Egyetemi doktori (PhD) értekezés tézisei FLUOXETIN SZEREPE A POSZTTRAUMÁS-STRESSZ ZAVAR KEZELÉSÉBEN. dr. Martényi Ferenc

Átírás

1 1 Egyetemi doktori (PhD) értekezés tézisei FLUOXETIN SZEREPE A POSZTTRAUMÁS-STRESSZ ZAVAR KEZELÉSÉBEN dr. Martényi Ferenc Témavezeto: Dr. Bitter István egyetemi tanár Opponensek: Prof. Dr. Faludi Gábor D.Sc. és Prof. Dr. Gaszner Péter D.Sc. Semmelweis Egyetem, Mentális Egészségtudományi Doktori Iskola Budapest, 2005.

2 2 A poszttraumás stressz zavart (PTSD) a súlyos, potenciálisan életet veszélyezteto traumás esemény következtében kialakult pszichopatológiai válasz. Mind triciklusos antidepresszívumok és a MAO-inhibitor phenelzin bizonyos hatékonyágát igazolták kettos vak, placebo kontrollált vizsgálatok, ám egyik kezelés sem volt maradéktalanul hatékony valamennyi tünetet (intruzív, elhárító és hyperarousal) illetoen. Más adekvát statisztikai erore (power) tervezett vizsgálatokban nem sikerült a brofaromin (egy másik MAO-inhibitor) és a dezipramin hatékonyságát bizonyítani a PTSD kezelésében. A PTSD gyógyszeres terápiájával foglalkozó irodalomban, meggyozo bizonyítékok születtek az SSRI-ok általános hatékonyságát és biztonságosságát illetoen. A paroxetin, sertralin és venlafaxin (egy döntoen szerotonerg SNRI) hatékonyabbaknak bizonyultak a placebónál a PTSD 12 hetes akut kezelése során, továbbá a sertralin eredményesnek bizonyult a relapszus megelozésében. Bizonyos fokú inkonzisztenciát találhatunk a placebo kontrollált randomizált vizsgálatokban az eredmények nemek és / vagy trauma típusa szerinti kimenetelét illetoen. 1.) A SSRI antidepresszívumokkal folytatott vizsgálatokban a részvevok többsége no volt. A férfiak kezelésére, elsosorban veterán populációk vizsgálata kapcsán nyert adatok inkonzisztensek vagy negatívak voltak (fluoxetin és a sertralin nem bizonyultak hatékonyabbnak a placebónál, férfiaknál végzett kontrollált vizsgálatokban). 2.) A potenciális nemek szerinti válaszkülönbség megítélését befolyásolhatja a vizsgált mintákban szerelo traumás események

3 3 különbözosége. A vizsgálatokban szereplo nok nemi eroszak, családi eroszak, vagy közlekedési baleset áldozatai voltak, de a férfi populációk dönto többségét veteránok képezték, akik harci cselekményekhez kapcsolódó PTSD-ben szenvedtek. A rendelkezésre álló adatok egyetlen placebo kontrollált nefazodon vizsgálat kivételével arra utalnak, hogy a harci cselekményekhez kapcsolódó komplex trauma (mely úgy interperszonális, mint nem-interperszonális traumás élményeket tartalmaz) a gyógyszeres kezelésre másként reagál: a klinikai vizsgálatok rendre negatívak maradtak a magas placebo válasz arányok okán. 3.) A PTSD kronicitása (a trauma óta eltelt ido) és komorbiditása további zavaró faktorként szerepel: a negatív eredménnyel végzodött fentiekben említett - vizsgálatok veterán populációi több mint 20 esztendeje szenvedték el a traumás élményt, míg a vizsgálatok noi résztvevoi idoben közelebb traumatizálódtak. A veterán populációk (különösen a vietnami veteránok) súlyos komorbiditást mutattak (depresszióval, más szorongásos zavarokkal, gyógyszerfüggoséggel). 4.) A randomizált, placebo kontrollált vizsgálatok 12 hetes akut kezelés hatékonyságáról és biztonságosságáról szolgáltattak információt. Fontos klinikai kérdés a kezelés optimális idobeli hosszát megállapítani egy krónikus mentális zavar esetében. A jelen disszertáció az alábbi kérdések, megválaszolását tuzte ki céljául: 1.) Milyen hatékonyság illetve biztonságosság tapasztalható fluoxetin (egy SSRI) kezelés estében vegyes (civileket és veteránokat egyaránt felölelo) populáció esetében?

