A sunitinib- és alfa-interferon-terápiával elérhetô teljes túlélés és a legújabb eredmények áttétes veserákban

5. ÉVFOLYAM, 4. SZÁM 2009. AUGUSZTUS JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY EREDETI KÖZLEMÉNY A sunitinib- és alfa-interferon-terápiával elérhetô teljes túlélés és a legújabb eredmények áttétes veserákban Robert J. Motzer, Thomas E. Hutson, Piotr Tomczak, M. Dror Michaelson, Ronald M. Bukowski, Stéphane Oudard, Sylvie Negrier, Cezary Szczylik, Roberto Pili, Georg A. Bjarnason, Xavier Garcia-del-Muro, Jeffrey A. Sosman, Ewa Solska, George Wilding, John A. Thompson, Sindy T. Kim, Isan Chen, Xin Huang és Robert A. Figlin Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Baylor Sammons Cancer Center-Texas Oncology, PA, Dallas, TX; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; Cleveland Clinic Taussig Cancer Center, Cleveland, OH; Johns Hopkins University, Baltimore, MD; Vanderbilt University, Nashville, TN; University of Wisconsin Paul P. Carbone Comprehensive Cancer Center, Madison, WI; Seattle Cancer Care Alliance, Seattle, WA; Pfizer Global Research and Development, La Jolla; City of Hope National Medical Center, Duarte, CA; Klinika Onkologii Oddzial Chemioterapii, Poznan; Military Institute of Medicine, Warsaw; Wojewodzka Przychodnia Onkolog, Gdansk, Lengyelország; Ho^pital Europé en Georges-Pompidou, Párizs; Centre Léon Bérard, Lyon, Franciaország; Sunnybrook Odette Cancer Centre, Toronto, Ontario, Kanada; Institut Catalá d Oncologia, Barcelona, Spanyolország. Közlésre benyújtva: 2008. szeptember 12-én; elfogadva: 2009. március 5-én. 2009; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, 2009. június 1-jén jelent meg a www.jco.org honlapon. A közlemény elkészítéséhez a Pfizer (La Jolla, CA) nyújtott anyagi támogatást. A közleményben ismertetett adatok részben bemutatásra kerültek: 44th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (Chicago, IL, 2008. május 30. június 3.). Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. A klinikai vizsgálatok gyûjtôlinkje a JCO.org internetes oldalon található meg. ÖSSZEFOGLALÁS Célkitûzés Egy véletlen besorolásos, III. fázisú tanulmány szerint az áttétes veserák (RCC, renal cell carcinoma) elsô vonalbeli kezeléseként adott sunitinib az alfa-interferonnál (IFN-a, interferon alfa) kedvezôbben befolyásolja a progressziómentes túlélést (elsôdleges végpont). A végsô túlélési elemzések adatait és a legfrissebb eredményeket adjuk közre. és módszerek Hétszázötven, korábban még nem kezelt, áttétes világossejtes veserákban szenvedô beteget soroltunk véletlenszerûen az alábbi két kezelés valamelyikébe: 50 mg sunitinib szájon át naponta egyszer, 4 héten keresztül, majd a dózis leépítése két hét alatt, vagy 9 MU a-ifn szubkután hetente háromszor. A teljes túlélés összehasonlítása kétoldalú log-rank teszttel és Wilcoxon-próbával történt. A frissített utánkövetés során a progressziómentes túlélést, a terápiás választ és a biztonságossági végpontokat elemeztük. Eredmények A sunitinib-csoportban mediánértékben hosszabb teljes túlélést regisztráltunk, mint a-ifn adásakor (26,4 vs. 21,8 hónap; kockázati arány [HR, hazard ratio] = 0,821; 95% CI, 0,673 1,001; p = 0,051) a nem rétegzett log-rank teszt primer analíziseként (p = 0,013 nem rétegzett Wilcoxon-tesztenként). A rétegzett log-rank tesztben a HR 0,818 volt (95% CI, 0,669 0,999; p = 0,049). Az a-ifn-csoportban a betegek 33% sunitinibet, míg 32% egyéb vaszkuláris endothelialis növekedésifaktor-inhibitort kapott a vizsgálatból való kikerülést követôen. A sunitinib mediánértékben 11 hónapos progressziómentes túlélést biztosított, szemben az a-ifn-nal elérhetô 5 hónappal (p = 0,0019). Az objektív válaszarány a sunitinibcsoportban 47%-nak, míg az a-ifn-csoportban 12 hónapnak adódott (p < 0,001). A sunitinib okozta 3. súlyossági fokú mellékhatások közül többnyire hipertónia (12%), általános gyengeségérzés (11%), hasmenés (9%) és kéz-láb szindróma fordult elô (9%). Következtetések A sunitinib hosszabb teljes túlélést biztosít, mint az a-ifn, emellett javítja a terápiás választ és a progressziómentes túlélést is az áttétes RCC-ben szenvedô betegek elsô vonalbeli kezelésében. A teljes túlélés az RCC prognózisának javulását jelzi a célzott terápia korszakában. J Clin Oncol 27. 2009 American Society of Clinical Oncology Levelezési cím: Robert J. Motzer, MD, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 1275 York Ave, New York, NY 10021; e-mail: motzerr@mskcc.org. 2009 American Society of Clinical Oncology 0732-183X/09/2799-1/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2008.20.1293 BEVEZETÉS A sunitinib a vaszkuláris endothelialis és a thrombocyta-eredetû növekedésifaktor-receptorok szájon át adagolható, több célpontra ható tirozin-kináz inhibitora. 1 A második vonalbeli terápia kapcsán észlelt kiváló válaszarány 2,3 olyan véletlen besorolásos, III. fázisú vizsgálatok megtervezésére és elindítására ösztönözte a kutatókat, melyben a sunitinibet és az a-interferont (IFN-a) hasonlították össze a metasztatikus veserák (RCC) elsô vonalbeli kezelésében. 4 A III. fázisú vizsgálat adatait feldolgozó, elôre tervezett köztes elemzés eredményeit korábban már közreadtuk: egy harmadik fél 221

