján, de nem észleltek szignifikáns különbséget a HAMA-vel mért aspecifikus szorongásos tünetekben. A vizsgálat 8. hetében az amitriptilin kezelés hatása IESösszpontszám és elhárító tünetekben szignifikánsan meghaladta a placebo kezelését és tendenciát mutatott az intruzív tünetekben. Az aspecifikus depressziós és szorongásos tünetek esetében mind a HAMD mind a HAMA skálákon szignifikáns különbség mutatkozott az amitriptilin javára. A minta nagysága (4. héten 40, majd 8 héten 33 beteg) okán a II. típusú hibát nem tudták kontrollálni. Ennek fényében az IES-en észlelt, tendenciát mutató eredmények jelzésértékuek az amitriptilin PTSD-ben

17 17 mutatkozó klinikai hatékonyságát illetoen. A PTSD tüneteire kifejtett hatásától függetlenül érvényesült az amitriptilin antidepresszív hatása is a mérsékelt depressziós komorbiditást mutató betegmintán. Dezipramin Kisebb vietnami veterán betegcsoportnál a dezipramin átlagosan 165 (+ 22.5) mg dózisa átlag nap kezelési ido elteltével antidepresszív hatásúnak bizonyult, de nem befolyásolta a PTSD tüneteket az IES-sel történt tünetbecslés szerint. A vizsgálat azt látszik bizonyítani, hogy az antidepresszív és a PTSD tüneteket csökkento hatások egymástól függetlenül jelenhetnek meg. A betegcsoport nagyfokú heterogenitása, a magas komorbiditás, és mindenekelott a PTSD esetében inadekvát cross-over vizsgálati terv gyakorlatilag inkonkluzív kimenetelre vezettek (41). Imipramin Egy 34 veteránnál végzett vizsgálatban az imipramin (napi mg) és phenelzin (napi mg) hatékonyságát hasonlították össze placebóval. A vizsgálat elsodleges kimeno változója, az IES összpontszám alapján a phenelzin hatékonyabb volt, mint az imipramin és placebo kezelt csoport együttesen, különösen az intruzív tüneteken tekintetében mutatkozott meg kedvezo hatása. Az imipramin és phenelzin csoportok együttesen ugyancsak szignifikánsan hatékonyabbak voltak a placebónál az IES összpontszám mellett az intruzív tünetekben, de a kis létszámú (11 12 fos) csoportok, alacsony power miatt a különbség az elhárító tünetek mentén nem volt szignifikáns az aktív és placebo kezelések között. A Covi skálán mért nem-specifikus szorongásos tünetekben nem mutatkozott szignifikáns javulás az antidepresszívumok hatására a placebóhoz képest (42). Phenelzin Egy kis létszámú vegyes (civil és veterán) populáción az átlag 60 mg phenelzinnel végzett kezelés nem bizonyult hatékonyabbnak, mint a placebo (43). A nagyon kicsiny minta nem tette lehetové a II - típusú hiba kontrollját, így a vizsgálat inkább inkonkluzívnak tekintetheto, mint negatívnak. Egy nagyobb, 60 fos, vietnami veterán betegcsoporttal végzett 6 hetes vizsgálatban mind a napi átlag 68

18 18 mg-os dózisú phenelzin, mind a 225 mg átlagdózisú imipramin szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyultak a placebónál az IES összpontszám csökkentésében, valamint intruzív tünetek javításában (imipramin + phenelzin vs. placebo). A két antidepresszívum együttesen értékelve nem mutatkozott szignifikánsan hatékonyabbnak a placebónál az elhárítási tünetekben. A phenelzin kezelés ugyanakkor számos kimeno változóban kedvezobbnek bizonyult az imipraminnál: az IES összpontszámban már 3 hét után mutatkozott szignifikáns különbség a placebóhoz képest (szemben az imipramin esetében észlelt 5 héttel). A vizsgálatban résztvevo vietnami veterán betegpopuláció igen