4 4 2.) Mi az optimális SSRI kezelés hossza a PTSD esetében? 3.) Valóban rosszabb-e az SSRI-ok hatékonysága a harci cselekmények kapcsán kialakult PTSD kezelésében, vagy az erre utaló eddigi adatok metodológiai, mintavételezési problémáktól terhes volta torzította a rendelkezésre álló tapasztalatokat? Korábbi vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy azok a civilek, akik hamar szembesülhettek a múlt traumájának realitásával jobban reagáltak SSRI kezelésre, mint a sokkal idültebb zavartól szenvedo háborús veteránok Így felteheto, hogy SSRI kezelés (fluoxetin) ugyanolyan hatékony választ eredményez civileknél és krónikus tünetektol mentes háborús veteránoknál. Az ismertetésre kerülo placebo kontrollált, placebo kontrolált vizsgálat 6 országban zajlott: Belgiumban, Bosznia-Hercegovinában, Dél-Afrikában, Horvátországban, Izraelben és Jugoszláviában (Szerbiában). A vizsgálat két fázisból állt: egy 2 hetes szimpla vak placebo kontrollált kimosási periódus után 12 hetes akut kezelés történt, majd az akut kezelésre elore meghatározott kritérium szerint reagáló betegek (responder) egy 24 hetes további placebo kontrollált kettos vak relapszus-prevenciós vizsgálatban vettek részt. Módszer A betegpopuláció kiválasztási szempontjai A vizsgálatba 18 és 65 év közötti életkorú férfiak és nok kerülhettek bevonásra, akik a SCID és a CAPS Current Diagnostic Version (CAPS -DX) alapján kimerítették a DSM-IV PTSD kritériumát. A vizsgálatba való bevonáshoz a PTSD tüneti súlyosságának a kiindulásnál (baseline, 2. vizit)

5 5 el kellett érnie, vagy meghaladnia az 50 pontot a CAPS DX-en, továbbá a CGI-S skálán legalább 4 pontot. A fluoxetin kezelés során a kezdeti dózis napi 20mg volt. A vizsgálat során 3 dózis -titrációs pont volt beépítve, 3 hetes intervallumokkal. Amennyiben a titrációs pontnál a CGI-S = 3 volt, a kezelést a következo dózis -szintre kellett emelni, így a 12 hetes kezelés során a maximális fluoxetin dózis elérhette a napi 80 mg -ot. A 12 hetes akut kezelés végeztével mindazok, akik megfeleltek egy `a priori` klinikai válasz kritériumn ak (a TOP-8 összpontszám csökkenés = 50%, CGI-S = 2, valamint a PTSD diagnózis nem volt továbbá megállapítható a DSM-IV szerint) egy további 24 hetes relapszus prevenciós vizsgálatban vehettek részt. Azok, akik fluoxetin kezelés mellett mutattak klinikai választ, 1:1 arányban újra randomizációra kerültek a fluoxetin kezelést az akut fázis végso dózisával folytató, illetve placebo csoportba. A 12 hetes akut kezelés elsodleges végpontját a PTSD tüneti súlyosságának TOP-8 összpontszámmal mért változása jelentette, míg a relapszus- prevenciós 24 hetes fázis elsodleges végpontját a relapszus bekövetkeztéig eltelt ido (time-to-relapse) képezte. Másodlagos változókként a CAPS összpontszám, intruzív, elhárító és hyperarousal pontjai, CGI-S; CGI-I, DTS összpontszám, intruzív, elhárító és hyperarousal pontjai, MADRS, HAMA, SCL90-R szerepeltek. A disszociatív tünetek becslésére a kiindulásnál a DES-t alkalmaztuk. Eredmények A multicentrikus vizsgálat eredményei (a teljes, vegyes: civil és veterán populációra vonatkozó adatok) Összesen 330 beteg felelt meg a bevonási kritériumoknak, akik közül 301 került a vizsgálatba bevonásra: 226-an a fluoxetin, és 75-en a placebo