Motzer és mtsai részérôl végzett független elemzés szerint a sunitinib felülmúlja az a-ifn-t a progressziómentes túlélés javításában (11 hónap vs. 5 hónap) (p < 0,001). 4 A köztes analízisben a primer végpontot mindkét csoportban sikerült elérni, ellentétben a mediánértékben számított teljes túléléssel. Most a teljes túlélésre vonatkozó végsô elemzés tapasztalatait hozzuk nyilvánosságra, és közöljük a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó legfrissebb adatokat is. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK A vizsgálati csoportot > 18 éves betegek alkották, akiknek veserákja világossejtes komponenseket tartalmazott, és akik korábban még nem részesültek kezelésben. A beválasztási kritériumokat máshol már részletesen ismertettük. Megfelelô tájékoztatást követôen minden résztvevô írásos beleegyezését adta a vizsgálathoz. A vizsgálat felépítése A nemzetközi, több központ bevonásával lefolytatott, véletlen besorolásos, III. fázisú vizsgálatban (SUTENT; Pfizer, New York, NY) a metasztatikus RCC elsô vonalbeli kezeléseként adott sunitinib és a-ifn hatását vetettük össze. A betegek 1:1 arányú random besorolás szerint sunitinibet vagy a-ifn-t kaptak, a korábban leírtak szerint. 4 A kutatás a részt vevô intézmények etikai bizottsága által felállított követelményeknek megfelelôen zajlott, és kielégítette a Helsinki Deklarátumban, illetve a megfelelô klinikai gyakorlatra vonatkozó irányelvekben (Good Clinical Practice guidelines) foglaltakat is. A sunitinibet 50 mg-os dózisban, szájon át adtuk, majd 2 hét alatt hagytuk el; a kezelésekhez szükséges szert a kutatást szponzoráló Pfizer cég biztosította. A kereskedelmi forgalomban kapható a-ifn-2a-t (Roferon-A; Roche, Nutley, NJ) alkalmaztuk, melyet a Pfizer biztosított. Az a-ifn-t szubkután injekció formájában adtuk a hét három, nem egymást követô napján, az elsô héten 3 MU, a második héten 6 MU, késôbb 9 MU adagban. Mellékhatások jelentkezésekor azok típusától és súlyosságától függôen mindkét szer esetében megengedett volt a dózis csökkentése vagy a kezelés félbeszakítása. A terápiát mindkét csoportban progresszió jelentkezéséig, elfogadhatatlan mellékhatások felléptéig, vagy a beteg által adott beleegyezô nyilatkozat visszavonásáig folytattuk. Hatásossági és biztonságossági elemzések A progressziómentes túlélést tekintettük elsôdleges végpontnak. Az alábbiak voltak a másodlagos végpontok: objektív válaszarány, teljes túlélés, beteg által jelentett kimenetel és biztonságosság. A tumorválasz felmérése a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 5 kritériumrendszere alapján történt, melyhez rendszeres idôközönként végzett képalkotó vizsgálatok társultak, melyeket a kezelôorvos és egy független képalkotó laboratórium (RadPharm, Princeton, NJ) végzett, ugyancsak a korábban már leírtak szerint. 4 Az elkészült felvételek központi értékelése 2007 szeptemberében abbamaradt, mivel ekkorra az elsôdleges végpont elérte a köztes analízishez szükséges értéket, ezért itt csak a vizsgálók által frissített eredményeket ismertetjük. A vizsgálaton kívül kéthavonta kísértük figyelemmel a betegeket a túlélés meghatározására, és erre szolgáló nyomtatványok alapján tájékozódtunk arról, hogy a vizsgálat lezárását követôen milyen kezelésben részesültek a résztvevôk. A biztonságosság feltérképezéséhez az alábbi források álltak rendelkezésünkre: mellékhatások nyilvántartása, fizikális vizsgálat és többkapus képalkotás. A laboratóriumi (hematológiai és szérumkémiai) vizsgálatokat mindvégig egy központi laboratórium végezte. A mellékhatásokat a National Cancer Institute mellékhatások osztályozására szolgáló rendszere (Common Terminology Criteria for Adverse Events, 3.0 verzió) alapján soroltuk be, a korábban leírtak szerint. 4 Az életminôségi vizsgálatok eredményeit máshol már közreadtuk. 6 Statisztikai elemzés A progressziómentes túlélés elsôdleges végpontként történô értékeléséhez szükséges mintanagyság lehetôséget nyújtott a teljes túlélésben mutatkozó különbségek elemzésére. A történeti adatok szerint az elsô vonalbeli terápiaként a-interferonnal kezelt betegek teljes túlélése 13 hónap körül van. 7 Összesen 390 eseményre volt szükség a kétoldalú, nem rétegzett log-rank teszthez p = 0,05 teljes kétoldalú szignifikanciaszintnél, hogy a teszt 85%-os bizonyítóerôvel kimutassa a teljes túlélés 35,7%-os javulását. Az elemzésbe minden olyan beteget az eredeti besorolás szerint vontunk be, aki a randomizáció során valamelyik kezelési csoportba került. Az eseményig eltelt idô értékeléséhez a Kaplan Meier-módszert és a Cox-féle arányos kockázati modellt használtuk, a mediánértékek esetében kétoldalú 95%-os megbízhatósági tartományokkal (95% CI), valamint minden végpontra számított kockázati arányokkal (HR, hazard ratio). A progressziómentes túlélés, az objektív válaszarány, illetve az egyéb paraméterek analíziséhez használt statisztikai módszerek nem tértek el a korábban leírtaktól. 4 A terápiás hatás teljes túlélésre gyakorolt hatásainak értékeléséhez nem rétegzett és rétegzett log-rank tesztre és Coxféle statisztikai elemzésre került sor. A nem rétegzett log-rank teszt volt az elsôdleges analízis. Az alábbi három, elôre meghatározott rétegzési faktort vontuk be az elemzésbe: tejsavdehidrogenáz > a normáltartomány felsô határának 1,5-szerese; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) szerinti általános állapot 0 vagy 1 pont; és korábbi nephrectomia megtörténte vagy hiánya. A Cox-féle arányos kockázati modellek alkalmazása annak meghatározására szolgált, hogy a kiindulási tényezôk (pl. életkor, nem és egyéb kockázati tényezôk 7 ) miként befolyásolják a teljes túlélést. Minden prognosztikai tényezôt elôzetes vizsgálatnak vetettünk alá oly módon, hogy ezeket, illetve a kezelést bevontuk a Cox-modellbe. A Cox-modell kialakítása céljából retrográd eliminációs folyamatot végeztünk minden 222 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