jelentos (57%) drog-alkohol abúzus és minor depresszió komorbiditást (47%) mutatott. Ezen adatok fényében értékelendo, hogy az antidepresszívum kezelés nem eredményezett javulást a HAMD és Raskin skálákkal mért depressziós tünetekben (44). Brofaromin Két placebo kontrollált vizsgálatban sem sikerült a brofaromin ( mg), egy újabb MAOinhibitor hatékonyságát PTSD-ben kimutatni. Az Európában lefolytatott vizsgálatban, egy 64 fos döntoen civil betegcsoportnál a beválasztás kritériuma közepesen súlyos DSM-III-R szerint diagnosztizált PTSD volt, melyet a CAPS skálán mért 36 pontban, mint minimálisan szükséges súlyosságban határoztak meg (45). A depressziós komorbiditás kizáró kritériumként szerepelt. A vizsgálat 14. hetében (observed cases, OC, elsodleges végpont) brofaromin kezelés a CAPS összpontszámban numerikus elonyt mutatott, de a különbség nem volt szignifikáns. Szignifikáns különbség (mind a CAPS összpontszámokban, mint a CGI-S-ben) csak azon betegcsoportban volt igazolható, kiknél a PTSD egy esztendonél hosszabb ideje állt fenn. A 14. héten a brofaromin kezeltek 55%-a nem merítette ki tovább a DSM-III-R szerint a PTSD diagnózis kritériumát, míg ez az arány a placebo kezelteknél 26% maradt. Egy másik civilekkel és veteránokkal végzett, az Egyesült Államokban lefolytatott brofaromin vizsgálatban összesen 114 beteg vett részt (46). Bevonási kritériumai hasonlatosak voltak az elozo vizsgálathoz. A vizsgálatba bevont betegek többsége (60 %) mind a brofaromin, mind a placebo csoportban harci cselekmény során élte át a traumatikus eseményt. Nem mutatkozott szignifikáns különbség sem a 10 hetes brofaromin kezelés elsodleges végpontját képezo CAPS összpontszám változásban, sem bármely más másodlagos kimeno változóban (CAPS tünetcsoportjai, IES, DTS).

19 19 A szerzok a placebóra mutatkozó kifejezett javulással (31%) magyarázták a vizsgálat negatív kimenetelét, mely azonban nem haladta meg lényegében az európai brofaromin vizsgálatban észlelt placebo-javulás értékét (29%). A jelentos különbség az európai és az amerikai brofaromin vizsgálat között elsosorban az aktív kezelésre mutatkozó klinikai válaszban keresendo: az európai vizsgálatban ez 48%-os volt. A különbség magyarázatánál felmerül, hogy az Egyesült Államok-beli betegek többségénél harci cselekményekhez kapcsolódó traumás (vietnami háborús) élmények kapcsán alakult ki PTSD, mely részben a krónikussá válással (több mint 20 évvel a vietnami háború után), ennek részben következményeként magasabb DSM II-es tengely szerinti komorbiditással függhet össze. Felmerült továbbá a veterán betegek részérol egyfajta ellenérdekeltség a tüneti javulással szemben, mely a speciális kompenzációs rendszerrel, valamint a veteránokat ellátó egészségügyi rendszerhez fuzodo kapcsolattal hozható összefüggésbe. Sertralin A PTSD gyógyszeres kezelésében legkiterjedtebb és egyben legegybehangzóbb tapasztalatok az SSRI-okkal állnak rendelkezésre. Négy placebo kontrollált, kettos vak vizsgálat volt hivatva bizonyítani regisztrációs célból a sertralin hatását PTSD-ben, melyek közül két közel 2x200 fos vizsgálat eredményei kerültek közlésre; másik két vizsgálatban az FDA törzskönyvezésérol szóló beszámoló szerint - nem sikerült igazolni a sertralin hatását (47). A két publikált 12 hetes akut vizsgálatot befejezo valamennyi beteg egy 24 hetes nyílt (középtávú) fenntartó kezelésben