6 6 csoportba. A fontosabb demográfiai és pszichometriai adatokat az 1. táblázatban foglaltam össze. A fluoxetin végso átlag dózisa 57 mg volt. 1 táblázat. Demográfiai, klinikai és a betegség súlyosságát mutató átlag adatok (SD) a vizsgálat kiindulásánál (baseline) Demográfiai adatok Fluoxetin N=226 Placebo N=75 p-érték Nem (%Férfi ) Kor, évek (SD) 38.2 (9.5) 37.1 (8.8) Származás (%, Kaukázusi) Megjelölt traumás esemény (%): Háborús (combat-related) Háborús esemény áldozata, vagy szemtanúja Más személy halálának szemtanúja Traumás események száma (%): ? TOP-8 összpontszám 19.5 (4.0) 19.1 (3.6) CAPS összpontszám 80.5 (16.0) 81.3 (14.1) DTS összpontszám 75.6 (22.6) 76.2 (22.7) CGI-S 4.8 (0.7) 5.0 (0.8) MADRS összpontszám 16.5 (4.1) 16.9 (5.3) HAMA összpontszám 18.5 (6.3) 17.6 (5.7) DES összpontszám 7.2 (10.8) 6.3 (8.3) 0.472

7 7 Hatékonysági eredmények a teljes vizsgálati (civil és veterán) populációban RMM módszerrel (Repeated Measures Model) a kiindulástól a 12-dik hétig a TOP-8 összpontszámban a fluoxetin kezelés szignifikáns elonye mutatkozott meg placebóval szemben: (Flx: , Plc: -8.0, p=0.006). A kezelés 6. hetétol kezdve a fluoxetin szignifikánsan eredményesebbnek bizonyult a placebónál (ld. 1 ábra). 1 ábra: TOP-8 összpontszám átlagok változás a kiinduláshoz képest hét 6. hét 9. hét 12. hét Fluoxetin Placebo p=0.134 p<0.001 p=0.013 p=0.006 A klinikai választ mutatók aránya (TOP-8 csökkenés = 50%, és CGI-S 1, vagy 2) 59.9% volt a fluoxetin és 43.8% a placebo csoportban (p=0,020). A fluoxetin kezelés szignifikáns elonye mutatkozott meg a placebóval szemben a legtöbb kimeno változót illetoen (ld. 2. táblázatot). Az akut kezelés alcsoport analízisében a disszociatív tünetek jelenléte mellett (DES =1) jelentosen magasabb volt a placebóra mutatkozó átlag TOP-8 összpontszám csökkenés [-9.8 ( 0.89)] szemben azokkal, kiknél nem

8 8 mutatkoztak disszociatív tünetek (DES=0) [-4.4 (1.17)], míg a fluoxetin csoportban nem különböztek érdemben a pontérték változások a disszociatív tünetek jelenléte szerint.

9 9 2. táblázat. Változások a másodlagos kimeno változókban kiinduláshoz képest Fluoxetin Placebo p-érték CAPS összpontszám (28.1) (26.1) CAPS intruzív tünetek (9.6) -8.4 (9.3) CAPS elhárító tünetek (11.7) (10.4) CAPS hyperarousal (8.7) -7.7 (8.1) tünetek DTS összpontszám (2.25) (3.66) DTS instruzív tünetek (0.72) -8.9 (1.21) DTS elhárító tünetek (0.92) -9.4 (1.50) DTS hyperarousal tünetek -9.8 (0.70) -7.1 (1.18) CGI-S -2.2 (0.10) -1.8 (0.17) MADRS -6.5 (0.45) -3.5 (0.75) <0.001 HAMA -8.7 (0.48) -5.7 (0.79) Relapszus megelozésével kapcsolatos eredmények a teljes betegpopuláción Mindazon betegek, akik a 12 hetes akut kezelés befejeztével kimerítették az a priori meghatározott klinikai válasz (responder) kritériumát folytat(hat)ták a vizsgálat 24 hetes relapszus prevenciós fázisát. 69-en kerültek a fluoxetin? fluoxetin, és 62-en a fluoxetin? placebo csoportba. A relapszusig eltelt ido Kaplan-Meier analízise során a fluoxetin kezelés szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult a placebónál a relapszus megelozésében (log-rank 2 =4.88, P=0.027). Fluoxetin? fluoxetin kezelés mellett a TOP-8 összpontszámban statisztikailag szignifikánsan nagyobb (további) javulás következett be (az