A sunitinib- és alfa-interferon-terápiával elérhetô teljes túlélés áttétes veserákban 1. táblázat. Kezelésre szoruló mellékhatások és néhány laboratóriumi eltérés aránya (%) Sunitinib (n = 375) a-ifn (n = 360) Mellékhatások és Minden súlyossági 3. súlyossági 4. súlyossági Minden súlyossági 3. súlyossági 4. súlyossági laboratóriumi eltérések fokozat fokozat fokozat fokozat fokozat fokozat Mellékhatás Hasmenés* 61 9 0 15 1 0 Általános gyengeség 54 11 0 52 13 < 1 Hányinger* 52 5 0 35 1 0 Ízérzési zavar 46 < 1 0 15 0 0 Nagyfokú fogyás 34 2 0 28 2 0 Emésztési zavar 31 2 0 5 < 1 0 Hányás* 31 4 0 12 1 0 Magas vérnyomás* 30 12 0 4 1 0 Stomatitis 30 1 0 4 < 1 0 Kéz-láb szindróma* 29 9 0 3 1 0 Bôrelszínezôdés 27 < 1 0 1 0 0 Mucositis 26 2 0 3 1 0 Bôrkiütés 24 1 < 1 8 < 1 0 Bôrszárazság 21 < 1 0 6 0 0 Asthenia* 20 7 < 1 19 4 0 Hajszín megváltozása 20 0 0 1 0 0 Orrvérzés 18 1 0 2 0 0 Végtagfájdalom 18 1 0 3 0 0 Fejfájás 14 1 0 16 0 0 Hypothyreosis 14 2 0 2 < 1 0 Csökkent ejekciós frakció 13 3 0 3 1 0 Szájüregi fájdalom 13 1 0 1 0 0 Perifériás oedema 13 1 0 1 0 0 Alopecia 12 0 0 9 0 0 Szájszárazság 12 0 0 6 < 1 0 Testsúlycsökkenés 12 < 1 0 14 < 1 0 Székrekedés 12 < 1 0 4 0 0 Flatulencia 11 0 0 2 0 0 Hasi fájdalom* 11 2 0 3 0 0 Ízületi fájdalom 11 < 1 0 14 < 1 0 Dyspnoe 10 2 0 8 1 < 1 Erythema 10 1 0 1 0 0 Gastro-oesophagealis reflux betegség 10 < 1 0 1 0 0 Csökkent étvágy 10 < 1 0 11 0 0 Glossodynia 10 0 0 1 0 0 Láz 8 1 0 35 < 1 0 Izomfájdalom 8 < 1 0 17 1 0 Hidegrázás 7 1 0 29 0 0 Laboratóriumi eltérések Leukopenia* 78 8 0 57 2 0 Neutropenia* 77 16 2 50 8 1 Anaemia 79 6 2 70 5 1 Csökkent kreatinin 70 < 1 < 1 51 < 1 0 Thrombocytopenia* 68 8 1 26 1 0 Lymphopenia* 68 16 2 69 24 2 Emelkedett lipáz* 56 15 3 46 7 1 Emelkedett AST 56 2 0 38 2 0 Emelkedett ALT 51 2 < 1 40 2 0 Emelkedett kreatin-kináz 49 2 1 12 1 0 Emelkedett alkalikus foszfatáz 46 2 0 37 2 0 Emelkedett húgysav* 46 0 14 33 0 8 Hypophosphataemia 31 6 < 1 24 6 0 Emelkedett amiláz 35 5 1 32 3 < 1 Emelkedett össz-bilirubin 20 1 0 2 0 0 FIGYELEM. Az összes jelentôs mellékhatást feltüntettük, ezenkívül minden olyan mellékhatás szerepel, mely a sunitinib-csoport legalább 10%-ánál elôfordult. A mellékhatások súlyosság szerinti besorolása a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events 3.0 verziója szerint történt. Rövidítés: a-ifn, alfa-interferon. *A sunitinib- és a-ifn-csoport közötti különbség szignifikáns volt (p < 0,05), ha a 3. és 4. fokozatú mellékhatások összegzett elôfordulását Fisher-féle egzakt teszttel elemeztük. (Megjegyzés: < 10%-os összegzett incidencia mellett; a depresszió nem szerepel a táblázatban. Az a-ifn-csoportban szignifikánsan nagyobb a 3. és 4. súlyosságú mellékhatások összegzett elôfordulása [p = 0,028]). www.jco.org 223

Motzer és mtsai Sunitinib-kezelésre jelölt (n = 375) Sunitinib-kezelésben részesült(n = 375) Abbahagyta a sunitinib szedését (n = 323) Progresszív betegség jelentkezett (n = 226) Mellékhatások jelentkeztek (n = 70) Visszavonta a beleegyezését (n = 21) Egyéb okból kilépett (n = 6) Megtörtént a progressziómentes túlélés (a korábban leírtak szerint) és a teljes túlélés elemzése (n = 375) Megtörtént a biztonságossági elemzés (n = 375) Véletlen besorolásra került betegek (n = 750) változó esetében a releváns faktorok végsô azonosítására, melyben 5%-ot adtunk meg arra, hogy az adott változó a modellben marad. A sunitinibet elôször 2006 januárjában engedélyezték, és mára széles körben elfogadottá vált az elôrehaladott RCC kezelésében. Ennek ismeretében, illetve annak tudatában, hogy vizsgálatunk elérte a progressziómentes túlélés elsôdleges végpontját, 4 a protokollt úgy módosítottuk, hogy dokumentált betegségprogresszió esetén az a-ifn-terápiában részesülô csoport tagjainak módot nyújtottunk arra, hogy átkerüljenek a sunitinib-csoportba, ami nem mond ellent az adatokat és a biztonságosságot ellenôrzô független bizottság elvárásainak. További explorációs elemzéseket végeztünk annak értékelésére, hogy a sunitinib az a-interferonnal összevetve miként hat a teljes túlélésre, melynek során figyelembe vettük a sunitinib-csoportba való átkerülés idôpontjában cenzorált betegek adatait is. EREDMÉNYEK a-ifn-terápiára jelölt (n = 375) Visszavonta a beleegyezését (n = 15) a-ifn-kezelésben részesült (n = 360) Abbahagyta az a-ifn használatát (n = 354) Progresszív betegség jelentkezett* (n = 243) Mellékhatások jelentkeztek (n = 86) Visszavonta a beleegyezését (n = 23) Egyéb okból kilépett (n = 2) Megtörtént a progressziómentes túlélés (a korábban leírtak szerint) és a teljes túlélés elemzése (n = 375) Megtörtént a biztonságossági elemzés (n = 360) 1. ábra. A betegek toborzása és a kimenetel. *Az a-ifn-csoport 25 betege idôközben átkerült a sunitinib-terápiában részesülô csoportba. a-ifn, alfa-interferon. A betegek jellemzôi Százegy központban összesen 750 beteg (mindkét kezelési csoportban 375-375 beteg) került véletlen besorolásra 2004 augusztusa és 2005 októbere között (1. ábra). A sunitinib-csoport mind a 375 betege legalább egy adagban megkapta a szert. Az a-ifn-csoportból 15 beteg (4%) a kezelés megkezdése elôtt visszavonta beleegyezô nyilatkozatát, a fennmaradó 360 beteg legalább egy dózist kapott az a-interferonból. A kiindulási jellemzôk tekintetében nem mutatkozott lényeges különbség a két csoport között, ahogyan arról már korábban is beszámoltunk. 