részesült, tekintet nélkül arra, hogy az akut kezelés végén mutatotte klinikai választ. A 24 hetes nyílt vizsgálat után, késobbiekben ismertetett klinikai válasz kritériumok szerint választották ki, és (újra)randomizált módon sorolták be a 28 hetes placebo kontrollált, relapszus-prevenció vizsgálat résztvevoit. Az alábbiakban a klinikai vizsgálati fázisok sorrendjében tárgyalom a megjelentetett vizsgálati adatokat. A közlésre került vizsgálatok betegpopulációi a DSM-III-R szerint diagnosztizált PTSD-ben szenvedtek és a PTSD -tünetek súlyossága meg kellett hogy haladja az 50 pontot a CAPS-sal végzett tünetbecslés során. Mindkét 12 hetes vizsgálatban flexibilis dózistitrálással került a hatékony antidepresszívum dózis beállításra: egy illetve két hetes placebo bevezeto szakasz után igen óvatos

20 20 titrálással állították be a sertralin dózisát: az elso hét 25 mg-os kiinduló dózisa után csak a második héten érték el a minimális napi 50-mg-ot, mely a vizsgálat során maximum 200 mg-ig volt emelheto. Az akut placebo kontrollált regisztrációs vizsgálatban résztvevok többsége no volt. Az egyik vizsgálatban (48) összesen 187 beteg (átlagéletkor: 40.2 év), került randomizációra. A major depresszió (mint nem elsodleges diagnózis) több mint 30%-ánál fordult elo, és a betegek kb. 15%- nál volt egyéb szorongásos betegség, komorbiditásként diagnosztizálható. A kiindulásnál becsült PTSD súlyosságát illetoen hasonló volt más placebo kontrollált vizsgálatokhoz: az átlag CAPS összpontszám 76 körüli értéket mutatott. A sertralin kezelés szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult a placebónál a PTSD-specifikus kimeno változók többségében: így a CAPS-2 összpontszámban, a Davidson Trauma Scale (DTS)-ben, a CAPS elhárító és hyperarousal tüneteiben. Nem mutatkozott csak eros tendencia (p= 0.07) szintjén különbség az IES-ben (sem az IES intruzív és elhárító tüneteiben), továbbá nem volt különbség a CAPS intruzív tüneteiben. A nem-ptsd-specifikus változókban, így a CGI-S-ben és a depressziót becslo HAMD-ben a sertralin szignifikánsan hatékonyabb volt a placebónál, és az a priori definiált klinikai válasz aránya is szignifikánsan magasabb volt a sertralin kezelt csoportban (53%), mint a placebo kezelés esetében (32%). A másik, elozohöz igen hasonlóan tervezett vizsgálatban, összesen 208 randomizált beteg szerepelt (49). Hasonlóan az elozo vizsgálathoz, a bevont betegek túlnyomó többsége viszonylag fiatal no volt, 75%-uk 45 évnél fiatalabb. A traumás esemény a vizsgálatba való lépés elott átlag közel 20 esztendeje következett be. A vizsgálatban a betegpopuláció 40%-nál állott fenn komorbid major depresszió. A sertralin kezelés valamennyi PTSD specifikus (vizsgáló által becsült, vagy önbecslo) kimeno változó összpontszámban szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult a placebónál, de a CAPS intruzív és hyperarousal tünetek esetében nem sikerült szignifikáns különbséget találni. A sertralin és placebo kezelés között mutatkozó antidepresszív hatás különbsége mindazonáltal nem volt szignifikáns, továbbá nem mutatkozott szignifikáns különbség a HAMA-val mért általános szorongásos tünetek mentén sem. A szerzok az antidepresszív és szorongásoldó hatás elmaradását nem magyarázzák, csak megjegyzik, hogy a PTSD tüneteinek befolyásolása független attól, hogy antidepresszív hatás érvényesül-e.