10 10 újra-randomizációt jelento kiindulástól a vizsgálat végpontjáig), mint azoknál, akik placebóra lettek átállítva, és némi rosszabbodás mutatkozott (fluoxetin? fluoxetin:-1.8; fluoxetin? placebo:+0.05; F=6.72 1,112, P=0.011). Néhány egyéb PTSD- specifikus és nem specifikus változóban ugyancsak további szignifikáns / vagy tendenciát jelzo javulást eredményezett a fenntartó antidepresszív kezelés a placebóval szemben (ld. 3. táblázat). 3. táblázat. Átlag pontérték változások (az akut kezelés 12. hetétol, mint kiindulás) a vizsgálat végpontjáig Fluoxetin? fluoxeti n Fluoxetin? placebo (F-próba) P - érték CGI-S -0.2 (0.1) 0.3 (0.1) , CAPS összpontszám -6.2 (19.4) -0.9 (18.1) , CAPS elhárító -3.7 (7.6) -0.8 (8.5) , tünetek DTS elhárító tünetek -4.1 (1.1) -2.7 (1.3) , MADRS -1.8 (0.7) 0.7 (0.8) , HAMA -1.8 (0.6) 0.6 (0.7) , Fluoxetin hatékonyságának értékelése a traumás esemény szempontjából: a harci cselekmények kapcsán kialakult (combat related) PTSD, mint alcsoport analízise Száznegyvennégy beteg (143 férfi és 1 no) merítette ki a harci cselekmény kapcsán kialakult PTSD kritériumát. Valamennyiüknél az elsodleges traumás esemény aktív harci cselekmény kapcsán jelentkezett, mindannyian a jugoszláv polgárháborúban teljesítettek fegyveres szolgálatot jugoszláv, horvát, vagy boszniai oldalon. Túl a harci cselekmény során tapasztalt

11 11 traumás eseményen legtöbben egy, vagy több további traumás eseményt is megjelöltek. A betegek átlag életkora 36.2 ± 8.8 év, és az elsodleges traumás esemény óta eltelt ido 6.4 ±3.5 év volt. A veterán betegmintán belül a fluoxetin és placebo kezelésre randomizált két csoport sem a demográfiai, sem a PTSD-specifikus és általános pszichometriai paraméterekben nem különbözött egymástól, a CAPS összpontszámok (SD) 78.7(16.0), illetve 77.7(13.4) voltak a fluoxetin és placebo csoportokban rendre. A vizsgálat elsodleges végpontját jelento TOP-8 összpontszám változás a kiinduláshoz képest statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt a fluoxetin kezelteknél, mint placebo esetében (különbség: 3.86 [95% CI: tól ig, p=0.001]) (ld. 2. ábra), hasonlóan a CAPS szerint is szignifikáns különbség volt becsülheto (?= [SE 4.42]) (p<0.001). A klinikai választ mutatók aránya magasabb volt a fluoxetin csoportban placebóval összehasonlítva (56.4% és 32.4 % rendre, p<0.05). A CAPS összpontszám változás alapján is statisztikailag magasan szignifikáns különbség mutatkozott a fluoxetin kezelés javára a placebóval szemben (különbség: [SE 4.42]) (p<0.001), és e különbség megmu tatkozott mind a három CAPS tüneti pontszámban is, továbbá a DTS össz-és alpontszámaiban is.

12 12 2. ábra. TOP-8 összpontszám változása a kiindulástól vizitenként Változás a kiinduláshoz képest (Legkisebb négyzetes átlag (LSMean ) konfidencia intervallummal (CI) Kiindulás 3. hét 6. hét 9.hét 12. hét végpont Fluoxetin Placebo Fenntartó kezelés eredményei veterán populációnál A relapszus bekövetkeztéig eltelt ido hosszabb volt fluoxetin? fluoxetin csoportban, szemben a fluoxetin? placebo kezeltekkel a Kaplan-Meier túlélési görbe alapján (log-rank teszt? 2 = 4.090, szabadságfok [df] = 1, p=0.048). Statisztikailag bár a log-rank teszt szignifikáns különbséget mutatott, a Wilcoxon próba nem mutatott szignifikáns különbséget (? 2 = 1. 94, szabadságfok df] = 1, p=0. 16), így az óvatosabb megfogalmazás indokoltnak látszik: relapszus prevenciós tendencia látszik. Fluoxetin? placebo kezelés mellett 3.56-szor magasabb volt a relapszus bekövetkeztének valószínusége, mint azoknál, aki nem szakították meg az antidepresszív kezelést (fluoxetin? fluoxetin) (95% CI, tol ig).