4 A kezelés alkalmazása és biztonságossága A kezelés idôtartama a sunitinib-csoportban mediánértékben 11 (< 1 41) hónap, míg az a-ifn-csoportban 4 (< 1 40) hónap volt. Az elemzés idôpontjában a sunitinib-csoportból 52 beteg (14%), az a-ifn-csoportból 6 beteg (2%) állt még jelenleg is kezelés alatt. A lemorzsolódás okai a következôk voltak: progresszív betegség (a sunitinib-csoportban a betegek 60%-a, az a-ifn-csoportban a betegek 65%-a), mellékhatások (19% [sunitinib], 23% [a-ifn]), beleegyezés visszavonása (6% [sunitinib], 10% [a-ifn]) és egyéb ok (2% [sunitinib], 1% [a-ifn]) (1. ábra). A protokoll 2006 februárjában történt módosítását követôen az a-ifn-csoport 25 tagja (7%) átkerült a sunitinibmonoterápián lévô csoportba. A 25 beteg közül 10-en továbbra is sunitinib-kezelésben részesültek, míg az elemzés idôpontjára 15 betegnél félbeszakadt a sunitinib-terápia, többnyire progresszív betegség (n = 9) vagy mellékhatások miatt (n = 3). A kezeléssel kapcsolatos mellékhatások többsége gyakrabban fordul elô a sunitinib-csoportban, mint a-ifn adása kapcsán (1. táblázat). A 3 4. súlyosságú mellékhatások és laboratóriumi eltérések mindkét csoportban viszonylag ritkán fordultak elô, és elôfordulásuk a hosszú távú kezelés kapcsán nagyjából ugyanaz volt, mint a köztes analízisben megadott értékek. 4 Az ejekciós frakció terápiával összefüggésbe hozható csökkenését a sunitinib-csoportban 50 betegnél (13%), az a-ifn-csoportban pedig 12 betegnél (3%) észleltük, akik közül az elôbbi csoportban 10 betegnél (3%), míg az utóbbiban 3 betegnél (1%) jelentkezett 3. súlyossági fokú eltérés. Sunitinib szedésekor 51 betegnél (14%), a-ifn használatakor 6 betegnél (2%) jelentkezett hypothyreosis, akik közül az elôbbi csoportban 6 beteg (2%), az utóbbi csoportban 1 beteg (< 1%) betegségének mértéke érte el a 3. súlyossági fokozatot. A sunitinib-csoport 50%-ánál, míg az a-ifn-csoport 27%-ánál kényszerültünk a dózis csökkentésére mellékhatások miatt. A sunitinib-csoportból 23-an (ezen belül két olyan beteg, aki az a-ifn-csoportból került át sunitinib-kezelésre), az a-ifn-csoportból pedig 20 beteg halt meg a vizsgálat idején (melyet az utolsó dózis beadását követô 28 napon belül bekövetkezett halálozásként definiáltunk). Az alábbi halálokok fordultak elô: a sunitinib-csoportban progresszív betegség (n = 19), akut veseelégtelenség (n = 1), gyomorvérzés (n = 1), légzési elégtelenség (n = 1) és hirtelen halál (n = 1); az a-ifn-csoportban progresszív betegség (n = 15), szívbetegség (n = 1), myocardialis infarktus (n = 1), légzési elégtelenség (n = 1), agyvérzés (n = 1) és koponyaûri tumor bevérzése (n = 1). Három esetben a vizsgálók megítélésére volt bízva, hogy a mellékhatást a kezeléssel összefüggônek tekintik-e; a sunitinib-csoportban egy, míg az a-ifn-csoportban két ilyen eset fordult elô (mindkettôben szívprobléma és myocardialis infarktus miatt). 224 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

A sunitinib- és alfa-interferon-terápiával elérhetô teljes túlélés áttétes veserákban 2. táblázat. Legjobb tumorválasz és progressziómentes túlélés Sunitinib a-ifn (n = 375) (n = 375) Válasz száma % száma % Objektív válasz* 176 47 46 12 Teljes remisszió 11 3 4 1 Részleges remisszió 165 44 42 11 Stabil betegség 150 40 202 54 Progresszív betegség 26 7 69 18 A betegség nem besorolható vagy nem állnak rendelkezésre adatok 23 6 58 15 Progressziómentes túlélés Elemzésbe bevont betegek 375 375 Mediánérték, hónap 11 5 95% CI, hónap 11 13 4 6 FIGYELEM. A vizsgálók a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors kritériumrendszere alapján ítélték meg a tumorválaszt. Rövidítés: a-ifn, alfa-interferon. *p < 0,001 a sunitinib- és a-ifn-csoport közötti összehasonlításra vonatkozóan. Kockázati arány = 0,539; 95% CI, 0,451 0,643; p < 0,001. 3. táblázat. Az OS egyéni kiindulási tényezôk szerinti elemzésének eredményei OS Tényezô HR 95% CI p-érték Kezelés (sunitinib vs. a-ifn) 0,764 0,623 0,936 0,0096 ECOG PS (0 vs. 1) 0,515 0,417 0,636 < 0,0001 Hemoglobin (> vs. < LLN) 0,504 0,401 0,634 < 0,0001 A diagnózistól a kezelésig eltelt idô (> vs. < 1 év) 0,574 0,461 0,715 < 0,0001 Korrigált kalcium (< vs. > 10 mg/dl) 0,466 0,327 0,664 < 0,0001 Alkalikus foszfatáz (< vs. > ULN) 0,676 0,542 0,844 0,0005 Tejsav-dehidrogenáz (< vs. > 1,5 3 ULN) 0,500 0,337 0,742 0,0006 Metasztatikus lokalizációk száma (1 vs. > 2) 0,664 0,503 0,876 0,0037 Rövidítések: OS (overall survival), teljes túlélés; HR (hazard ratio), kockázati arány; a-ifn, alfa-interferon; ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status), ECOG szerinti általános állapot; LLN (lower limit of normal), normáltartomány alsó határa; ULN (upper limit of normal), normáltartomány felsô határa. Objektív válaszarány és progressziómentes túlélés A sunitinib nagyobb objektív válaszarányt eredményezett, mint az a-ifn (47% a sunitinib-csoportban; 95% CI, 42 52%; vs. 12% az a-ifn-csoportban; 95% CI, 9 16%; p < 0,001; 2. táblázat). A sunitinib-csoportból 11 beteg, az a-ifncsoportból 4 beteg került teljes remisszióba a vizsgálók megítélése szerint. A progressziómentes túlélés mediánértéke a sunitinib-csoportban 11 hónapnak (95% CI, 11 13 hónap), az a-ifn-csoportban 5 hónapnak (95% CI, 4 6 hónap) adódott (HR = 0,539; 95% CI, 0,451 0,643; p < 0,001; 2. táblázat). Teljes túlélés A nem rétegzett Wilcoxon-teszttel elvégzett nem rétegzett log-rank teszt elsôdleges