21 21 Az, hogy az antidepresszív és szorongásoldó hatást nem sikerült kimutatni ebben a vizsgálatban (szemben a korábbi sertralin vizsgálatban kimutatható szignifikáns antidepresszív hatással) arra két okfejtés is kínálkozik: egyrészt a jelen, tárgyalt vizsgálatban - a közel 150 mg-os átlag dózis ellenére, a másik sertralin vizsgálathoz képest - gyengébbnek látszó sertralin hatással, valamint a némileg magasabb placebo válasszal magyarázható. A két akut, randomizált, placebo kontrollált sertralin vizsgálat adatai alapján két további kombinált analízist hajtottak végre, melyben a két vizsgálat DTS adatait értékelték (50). A két vizsgálat adatinak együttes vegyes (mixed) regressziós modellben történo analízise a PTSD tünetek egyenkénti vizsgálatát tette lehetové. A hetenként nyert adatok alapján a sertralin kezelés szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult a placebónál az elhárító tünetcsoport valamennyi (2) tünetében, hasonlóan az érzelmi eltompulás (numbness) tünetcsoport 5 és a hyperarousal tünetcsoport 5 tünetéhez. Egy további statisztikai értékelés a sertralin és a placebo hatás-különbségét a traumatikus események jellege szerint vette figyelembe (51). A szerzok az index traumás eseményeket un. interperszonális (fizikai és szexuális bántalmazás), valamint nem-interperszonális (természeti katasztrófa, baleset, más halálának látványa) trauma csoportokra osztották. Az interperszonális traumás csoport jelentosen nagyobb létszáma okán megfelelo statisztikai powerrel rendelkezett a szignifikáns sertralin vs. placebo különbségek kimutatására, míg a neminterperszonális csoportban sem a CAPS-2 összpontszám változások, sem az IES változások különbsége nem volt statisztikailag szignifikáns. A CAPS-2 és IES összpontszám a gyermekkori traumák esetében (153 fo) szignifikáns elonyt mutatott a sertralin kezelés javára, míg a nem-gyermekkori traumás csoportban (242 fo, a nagyobb power ellenére) a különbség csak megközelítette a szignifikancia szintet. A fenti részletesen ismertetett két akut, placebo kontrollált vizsgálatot befejezok (tekintet nélkül a klinikai válasz mértékére) egy 24 hetes nyílt sertralin kezelésben részesültek. A 24 hetes vizsgálat eredményeit az alábbiakban összefoglalom annak ellenére, hogy nyílt vizsgálatokat jelen fejezetben nem tárgyalok, azonban e nyílt vizsgálat szolgál kiinduló pontjául a késobbiekben ismertetésre kerülo relapszus -megelozo vizsgálatnak. 128 beteg kapott a korábbi kettos vak vizsgálat során sertralint, és 124 placebót. A 128 betegnél a nyílt fenntartó sertralin kezeléssel kapcsolatos eredményeket külön publikálták (52). A 24 hetes kezelés folyamán úgy a CAPS mint a IES pontértékei alapján

22 22 további folyamatos javulás volt észlelheto. A hosszú távú kezelés eredményeként tapasztalt klinikai javuláshoz nagymértékben járult hozzá, hogy a 12. hét végére a klinikai választ (még) nem mutatók a 24 hetes fenntartó kezelés során jelentos javulást mutattak. A fenntartó kezelés további elonye mutatkozott meg a nem- PTSD specifikus depressziós tünetek javulását illetoen: az összesen 9 hónapos kezelés alatt a javulás 41%-a a fenntartó kezelés idoszakában következett be a HAMD összpontszámok által mérve. Az akut (12 hetes) kezelés végén klinikai választ mutatók 92%-a fenntartotta ezen ( responder ) státusát, és a 12 hetes fázis végén klinikai választ (még) nem mutatók 54%-a átminosítésre került, klinikai választ mutatván. A Cox-regresszió analízis azt mutatta, hogy a 12 hetes akut fázis során egyedül a PTSD kezdeti súlyossága (CAPS kiindulási összpontszám) volt összefüggésbe hozható az elhúzódó klinikai válasszal. A kiindulásnál észlelt magas CAPS (>75) összpontszám szignifikáns (p=0.008) prediktora volt az elhúzódóbb klinikai válasznak. A