13 13 A relapszus bekövetkeztéig eltelt átlagos ido 174 nap volt fluoxetin? placebo csoportban (95% CI, 170, fels o határ nem becsülheto), de nem volt hasonló számítás végezheto a fluoxetin? fluoxetin csoportra. Megbeszélés A jelen vizsgálat eredményei szerint az SSRI kezelés szignifikánsan javította a PTSD valamennyi tünetcsoportját (intruzív, elhárító és hyperarousal tünetetek) mind a vizsgálók által becsült CAPS, mind az önbecslo DTS eredményei szerint. Vizsgálatunk bizonyította elso alkalommal, hogy egy SSRI hatékony férfiaknál, a harci körülmények következményében kialakult PTSD kezelésében. Az SSRI (jelen esetben a fluoxetin) hatékonyságát mind a vizsgálók által becsült CAPS (és valamennyi részpontszáma), továbbá az önbecslo DTS (és valamennyi részpontszáma) alátámasztotta. A CAPS összpontszámokban becsült javulás mértéke a fluoxetin csoportban számszeruleg lényegében azonos volt paroxetin vizsgálatok összesített javulási adatival (fluoxetin: -31.1; paroxetin: >-31), lényeges különbség a placebo válaszokban mutatkozott: (-16.1 illetve >22 a fluoxetin és paroxetin esetében rendre). Eredményeink összhangban vannak más SSRI vizsgálatok tapasztalataival különbözo traumák által eloidézett PTSD-k kezelésében. Placebo kontrollált vizsgálatokban a sertralin egyaránt hatékonynak bizonyult interperszonális trauma (fizikai, vagy szexuális eroszak, gyermekkori bántalmazás), vagy nem-interperszonális trauma (más súlyos sérülésének szemtanúja,

14 14 természeti katasztrófa túléloje) esetén. Harci cselekmények kapcsán a traumának mind az interperszonális és nem-interperszonális jellege érvényesülhet. Más beszámolókkal együtt adataink azt mutatják, hogy az SSRI kezelés megfelelo dózisban hatékony a PTSD kezelésében függetlenül a trauma jellegétol, és a demográfiai jellemzoktol. A betegminta nagysága a jelen vizsgálatban megengedte, hogy a fluoxetin hatékonyságát és biztonságosságát elemezzük a PTSD akut kezelése során veteránoknál., valamint a fluoxetin kedvezo hatásának trendjét engedte kimutatni a 24 hetes fenntartó / relapszus-prevenciós fázisban. A vizsgálat populáció viszonylag fiatal volt, és a közelmúltban szenvedte el a traumás élményt, továbbá az kizáró kritériumok révén a legtöbb komorbiditás kizárásra került (így a gyógyszer illetve alkoholfüggoség, klinikailag jelentos depresszió, szorongásos kórképek, bipoláris zavar, pszichózis). E komorbid zavarok igen súlyos pszichopatológiai terhet jelentenek a PTSD-ben szenvedok többségénél, ezért minden messzebbmeno következtetés a harci cselekmények kapcsán kialakult PTSD kezelését illetoen csak bizonyos fokú óvatossággal szurheto le. Az adatok egy viszonylag magas fluoxetin dózis alkalmazására utalnak mind veteránoknál mind civileknél diagnosztizált PTSD akut (12 hetes) kezelésében. A javulás mértéke ebben a kevéssé krónikus, elsosorban férfiakból álló, részben veterán populációban a korai pszichofarmakológiai intervenció jelentoségét támasztja alá. A fenntartó SSRI kezelés további javulást eredményezhet a PTSD tüneteiben, túl az akut kezelés hatásán.