analízise szerint (a nem rétegzett Wilcoxon-teszt alkalmazásakor p = 0,013) a mediánértékben számított teljes túlélés a sunitinib-csoportban hosszabbnak bizonyult, mint a-ifn adása esetén (26,4 hónap; 95% CI, 23,0 32,9 hónap; vs. 21,8 hónap; 95% CI, 17,9 26,9 hónap; HR = 0,821; 95% CI, 0673 1,001; p = 0,051; 2. ábra). A rétegzett log-rank teszt alapján a HR 0,818-nek (95% CI, 0,669 0,999; p = 0,049) adódott. Teljes túlélés a kezelés elôtt meghatározott prognosztikai kockázati tényezôk alapján A Cox-féle arányos kockázati modellt alkalmaztuk annak feltárására, hogy a kiinduláskor regisztrált klinikai jellemzôk és a korábban azonosított prognosztikai rizikótényezôk 7 miként befolyásolják a teljes túlélést. A sunitinib a betegek csaknem összes alcsoportjában elônyösebbnek mutatkozott, mint az a-ifn (3. ábra). A Cox-modell kialakításakor a következô kiindulási tényezôk mutatkoztak a túlélés független, szignifikáns elôrejelzôjének: ECOG szerint meghatározott általános állapot, szérum hemoglobinszintje, a diagnózistól a kezelésig eltelt idô, korrigált kalcium-, alkalikusfoszfatáz- és tejsavdehidrogenázértékek, valamint a metasztatikus lokalizációk száma (3. táblázat). A hét prognosztikai tényezô szerinti korrekciót követôen a sunitinib esetében szignifikánsan jobb terápiás hatás igazolódott, mint a-ifn alkalmazásakor (HR = 0,764; 95% CI, 0,623 0,936; p = 0,0096). A betegek kiindulási klinikai jellemzôk szerinti csoportosításakor a Memorian Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) Teljes túlélés (valószínûség) 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,2 0 Halálesetek száma/ veszélyeztetett betegek száma Sunitinib IFN-a 0,3 0,1 0/375 0/375 Kockázati arány = 0,821 (95% CI, 0,673 1,001) p-érték = 0,051 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 44/326 61/295 38/283 46/242 Idô (hónap) 48/229 52/187 Sunitinib (n = 375) Mediánérték, 26,4 hónap (95% CI, 23,0 32,9) a-ifn (n = 375) Mediánérték, 21,8 hónap (95% CI, 17,9 26,9) 42/180 25/149 2. ábra. A teljes túlélés Kaplan Meier szerinti elemzése. a-ifn, alfa-interferon. 14/61 15/53 4/2 1/1 www.jco.org 225

Motzer és mtsai 4. táblázat. Vizsgálati periódus után rákkezelés Sunitinib (n = 323) a-ifn (n = 359)* Kezelés száma % száma % Vizsgálati periódus utáni bármilyen kezelés 182 56 213 59 Sunitinib 36 11 117 33 Egyéb VEGF-inhibitorok 106 33 115 32 Citokinek 63 20 47 13 mtor-inhibitorok 28 9 16 4 Kemoterápia 21 6 20 6 Rövidítések: a-ifn, alfa-interferon; VEGF (vascular endothelial growth factor), vaszkuláris endothelialis növekedési faktor; mtor (mammalian target of rapamycin), rapamycin célpontja emlôsökben. *Azokat a betegeket is feltüntettük, akik a kezelés félbehagyása elôtt átkerültek a sunitinib-csoportba. p < 0,001 a sunitinib- és a-ifn-csoport közötti összehasonlításra. kritériumait (kedvezô, közepesen kedvezô és kedvezôtlen) tartottuk szem elôtt. 7 (Megjegyzendô, hogy a kiindulási MSKCC adatok az a-ifn-csoport 17 betegénél hiányoztak.) A közepes kockázatú csoportban (a sunitinib-csoport 56%-a vs. az a-ifn-csoport 57%-a) a teljes túlélés mediánértéke sunitinib-terápia mellett 20,7 hónap (95% CI, 18,2 25,6 hónap), a-ifn adása esetén pedig 15,4 hónap (95% CI, 13,6 18,2 hónap) (HR = 0,787; 95% CI, 0,617 1,004). A nagy kockázatú csoportban (a sunitinib-csoport 6%-a vs. az a-ifn-csoport 7%-a) a teljes túlélés mediánértéke sunitinibterápia mellett 5,3 hónap (95% CI, 4,2 10,0 hónap), a-ifn adása esetén pedig 4,0 hónap (95% CI, 2,7 7,2 hónap) (HR = 0,660; 95% CI, 0,360 1,207) volt. A kedvezô kockázatú csoportban egyik kezelés mellett sem értük el a teljes túlélés mediánértékét (a sunitinib-csoport 38%-a vs. az a-ifn-csoport 32%-a); 12 hónap múltán a sunitinibbel kezelt betegek 91%-a volt életben, szemben az a-ifn-csoportban észlelt 92%-kal; két év elteltével az elôbbi csoportban 72%-os, míg az utóbbiban 76%-os túlélési arányt regisztráltunk. Explorációs túlélési elemzések a keresztezett sunitinib-terápia hatásának felmérésére Abban az explorációs analízisben, melyben cenzoráltuk az a-ifn-csoport azon 25 betegét, aki a vizsgálat ideje alatt átkerült a sunitinib-csoportba, a teljes túlélés sunitinib-kezelés esetén mediánértékben 26,4 hónapnak (95% CI, 23,0 32,9 hónap), míg az a-ifn-csoportban 20,0 hónapnak (95% CI, 17,8 26,9 hónap) adódott (HR = 0,808; 95% CI, 0,661 0,987; p = 0,036). A vizsgálati periódus után alkalmazott rákkezelés potenciális zavaró hatását azon betegek adatai alapján tekintettük át, akik kiléptek a kezelésbôl. A 4. táblázat a vizsgálati periódus után, a vizsgálatból való kikerülést követôen alkalmazott rákkezeléseket tekinti át. Az a-ifn-csoport 359 tagja közül 117-en (33%) részesültek a késôbbiekben sunitinib adásában, míg 115 beteg (32%) egyéb vaszkuláris endothelialis növekedésifaktor-inhibitort kapott a kilépés után. A kezelési csoportokban a vizsgálati periódus utáni kezelések tekintetében a sunitinib-használat szempontjából mutatkozott az egyetlen statisztikailag szignifikáns különbség (p < 0,001). Explorációs analízisre került sor a betegek azon alcsoportjában, akik semmilyen kezelést nem kaptak rosszindulatú daganatukra a vizsgálati periódus után (a sunitinib-csoport 193 betege, az a-ifn-csoport 162 betege). A teljes vizsgálati csoporthoz hasonlóan, ezen sunitinib- és a-ifn-alcsoportok is kiegyensúlyozottak voltak a kiindulási jellemzôk tekintetében; a sunitinib-csoportban 37%, az a-ifn-csoportban 28% minôsült kedvezô kockázatúnak, míg a közepes kockázatú betegek