relapszus prevenció (53) vizsgálatba a fél éves (középtávú) nyílt fenntartó vizsgálat végén klinikai választ mutatók kerültek bevonásra. Klinikai válasznak minosült, ha két héten keresztül a CGI-I 1, vagy 2 értéket mutatott (igen kifejezett, vagy kifejezett javulás), illetve a CAPS-2 összpontszám értéke elérte vagy meghaladta a 30%-ot az akut szakban becsült kiinduláshoz képest. A vizsgálatban résztvevok minimum 24, maximum 36 hétig kaptak korábban sertralin kezelést. A sertralinról placebóra váltott csoportban az elso 2-4 hétben következett be romlás a CAPS-2 összpontszámban, a sertralin kezelt csoportnál lényegében a CAPS-2 összpontszám nem változott érdemben a 28 hét alatt. A sertralin kezelés szignifikáns elonyt mutatott a placebóval szemben a relapszus megelozésében, a klinikai romlás miatt bekövetkezo relapszus megelozésében, valamint a PTSD akut exacerbációjának megelozésében. Megjegyzendo, hogy a szerzok szerint relapszus-prevenciós hatás a vizsgálat nagy részét alkotó nok mellett a férfiakra is bebizonyosodott: a 9 sertralinnal kezelt férfi egyike sem esett vissza, szemben a placebo kezeléssel, ahol 18-ból 5-en estek vissza (27.8%). A placebo kezelés igazított relatív kockázata (adjusted relative risk) a proporcionális kockázati arányt (proportional hazard rate) becsülve szignifikánsan magasabb volt: a relapszus kockázata 6.35-ször magasabb volt a placebo szedok esetében, a sertralin kezeléssel összehasonlítva, és a PTSD tünetek

23 23 exacerbációjának kockázata 5.82-szeres (95% CI= ) volt a placebo kezelteknél. A Kaplan-Meier becslés alapján a sertralin kezeltek között a kumulatív, relapszusig terjedo ido valószínusége valamennyi relapszus kritérium szerint a sertralin kezelésnek kedvezett. A korai klinikai válasz erosen, és magasan szignifikánsan elore jelezte a tartós javulást (vagyis a késobbi relapszus elmaradását). Sertralin harctéri eseményekhez kapcsolódó (combat-related) PTSD-ben Egy kisebb (42 randomizált beteggel lefolytatott), placebo kontrollált vizsgálat volt hivatva tisztázni a sertralin klinikai hatását elsosorban harci cselekmények kapcsán kialakult (combat-related) PTSD-ben (54). A vizsgálatba bevont izraeli katonák túlnyomó többsége férfi volt, átlag életkoruk 41 (± 6) illetve 38 (±9) év volt a sertralin illetve placebo csoportban. A vizsgálat kiindulásánál becsült CAPS-2 összpontszám meghaladta a 90-et, a pontszámok jelentosen magasabbak voltak, mint más placebo kontrollált vizsgálatokban szereplo, elsosorban civileknél észlelt PTSD tüneti súlyossága. Az index traumás esemény legtöbb esetben harci cselekmény, néhány betegnél közlekedési baleset, illetve fogság volt. LOCF analízissel a CAPS-2 összpontszám változásban nem mutatkozott szignifikáns különbség a sertralin és placebo között egyik CAPS tünetcsoportban (intruzív, elhárító, hyperarousal) sem. A vizsgálatot befejezok között CAPS-2 valamennyi tünetcsoportjában a sertralin kezelés számszeru elonyt mutatott, de csak az irritabilitás dühkitörések tünetcsoportot befolyásolta szignifikánsan kedvezobben a placebóval szemben (p=0.046), az intruzív tünetekben pedig kifejezett tendencia mutatkozott (p=0.067). Az adatok értékelésénél figyelembe kell venni, hogy a vizsgálat ereje (power) nem volt elegendo statisztikailag szignifikáns különbségek detektálására. A 120 ± 60 mg-os végso sertralin dózis az antidepresszív dózistartományban alacsony, illetve közepes dózist képvisel, magasabb dózis, egy forszírozottabb dózistitrációval feltehetoen jobb hatékonyságot eredményezhetett volna. A PTSD tünetek kiinduláskor észlelt átlagos súlyossága (CAPS-2 > 90) mellett megfelelo klinikai válasz csak feltehetoen hosszabb kezelés során alakul ki, amint ezt a két akut regisztrációs sertralin vizsgálat eredményei jelezték.