15 15 A kezelés hatékonyságának alcsoportokként történo analízise azt mutatta, hogy disszociatív tünetek jelenléte szignifikánsan befolyásolta kezelés kimenetlét (p=0.026). A kiindulásnál észlelt disszociatív tünetek jelenléte a placebo válasz prediktorának bizonyult, de jelenléte, vagy hiánya nem befolyásolta a fluoxetinre mutatkozó választ. Eredményeinket összefoglalva megállapíthatjuk, hogy 1. Egy SSRI (esetünkben a fluoxetin), placebóval történt összehasonlításban hatékonyak bizonyult a PTSD kezelésében egy vegyes: civileket és veteránokat egyaránt felölelo populációban. 2. A fluoxetin tolerabilitása hasonlóan más SSRI vizsgálatok tapasztalataihoz jó volt, a viszonylag magasabb dózistartományok ellenére 3. Az irodalomban szereplo leghosszabb akut kezelésre irányuló vizsgálatok nem haladták meg egyetlen esetben sem a 12 hetet. Adataink azt mutatják, hogy az SSRI kezelés folytatása esetén további szignifikáns javulás várható a PTSD tünetekben. 4. A fluoxetin kezelés egybehangzóan más SSRI-ra, a sertralinra vonatkozó adatokkal hatékony volt a tartós kezelésben, a PTSD relapszus megelozésében. 5. Szemben más közlemények inkonkluzív, illetve negatív eredményeivel, a jelen vizsgálatban a veterán, férfi alcsoport esetében is hatékonyak bizonyult az SSRI kezelés mind az akut, mind a relapszus-prevenció idoszakában.

16 16 6. Az ismertetett vizsgálatban az individuális, optimális dózist flexibilis dózistitrációval értük el. A vegyes (civileket és veteránokat) és veterán populáción kapott eredmények az támasztják alá, hogy a hatékony dózis az antidepresszív dózistartomány felso sávjában helyezkedik el. 7. Szemben más veterán vizsgálatokkal a jelen tanulmányban ismertetett betegek jelentosen rövidebb késlekedés után kapták meg a PTSD diagnózist, és gyógyszeres kezelést. Az a tény, hogy a vizsgálatban szereplo betegek kevésbé krónikus PTSD-tol szenvedtek, feltehetoen szerepet játszik abban, hogy veteránok esetében is igen kedvezo terápiás hatás volt tapasztalható. 8. A PTSD kérdéskörén túlmutatóan a placebo válasz szignifikáns prediktorának bizonyult a disszociatív tünetek jelenléte, mely jelenség más disszociációval járó mentális zavarokban is további kutatást tesz szükségessé. 9. Fluoxetinnel kapcsolatos eredményeik egybehangzóan más antidepresszívum vizsgálatok tapasztalataival azt erosítik, hogy a döntoen szerotonerg hatásmechanizmusú szerek így az SSRI-ok a PTSD kezelésének jelenlegi tengelyét képezik hatékonyságuk és biztonságosságuk révén, a PTSD széles spektrumában, függetlenül a trauma jellegétol, és komorbiditásától.

17 17 A témához közvetlenül illetve közvetve kapcsolódó közlemények: 1. Charney DS, Davidson JRT, Friedman M, Judge R, Keane T, McFarlane S, Martényi F, Mellman TA, Petty F, Plewes J, Putnam F, Romano S, Van der Kolk B, Yehuda R and Zohar J; A consensus meeting on effective research in PTSD. CNS Spectrums 1998; (3) 2: Martényi F: A poszt-traumás stressz zavar (PTSD): Tünetek, neurobiológia, gyógyszeres kezelés. Psychiat Hung 2000;15(3): Martényi F; A poszttraumás stressz zavar. Orv Hetil 2004; 145(46): Martényi F, Brown E, Zhang H, Prakash A, Koke SC: Fluoxetine versus placebo in posttraumatic stress disorder. J Clin Psychiatry 2002; 63:3: Martényi F, Brown E, Zhang H, Koke SC, Prakash A: Fluoxetine v placebo in prvention of relapse in post-traumatic stress disorder. Br J Psychiatry 2002; 181: Martenyi F, Dossenbach M, Mraz K, Metcalfe S: Gender differences in the efficacy of fluoxetine and maprotiline in depressed patients: a double-blind trial of antidepressants with serotonergic or norepinephrinergic reuptake inhibition profile. Eur Neuropsychopharm 2001;11(3): A témában tartott eloadások : 1. Martenyi F, Metcalfe S: A clinical trial of fluoxetine and placebo for combat-related posttraumatic stress disorder. Poster, presented at the 41st NCDEU, 2001, 2. Martenyi F, Basson BB: Fluoxetine in the treatment of combat related PTSD: A subanalysis of a placebo-controlled trial of Bosnian, Croatian and Serbian veterans of the war in the former Yugoslavia ( ). Presented at the 17 th ECNP Congress, Stockholm, 9-13 October, Eur Neuropsychopharm 2004;14 (S3): S315.