aránya az elôbbi csoportban 55%, az utóbbiban 56%, míg a kedvezôtlen kockázatú betegek aránya 8%, illetve 7% volt. Ebben az analízisben a sunitinib-csoportban regisztrált teljes túlélés mediánértékben kétszerese volt az a-ifnadás a mellett észlelt értéknek (28,1 hónap vs. 14,1 hónap; HR = 0,647; 95% CI, 0,483 0,870; p = 0,003). MEGBESZÉLÉS A véletlen besorolásos, III. fázisú vizsgálat a metasztatikus RCC elsô vonalbeli kezelésében alkalmazott sunitinib és a- IFN összehasonlítására indult. A progressziómentes túlélést választottuk elsôdleges végpontnak, melyet a második köztes analízis idejére (2005 novemberére) elértünk, így a sunitinib esetében 11 hónap, az a-ifn esetén 5 hónap maradt az összehasonlításra. A sunitinib hosszabb túlélést biztosított, mint az a-ifn (26,4 hónap vs. 21,8 hónap). Az elôre meghatározott kritériumok (nem rétegzett log-rank) csak marginális statisztikai szignifikanciát jeleztek a tekintetben, hogy az elfogadott standardhoz képest tényleges javulás jött létre (p = 0,051). A rétegek szerinti korrekciót, illetve a Wilcoxon-teszt elvégzését követôen nagyobb fokú statisztikai szignifikancia mutatkozott a túlélésben (az összes elemzésben p < 0,05). A rétegzett elemzés rendszerint kiegyenlíti az egyes kezelési csoportok prognosztikai tényezôi szempontjából mutatkozó egyenlôtlenségeket, ennél fogva csökkenti a variabilitást. A log-rank teszt akkor használható, ha a két kezelési csoportban regisztrált halálozási ráta egymáshoz viszonyított aránya az idô elôrehaladtával sem változik; a Wilcoxon-teszt olyan esetekre alkalmas, ahol a kockázati arányokra vonatkozó feltevések nem tarthatók fenn akkor, ha a túlélési adatokat a vizsgálati periódus alatt a terápiás csoportok között átjárás, illetve a vizsgálat lezárását követôen egyéb kezelések torzíthatják. Feltételezzük, hogy az új, molekuláris célpontú szerek hozzáférhetôsége mindkét csoportban módosította a túlélést. A vizsgálat idején drámai változás következett be az áttétes RCC kezelésében. A III. fázisú vizsgálatok eredményei, valamint a sunitinibre és egyéb molekuláris célpontú szerekre elfogadott szabályozás új terápiás paradigmák megjelenéséhez vezetett, melynek nyomán javult a metasztatikus RCC-ben szenvedô betegek túlélése. 226 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

A sunitinib- és alfa-interferon-terápiával elérhetô teljes túlélés áttétes veserákban Mindezek ismeretében explorációs elemzést végeztünk annak megítélésére, milyen következményekkel jár, ha a kezdetben sunitinibbel kezelt beteg idôközben átkerül az a-ifncsoportba. A kapott eredmények összhangban voltak azzal a hipotézisünkkel, mely szerint a túlélési végpont értékelését megzavarja a keresztezés, illetve a kezelés után periódusban alkalmazott rákellenes kezelés. A medián túlélés például csaknem kétszeresére javult (28,1 hónap a sunitinib-csoportban vs. 14,1 hónap az a-ifn-csoportban; p = 0,003) azon betegek körében, akik a vizsgálati perióduson túl nem részesültek rákterápiában. A mostani vizsgálat összehasonlítási csoportjának túlélési adatait a történeti a-ifn-adatokkal 7 összevetve a túlélés meghosszabbodása igazolható, ami az RCC kezelésében rendelkezésre álló eszközök fejlôdését tükrözi. Az MSKCC kedvezô kockázatú csoportján belül például a véletlen besorolás alapján a-ifn-kezelésre került betegek egyéves túlélése 92%- nak, míg a kétéves túlélés 76%-nak adódott, szemben a történeti adatokban szereplô 83%-os, illetve 55%-os aránnyal. 7 A sunitinibbel, illetve a-interferonnal kezelt betegek hosszabb túlélése (akik közül az utóbbi csoport számos tagja idôközben sunitinibre vagy más molekuláris célpontú terápiára tért át) szemben a citokinterápiában részesült történeti kontrollokkal arra utal, hogy a célzott terápiák új korszaka javuló prognózist ígér. Bár a teljes túlélés továbbra is megfelelô standard végpontnak tekinthetô a klinikai haszon felmérésében, a progressziómentes túlélés meghatározása relevánsabb végpont lehet a terápiás hatás megítélésében akkor, ha nagy elôrelépés történik a kezelési lehetôségek terén. A teljes túlélés az MSKCC kockázati csoportok szerint változó lehet (kedvezô > közepesen kedvezô > kedvezôtlen) a kezelt betegek csoportjában. A Cox-féle arányos kockázati modell ugyanakkor azt jelzi, hogy a kiinduláskor fennálló klinikai jellemzôk, továbbá a korábban azonosított prognosztikai rizikófaktorok is befolyásolják a teljes túlélést (3. táblázat). Ez arra utal, hogy a háttérben meghúzódó tumor biológiai sajátosságai változatlanul fontos tényezôként hatnak közre a túlélés meghatározásában, még akkor is, ha a sunitinibhez hasonlóan igen aktív szerrel történik a kezelés. A sunitinib és az a-ifn mellékhatásai összességében nem tértek el a köztes analízis alapján korábban leírtaktól. 4 Ahogyan várható volt, a sunitinib-terápián lévô betegek (akiknek túlélése csaknem megkétszerezôdött) a mellékhatások nagyjából ugyanilyen mértékû megszaporodását tapasztalták. A sunitinib 3. súlyossági fokú mellékhatásaként leggyakrabban hipertónia (12%), általános gyengeségérzés (11%), hasmenés (9%) és kéz-láb szindróma (9%) jelentkezett. A mellékhatások egyetlen esetben sem érték el a 4. súlyossági fokot. Leggyakoribb 3 4. fokú laboratóriumi eltérésként sunitinib szedése kapcsán neutropenia, lymphopenia és lipázemelkedés (18-18%), a-ifn adásakor pedig lymphopenia (26%) fordult elô. A sunitinib-terápia során hypothyreosis alakul ki; 9 bármilyen fokú hypothyreosis a betegek 14%-ánál, míg 3. súlyossági fokú pajzsmirigy-alulmûködés 2%-ban jelentkezett. Kiindulási tényezô Sunitinib vs. a-ifn terápiás hatása, a kockázati tényezôk szerinti korrekció nélkül 750 ECOG = 0 460 ECOG = 1 290 Diagnózis és kezelés között eltelt idô > 1 év 344 Diagnózis és kezelés között eltelt idô, 1 év 391 Hemoglobin, LLN 219 Hemoglobin > LLN 515 Korrigált kalciumszint < 10 mg/dl 688 Korrigált kalciumszint. 