24 24 Paroxetin Két placebo-kontrollált, randomizált vizsgálat eredményeit közölték paroxetinnel kapcsolatban a PTSD kezelésében. Az egyik vizsgálat 20 és 40 mg fix dózisú paroxetin hatását hasonlította össze placebóval, míg a másik vizsgálat flexibilis dózistitrációval adott lehetoséget 20 és 50 mg között a megfelelo paroxetin dózis beállítására. Mindez ideig a csak a paroxetinnel áll rendelkezésre pozitív információ két, eltéro dozírozással (flexibilis és fix) tervezett vizsgálatból. Mindkét vizsgálatban azonos bevonási és kizárási kritériumokat alkalmaztak. A vizsgálatba olyan betegek kerülhettek bevonásra, akik a DSM-IV szerint kimerítették a krónikus PTSD kritériumait, és a maximális 136 pontból legalább 50 pontot értek el a CAPS-2 elso 17 tünete alapján egy hét placebo bevezeto kimosási szakasz után. A fix dózisú vizsgálatból 551 beteg került be az LOCF analízisbe (55). A betegek átlagéletkora(sd) 41,8(11.6) év volt, az index trauma a vizsgálatba való belépést átlag 15.7(14.8) évvel korábban következett be, a traumatizáció a betegek felénél szexuális eroszak volt. A vizsgálat elsodleges végpontját képezo CAPS-2 összpontszám csökkenés a kiindulástól végpontig szignifikáns különbséget jelzett a paroxetin csoportok és a placebo kezelt csoport között (p=0.001). A 20 mg-os paroxetin csoport és placebo csoport különbsége némileg nagyobb volt, mint a 40 mg-os paroxetin és placebo kezelt csoport különbsége. Mindhárom CAPS tünetcsoportra (intruzív, elhárító, hyperarousal), valamint a TOP-8 skálán a 20 és 40 mg-os paroxetin együttesen értékelve (varianciaanalízissel) valamint külön külön is szignifikánsan meghaladta a placebo kezelés során mért tünetjavulást. A vizsgálat feltáró analízise során összehasonlították a pontszám változásokat férfiak és nok vonatkozásában is: nem mutatkozott nemi különbség a két csoport között. Mindössze jelentéktelen inkonzisztencia volt az alacsonyabb és magasabb dózisra mutatkozó, placebóra vonatkoztatott CAPS összpontszám-változás különbségben. Szignifikáns tüneti javulás volt észlelheto a komorbid depressziós tünetekben is. Az eredmények azt sugallják, hogy egyrészt az antidepresszív hatás és a PTSD tünetekre kifejtett több PTSD specifikus változó által is igazolt hatás párhuzamos, továbbá azt is jelenti, hogy a PTSD mellett diagnosztizált major depresszió nem befolyásolja negatívan a PTSD tünetekre gyakorolt farmakológiai hatást, illetve fordítva is, a major depresszió mellett jelentkezo PTSD, mint komorbiditás nem csökkenti az antidepresszív hatást.