18 18 Általános és más témájú közleményenk Könyvek: 1. Fazekas A és Martényi F. Neurológia-psychiatria. Gyógyszeres terápiák.. Springer, Budapest, Fazekas A és Martényi F:A gyógyszeres kezelés vezérfonala a klinikai idegtudományokban. Melania, Budapest Könyvfejezetek: 1. Martényi F: Biológiai psychiátria. in : Magyar I (szerk.): Psychiátria. Semmelweis Kiadó 1993; pp Martényi F: Az idoskori psychosisok kezelése. In: Simkó A, Fráter R, Tariska P.(szerk.): Gerontopsychiátria. Print-X, Budapest 1994; pp Martényi E és Martényi F: Pszichodráma rákbetegekkel. Elméleti áttekintés és tapasztalatok egy emlorákos csoport kezelésével. Pszchodráma a gyakorlatban. II. Animula, Budapest Martényi F: Dopamin In: Vizi E Sz (szerk.): Humán Farmakológia, Medicina, Budapest 1997, pp Martényi F: Antipsychotikumok. In: Vizi E Sz (szerk.) Humán Farmakológia, Medicina, Budapest 1997, pp Martényi F: Hányáscsillapítók. In. Vizi E Sz (szerk.): Humán farmakológia, Medicina, Budapest 1997, pp Martényi F: Strategii in tratamentul depresiei In: Gheorghe Grecu, MD (Ed.): Tulburarile depresive: diagnostic si tratament" (Románul). Publishing House: EuroVida M, Bucharest, Martényi F, Mraz K: Multimedikation und Multimorbidität im Alter. In: Ztapotoczky K, Grausgruber A, Mechtetler R. (Hrsg): Gesundheit in

19 19 Brennpunkt. Eigeninitiative und gesellschaftliche Verantwortung. Band 7/2, pp Universitätverlag Rudolf Trauner, Linz, Martényi F: Gyógyszerek okozta exapiramidális zavarok. In: Takáts A (szerk.): Mozgászavarok. Melania, Budapest Martényi F: Antipszichotikumok. In: Vizi E. Sz.(szerk).Humán farmakológia: A racionális gyógyszerterápia alapjai 2., átdolg. kiadás, Budapest. Medicina Könyvkiadó Rt., 2002, pp Martényi F: Hányáscsillapítók. In: Vizi E. Szilveszter (szerk). Humán farmakológia : A racionális gyógyszerterápia alapjai 2. átdolg. kiadás, Budapest, Medicina Könyvkiadó Rt., 2002; pp Martényi F: Clinical Research in Psychopharmacology. In: Spiegel R (ed.): Psychopharmacology. 4 th Edition, John Wiley & Sons, pp Más, folyóiratikban megjelent közlemények: 1. Ungvari G, Martényi F, Bitter I: Dermatozoenwahn: Behandlung mit Neuroleptika hat sich bewahrt. Psycho 1986;12: Martényi F, Harangozó J: A schizophrenia negatív tünetei. Etiológiai szempontok. Ideggyógyászati Szemle 1989;42: Martényi F, Harangozó J: A schizophrenia negatív tünetei. Fenomenológiai szempontok. Ideggyógyászati Szemle 1989;42: Martényi F, Harangozó J, Mód L: Clonazepam for the treatment of stupor in catatonic schizophrenia. Am J Psychiatry 1989;146(9): Martényi F, Harangozó J: Atípusos antipszichotikuok. Psychiat Hung 1990; 4: Marényi F, Harangozó J: A schizophrenia negativ tüneteinek farmakoterápiája. Ideggógyászati Szemle 1991;44: Harangozó J, Martényi F: A schizophrenia pszichoterápiája. Psychiat Hung 1992;7: Harangozo J, Ivan N. Martenyi F: Pszichoedukációs tréning pszichiátriai betegenek. Egy új megközelítés és módszer. Lege Artis Medicine. 1996; 6(7-8):