10 mg/dl 46 LDH < 1,5 3 ULN 698 LDH. 1,5 3 ULN 35 Metasztatikus lokalizációk száma = 1 Metasztatikus lokalizációk száma > 2 Korábbi nephrectomia történt Korábbi nephrectomia nem történt Csontmetasztázisok vannak Csontmetasztázisok nincsenek Tüdômetasztázisok vannak Tüdômetasztázisok nincsenek Májmetasztázisok vannak Májmetasztázisok nincsenek A mostani vizsgálatnak nem képezte rutinelemét a pajzsmirigyfunkció nyomon követése. A vizsgálat idején közreadtuk a sunitinib-terápia mellett észlelhetô kóros pajzsmirigyfunkciós értékeket. 10,11 Szükség esetén a pajzsmirigyfunkció figyelemmel kísérése és gyógyszeres kezelés javasolt. 9 A bal kamrai ejekciós frakció csökkenése a sunitinib ismert mellékhatása. 4 Ebben a vizsgálatban a sunitinib-terápiában részesült betegek 13%-ánál mutatkozott az ejekciós frakció csökkenése, melyen belül 3% volt a 3. súlyossági fokú esetek aránya. A köztes elemzések alapján korábban nyilvánosságra hozott adatokhoz képest (az ejekciós frakció bármilyen mértékû csökkenése a betegek 10%-ánál, 3. súlyosságú csökkenés a betegek 2%-ánál), 4 a mostani adatok nem utalnak kumulatív hatásra a hosszú távú sunitinib-adással összefüggésben. A sunitinib biztonságossági profiljának pontosabb meghatározására több mint 4000, áttétes RCC-ben szenvedô beteget vontak be egy kiterjesztett hozzáférésû programba. 12 A mellékhatások típusa és incidenciája megegyezett a saját vizsgálatunk alapján közzétett adatokkal, és nem figyeltek meg nagyfokú kumulatív toxicitást. A hosszú távú ambuláns kezelés keretében adott orális sunitinib biztonságossági profilja összességében elfogadható volt, különösen annak fényében, hogy rendkívül hatásosnak mutatkozott az áttétes RCC ellen. N 162 588 674 76 225 525 589 161 189 561 Sunitinib elônyösebb a-ifn elônyösebb 0 0,5 1,0 1,5 Kockázati arány (95% CI) 3. ábra. A teljes túlélés alcsoportelemzése az egyéni kiindulási jellemzôk szerint. A diagnózis és a kezelés között eltelt idôre vonatkozó adatok 15 betegnél, a hemoglobin- és korrigált szérum-kalciumszint 16 betegnél, a tejsav-dehidrogenáz értéke 17 betegnél nem állt rendelkezésre. a-ifn, alfa-interferon; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; ULN (upper limit of normal), normáltartomány felsô határa; LLN (lower limit of normal), normáltartomány alsó határa. www.jco.org 227

Motzer és mtsai A mostani kutatás során az egészséggel összefüggô életminôségre vonatkozóan kapott adatokat máshol már közöltük. 6 A kérdôívek az alábbiakat tartalmazták: Functional Assessment of Cancer Therapy General, Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Symptom Index-15 kérdéskör, valamint Euro-QOL 5D használhatósági pontszám. Az összes eszköz jobbnak jelezte a sunitinibbel kezelt betegek életminôségét, mint a-inf-terápiában részesült társaikét. 6 Összefoglalásként elmondhatjuk, hogy a sunitinib hoszszabb túlélést eredményezett, mint az a-ifn, ezen túlmenôen pedig javította a válaszarányt és a progressziómentes túlélést, miközben biztonságossági profilja elfogadható volt a metasztatikus RCC elsô vonalbeli kezelésében. A teljes túlélés meghosszabbodása javuló prognózist vetít elôre az RCC célzott terápiájának korszakában. ÉRDEKÜTKÖZÉS LEHETÔSÉGE MIATT KIZÁRT SZERZÔK Noha minden szerzô kitöltötte az érdekütközésre vonatkozó nyilatkozatot, az alábbi szerzôk vagy családtagjaik esetében felmerült az anyagi motiváció lehetôsége. Az U jelzéssel minôsített kapcsolatban a szerzô nem részesült díjazásban, a C jelzés pedig a szerzô díjazását jelzi. A fenti kategóriák részletes leírása és az ASCO érdekütközéssel kapcsolatos állásfoglalásának további részleteiért, kérjük, olvassa el a kizáró nyilatkozatot (Author Disclosure Declaration) és a szerzôknek szóló útmutatót (Information for Contributors), amely az eredeti folyóirat minden számának elején megtalálható. Alkalmazotti viszony vagy vezetô pozíció: Sindy T. Kim, Pfizer (C); Isan Chen, Pfizer (C); Xin Huang, Pfizer (C) Szaktanácsadó: Thomas E. Hutson, Pfizer (C), Bayer/Onyx (C), Wyeth (C); M. Dror Michaelson, Pfizer (C), Wyeth (C), Genentech (C); Ronald M. Bukowski, Pfizer (C), Bayer (C), Wyeth (C), Novartis (C), Antigenics (C); Sylvie Negrier, Pfizer (C); Cezary Szczylik, Pfizer (C); Georg A. Bjarnason, Pfizer Canada (C); Xavier Garcia-del-Muro, Pfizer (C), Bayer (C), Roche (C), Wyeth (C), Novartis (C); Jeffrey A. Sosman, Pfizer (C), Genentech (C); Robert A. Figlin, Pfizer (C) Részvényes: Sindy T. Kim, Pfizer; Isan Chen, Pfizer; Xin Huang, Pfizer Díjazás: Thomas E. Hutson, Pfizer, Bayer/Onyx, Wyeth; M. Dror Michaelson, Pfizer, Wyeth; Ronald M. Bukowski, Pfizer, Genentech, Wyeth, Novartis, Bayer; Stéphane Oudard, Pfizer, Roche; Cezary Szczylik, Pfizer; Georg A. Bjarnason, Pfizer Canada; Xavier Garcia-del-Muro, Pfizer; John A. Thompson, Pfizer Kutatási támogatás: Robert J. Motzer, Pfizer; Thomas E. Hutson, Pfizer, Wyeth, GlaxoSmithKline; M. Dror Michaelson, Pfizer, Genentech; Ronald M. Bukowski, Pfizer, Wyeth, Novartis; Roberto Pili, Pfizer; Georg A. Bjarnason, Pfizer Canada; Xavier Garcia-del-Muro, Bayer; Jeffrey A. Sosman, Bristol-Myers