25 25 A flexibilis dózistitrációs vizsgálatban összesen 307 beteg szerepelt az LOCF analízisben (56). A(z index) traumás esemény jellege szerint leggyakrabban szexuális eroszak szerepelt. A trauma óta eltelt átlagido meghaladta a 14 évet. A paroxetin átlag dózisa (SD) a vizsgálat során 27.2 (6.72) mg volt, a vizsgálatot befejezo betegek között a dózisok teljesen egyenletesen oszlottak el. Valamennyi PTSD-specifikus kimeno változó analízise során a paroxetin kezelés szignifikáns elonyt mutatott a placebóval szemben. A paroxetin szignifikáns elonye a pontszámai alapján is bebizonyosodott. A nemenkénti összehasonlítás alapján nem mutatkozott különbség nok és férfiak között. A vizsgálat feltáró statisztikai értékelése során végzett ko-variancia analízissel a trauma-típus x klinikai válasz arány között mutatkozott interakció: azok, akiknél mások szenvedésének, vagy halálának látványa szerepelt index traumaként, jelentosen magasabb arányban mutatkozott klinikai válasz (p=0.019), szemben más traumatizált csoportokkal. Ez az eredmény felveti annak a lehetoségét, hogy az interperszonális trauma, vagyis amikor közvetlen, a személyt fenyegeto eroszakkal kell szembesülni, hosszabb és magasabb dózisú kezelést igényel, mint az a trauma mely azzal függ össze, hogy a személy szemtanúja volt mások szenvedésének, vagy halálának. Megjegyzendo, hogy más SSRI, a sertralin, adatainak összevont analízise során ellenkezo jellegu különbséget találtak az interperszonális (ezen belül különösen a gyermekkori eroszak) és nem interperszonális traumák vonatkozásában: az interperszonális trauma esetében a sertralin szignifikáns elonyt mutatott placebóval szemben, mely azonban nem volt tapasztalható a nem interperszonális trauma esetén (57). Trauma óta eltelt ido x klinikai válasz között mutatkozott továbbá interakció. Azok, akiknél a traumás esemény 5 éven belül következett be, a klinikai válasz paroxetinre szignifikánsan jobb volt, mint akinél 5 évnél régebben lépett fel az index trauma. Ezt a hatást magyarázhatja, hogy azok adták a paroxetin csoportból kiesok jelentos hányadát (51.9%), akiknél az index trauma 5 éven belül következett be. A leggyakoribb oka a kiesésnek az 5 éven belül traumatizált csoportnál az utánkövetés megszakadt (loss of follow-up) volt 19%, szemben a többi régebben traumatizált csoporttal, az utánkövetés megszakadása ritkábban fordult elo. A szerzok felvetették annak a lehetoségét, hogy a gyógyszerrel szemben megmutatkozó tolerancia összefügghet azzal, hogy idoben milyen távol következett be a trauma.

26 26 A paroxetin jó tolerabilitását mutatta, hogy a 12 hetes vizsgálatot befejezok aránya 60.3 % volt a placebo és 61.6% a paroxetin csoportban. Mellékhatás miatt 6.4%, illetve 11.9 % kiesés következett be rendre. Fluoxetin Idorendben az elso placebo kontrollált kettos vak SSRI vizsgálat fluoxetinnel történt, melynek eredményeit van der Kolk és munkatársai (58) közölték. A vizsgálatban kezdetben 33 veterán és 31 civil vett részt, a DSM-III-R szerinti PSTD diagnózis mellett a kórkép súlyosságának el kellett érnie a min 45 pontot a CAPS skálán. A mindössze 5 hetes vizsgálatot 27-en fejezték be. Az átlag 40 mg fluoxetin szignifikánsan hatékonyabb volt a placebónál a CAPS összpontszámban, valamint az intruzív és elhárítási tünetekben. A vizsgálatba bevont betegek két igen világosan elkülönülo alcsoportot képeztek: a veterán kórházakban kezelt betegek egy kivételével férfiak voltak (összesen 24-en), elsosorban vietnami veteránok, akik rendszeres kompenzációban részesültek. A civilek többségét nok alkották (21 no, 12 férfi), többségükben szexuális eroszak áldozatai voltak. A placebo kezelés mellett kedvezobb volt a vizsgálatban