20 20 9. Martényi F: Pszichotrp szerek interakciói más pszichotrop és nem pszichotrop szerekkel. Lege Artis Medicine. 1999; 9(2): Martényi F, Metcalfe S, Schausberger B, Dossenbach M: An efficacy analysis of olanazapine treatment data in patients suffering from schizophrenia with catatonic signs and symptoms. J Clin Psychiatry 2001; 62 S2: Jarkova NB, Martényi F, Pavo I, Masanauskaite D, Walls EL, Smetnik VP: Potential mood improvement effect of raloxifene vs. placebo in postmenopausal women. Maturitas, 2002; 42(1): Angol nyelvu eloadások absztrakjai: 1. Martényi F, Harangozó J: Alprazolam induced disinhibition syndrome with negative symptome schizophrenics and the pyramidal model. Int. Congress of Schizophrenia Research, The Westion La Paloma, Tucosn, Arizona, Martényi F, Vizkeleti Gy, Kenéz J, Harangozó J: Partial correlation between VBR increase and lobe dysfunctions in negative symptomatic schizophrenia. Biol Psychiatry 1991;29:11S: Martényi F, Harangozó J: On the clinical experience and pharmacology of presynaptoc dopamine receptor agonists. Eur J Neuropsychopharm 1992;1:345S. 4. Martényi F, Vitrai J: A contrastive study of Ca channel blocker verpamil, pimoside and triflupearzine in monosymptomatic delusions of parasitosis. Biol Psychiatry 1991;29:11S: Dossenbach M, Martényi F: Sleep quality during fluoxetine therapy in depression. Biol Psychiatry 1997;42: 243S. 6. Bitter I, Brook S, Dossenbach M, Janka Z, Banki Cs, Selemani S, Grundy S, Martenyi F: Olanzapine versus clozapine in patients nonresponsive or intolerant to standard acceptable treatment of schizophrenia. Eur Neuropsychopharm 1999;9[S5], S288.

21 21 7. Martényi F, Dossenbach M, Metcalfe St, Belmaker H and Munitz H: The effect of olanzapine on the psychopathologic clusters in patients refractory for clozapine treatment. Eur Neuropsychopharm 1999;9S:S Martényi F. Dossenbach M, and Metcalfe S: Female depression-male depression. Differences between serotonergic and norepinephrinergic antidepressants. A double blind trial of fluoxetine and maprotiline. Neuropsychopharmacology 2000;23:S Martényi F, Dossenbach M, Jakovlevic M, and Metcalfe S: Predictive value of early anti-anxiety effect on the acute anti-psychotic outcome. A comparison of olanzapine and fluphenazine. Winterworkshop of Schizophrenia, Davos, Schizophrenia Research 2000; 41:1:(S191). 10. Pavo I, Martényi F, Masanauskaite D, Zharkova NB, Metcalfe S Muchmore DB: Effects of raloxifen vs. placebo on depressive symptoms in non-ospteoporotic premenstrual women. Int J Gynecol Obsetr 2000; 70: (S1): Martenyi F, Metcalfe S, Schausberger B, Dossenbach MRK: An efficacy analysis of olanzapine treatment data in schizophrenia patients with catatonic signs and symptoms. J Clin Psychiatry 2001;62[S2], Ceric I; Folnegovic-Smalc V, GrbesaG, Hotujac L, Jakovljevic M, Loga S, Mandic N, Preradovic M, Metcalfe S, Mraz K, Martenyi F: Fluoxetine in patients with combat-related posttraumatic stress disorder. Eur Neuropsychopharm 2001;11[S3] S300-S Martenyi F, Metcalfe S: A Clinical Trial of Fluoxetine and Placebo for Combat-Related Posttraumatic Stress Disorder. Poster, presented at the 41st NCDEU, Brown EB, Martenyi F, Jacobson JG, Gladson M: Fluoxetine in posttraumatic stress disorder relapse prevention. Biological Psychiatry 2002;51[S8.], 180S. 15. Folnegovic-Smalc V, Loga S, Preradovic M, Metcalfe S, Mraz K, Martenyi F: Fluoxetine in posttraumatic stress disorder relapse prevention. Biological Psychiatry 2002; 51[S8.], 36S. 16. Grunze H, Severus E, Martenyi F, Sfikas N: No clinically significant weight changes associated with long-term oxcarbazepine treatment. European Neuropsychopharmacology 2003; 13(S 4):S256.

22 Martenyi F, Basson BB: Fluoxetine in the treatment of combat related PTSD: A subanalysis of a placebo-controlled trial of Bosnian, Croatian and Serbian veterans of the war in the former Yugoslavia ( ). Presented at the 17 th ECNP Congress, Stockholm, 9-13 October, Eur Neuropsychopharm 2004;14 (Supplement 3), S315.