Squibb, Pfizer; George Wilding, Pfizer; John A. Thompson, Pfizer; Robert A. Figlin, Pfizer Szakvélemény: Cezary Szczylik, Pfizer (C) Egyéb: N/A A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ A vizsgálat ötlete és megtervezése: Robert J. Motzer, M. Dror Michaelson, Ronald M. Bukowski, George Wilding, Sindy T. Kim, Isan Chen, Xin Huang, Robert A. Figlin Adminisztratív segítség: Sindy T. Kim, Robert A. Figlin A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekrôl gondoskodott: Robert J. Motzer, Thomas E. Hutson, Piotr Tomczak, M. Dror Michaelson, Ronald M. Bukowski, Stéphane Oudard, Sylvie Negrier, Cezary Szczylik, Roberto Pili, Georg A. Bjarnason, Xavier Garcia-del-Muro, Jeffrey A. Sosman, Ewa Solska, John A. Thompson, Robert A. Figlin Adatgyûjtés és -rendszerezés: Thomas E. Hutson, M. Dror Michaelson, Ronald M. Bukowski, Stéphane Oudard, Georg A. Bjarnason, Xavier Garcia-del-Muro, Ewa Solska, George Wilding, Sindy T. Kim, Xin Huang, Robert A. Figlin Adatelemzés és az eredmények értékelése: Robert J. Motzer, Thomas E. Hutson, M. Dror Michaelson, Ronald M. Bukowski, Stéphane Oudard, Cezary Szczylik, George Wilding, Sindy T. Kim, Isan Chen, Xin Huang, Robert A. Figlin A kéziratot elkészítette: Robert J. Motzer, Thomas E. Hutson, Ronald M. Bukowski, Stéphane Oudard, Sindy T. Kim, Isan Chen, Xin Huang, Robert A. Figlin A kézirat végsô jóváhagyása: Robert J. Motzer, Thomas E. Hutson, Piotr Tomczak, M. Dror Michaelson, Ronald M. Bukowski, Stéphane Oudard, Sylvie Negrier, Cezary Szczylik, Roberto Pili, Georg A. Bjarnason, Xavier Garcia-del-Muro, Jeffrey A. Sosman, Ewa Solska,George Wilding, John A. Thompson, Sindy T. Kim, Isan Chen, Xin Huang, Robert A. Figlin HIVATKOZÁSOK 1. Chow LQ, Eckhardt SG: Sunitinib: From rational design to clinical efficacy. J Clin Oncol 25:884-896, 2007 2. Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM, et al: Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA 295:2516-2524, 2006 3. Motzer RJ, Michaelson MD, Rosenberg J, et al: Sunitinib efficacy against advanced renal cell carcinoma. J Urol 178:1883-1887, 2007 4. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al: Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renalcell carcinoma. N Engl J Med 356:115-124, 2007 5. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al: New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J Natl Cancer Inst 92:205-216, 2000 6. Cella D, Li JZ, Cappelleri JC, et al: Quality of life in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib or interferon-alfa: Results from a phase III randomized trial. J Clin Oncol 26:3763-3769, 2008 7. Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA, et al: Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 20:289-296, 2002 8. Collett D: Modelling Survival Data in Medical Research. London, United Kingdom, Chapman and Hall, 1994 9. Pfizer: SUTENT (sunitinib malate) prescribing information, 5/08 update. http://www.pfizer.com/ files/products/uspi_sutent.pdf 10. Rini BI, Tamaskar I, Shaheen P, et al: Hypothyroidism in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib. J Natl Cancer Inst 99:81-83, 2007 11. Desai J, Yassa L, Marqusee E, et al: Hypothyroidism after sunitinib treatment for patients with gastrointestinal stromal tumors. Ann Intern Med 145:660-664, 2006 12. Porta C, Szczylik C, Bracarda S, et al: Shortand long-term safety with sunitinib in an expanded access trial in metastatic renal cell carcinoma (mrcc). J Clin Oncol 26:278s, 2008 (suppl; abstr 5114) 228 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

A sunitinib- és alfa-interferon-terápiával elérhetô teljes túlélés áttétes veserákban Köszönetnyilvánítás A szerzôk köszönetüket fejezik ki a betegeknek és azok családtagjainak, valamint az alábbi kutatóknak és kutatócsoportoknak: Ausztrália: Adam Boyce, Ian Davis, Paul Mainwaring, Nick Pavlakis, Kenneth Pittman, Guy Toner, Simon Troon; Brazília: Carlos Barrios, Daniel Herchenhorn, Manuela Zereu; Kanada: Scott Ernst, Christian Kollmannsberger, Andre Lavoie, Heidi Martins, Dean Ruether, Fred Saad, Judy Sutherland, Ian Tannock, Peter Venner; Franciaország: Lionel Geoffrois, Brigitte Laguerre, Olivier Rixe, Frederic Rolland; Németország: Wilfried Eberhardt, Viktor Gruenwald, Gerhard Jakse, Mark Ringhoffer; Olaszország: Giacomo Carteni, Pierfranco Conte, Gianpietro Gasparini, Camillo Porta, Enzo Ruggeri, Cora Sternberg; Poland: Tomasz Demkow, Jerzy Lorenz, Maria Mazurkiewicz, Anna Pluzanska, Janusz Rolski; Oroszország: Oleg Gladkov, Andrey Kaprin, Petr Karlov, Oleg Karyakin, Mikhail Lichinitser, Vladimir Moiseyenko, Igor Rusakov, Elena Slonimskaya; Spanyolország: Daniel Castellano, Jose Luis Gonzalez-Larriba, Jose Andres Moreno-Nogueira, Jose Luis Perez-Gracia; Egyesült Királyság: James Barber, Tim Eisen, Peter Harper, Robert Hawkins, Paul Nathan; Egyesült Államok: Robert Amato, J. Christian Barrett, Robert Belt, Pasquale Benedetto, Joseph Clark,Matthew Cooney, Thomas Cosgriff, Christopher Croot, Harry Drabkin, Arkadiusz Dudek, Janice Dutcher, Marc Ernstoff, Mayer Fishman, Gary Hudes, Ralph Hauke, Kasra Karamlou, Paul Kaywin, Alan Keller, Timothy Kuzel, Jill Lacy, Fred Millard, David Minor, Mark Monte, Roberto Pili, Louis Puneky, Donald Richards, Christopher Ryan, Wolfram Samlowski, Lee Schwartzberg, Ulka Vaishampayan, Jacqueline Vuky. A szerkesztéshez az ACUMED (Tytherington, Egyesült Királyság) nyújtott segítséget, az anyagi alapokat a Pfizer biztosította. www.jco.org 229