bennmaradók (retenciós) aránya (86,7%), a fluoxetin kezeléssel összevetve (63,6%). A retenciós arány civilek között alacsonyabb volt, mint a veteránok között. Az említett retenciós aránybeli különbségek egyik esetben sem mutattak statisztikailag szignifikáns eltérést a csoportok között, de világosan jelzik, hogy a kezelés, illetve a vizsgálatban való részvétel szempontjából más más attitudöt mutat a civil és a veterán csoport. A betegek két alcsoportját összehasonlítva az derült ki, hogy míg a trauma-klinikán kezelt civil (foként noi) csoportnál a fluoxetin szignifikáns elonye volt észleheto, addig a veteránok között a változás lényegesen csekélyebb volt: és nem volt kimutatható szignifikáns különbség a fluoxetin és placebo csoport között, a CAPS összpontszámait figyelembe véve. A fluoxetin és placebo hatásra bekövetkezo CAPS összpontszám változás különbsége az egész betegmintára kisebb volt, mint a CAPS összpontszám csökkenés különbsége a civilek és veteránok között. Számos tényezo magyarázhatja a rendkívül markáns eltérést a két csoport között: a nemi arány különbözosége mellett, a PTSD eltéro kronicitása, a trauma eltéro jellege, a veteránok között megmutatkozó súlyos komorbiditás (depresszió, szorongásos betegségek, drog-alkohol abúzus, stb.) továbbá a betegség

27 27 diagnózis alapján történo kompenzációja a veterán csoportnál egyike lehetett a terápiás hatást fékezo tényezoknek. Az 1990-es évek végén 54 civil (90 % no) fejezte be azt a kettos vak 12 hetes vizsgálatot, melyben flexibilis (napi mg) beállított fluoxetint és placebót hasonlítottak össze. Az átlagos fluoxetin dózis 30 mg volt a vizsgálat során (59). A trauma óta eltelt ido átlag 11 év volt. Az állapotjavulást jelzo Duke Global Rating for PTSD (egy PTSD-re adaptált CGI) már a második héten különbséget mutatott (a legalább "jelentos javulás"-t eléroknél) az aktív kezelés és a placebo között, a "jelentos javulás"-t szignifikánsan hamarabb érték el a fluoxetin kezeltek, mint a placebo csoport. A gyógyszeres kezelés elonye a placebóval szemben elsosorban a kevéssé krónikus betegeknél (a PTSD fennállása rövidebb, mint 6 év) nyilvánult meg. A 6 évnél régebben fennálló PTSD esetében nem mutatkozott szignifikáns különbség a két kezelt csoport között. A szerzok egy a közlemény alapján post-hoc analízisnek tekintheto composite high-end state összetett kritériumot hoztak létre, mely esetén semmilyen becslo módszer nem utalhatott PTSD fennállására, továbbá a funkcionális becslés (Sheehan Disability Scale) is igen jó teljesítményt mutatott. Ezen összetett high-end változó alapján szignifikáns különbség mutatkozott a fluoxetin javára: 41%, szemben a placebo kezelteknél észlelt 4%-kal. Ugyanezen betegek egy részénél (összesen 16 beteg) végzett, az általános egészségre vonatkozó vizsgálat (SF-36 skála) fizikális és mentális dimenziók vonatkozásában, a vitalitásban, a mentális dimenzióban, a szociális funkciókban és mentális funkciókban találtak szignifikáns különbséget a fluoxetin javára három hónapos kezelés során (60). Egy további nagyon kis mintájú (mindössze 12 beteg) kettos vak placebo kontrollált 12 hetes vizsgálatban vietnami veteránoknál a napi átlag 48 mg fluoxetin nem bizonyult hatékonyabbnak a placebónál (61), de a nyilvánvalóan nagyon alacsony esetszám miatt az eredmény inkább inkonkluzív, mint negatív. A szerzok nem találtak magyarázatot arra, hogy a fluoxetin kezelt csoportban miért maradt rendkívül alacsony a klinikai választ mutatók aránya. Nefazodon A nefazodon a szerotonin visszavétel gátlás mellett noradrenalin visszavétel gátló hatással is rendelkezik, továbbá szerotonin 5HT2 receptor antagonistaként is viselkedik. Egy placebo kontrollált