PROBLÉMAMEGOLDÓ ESETTANULMÁNYOK A LÉGZÉS FARMAKOLÓGIÁJÁBÓL

PROBLÉMAMEGOLDÓ ESETTANULMÁNYOK A LÉGZÉS FARMAKOLÓGIÁJÁBÓL PTE ÁOK Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet Dr. Pethő Gábor Az inhalációs gyógyszerbevitel farmakológiai alapjai 1

Az inhalációs gyógyszerbevitel farmakológiai alapjai 1. Mely tényező(k) szabjá(k) meg az inhalációban adott szerek teljes biohasznosulását? A. A bronchiális nyálkahártyáról való felszívódás mértéke B. A bélnyálkahártyáról való felszívódás mértéke C. A first-pass elimináció mértéke D. Mindhárom előző Az inhalációs gyógyszerbevitel farmakológiai alapjai Helyes válasz: D. Lásd előző ábra. 2

Az inhalációs gyógyszerbevitel farmakológiai alapjai 2. Az alábbi állítások közül melyik HAMIS? A. Az inhalációs kortikoszteroidok magas lipofilitásuk miatt mind a légúti, mind a bélnyálkahártyáról nagyon jól felszívódnak B. Az inhalációs kortikoszteroidok nagy mértékű first-pass metabolizmusuk eredményeképpen kevés szisztémás mellékhatással bírnak C. Inhalációs bevitel esetén a keringésbe kerülő gyógyszer erősíti a légúti terápiás hatást D. Az ipratropium-bromid kvaterner amin jellege miatt mind a légúti, mind a bélnyálkahártyáról kevéssé szívódik fel, ezért biztonságos szer Az inhalációs gyógyszerbevitel farmakológiai alapjai Helyes válasz: C. Inhaláció esetén a légúti koncentráció lényegesen magasabb a vérszintnél, ezért a szisztémás keringésbe jutó frakció csak mellékhatásokat okozhat, a légúti terápiás hatást nem növeli. 3

A bronchiális simaizomzatra ható mediátorok Hisztamin Ach M 3 Muszkarinantagonista LTC 4 LTD 4 Leukotriénantagonista H 1 CysLT 1 IP 3 Kontrakció Relaxáció camp PDE inaktív b 2 Theophyllin b 2 -agonista Antiasztmatikumok: rohamoldó szerek I. Gyorsan ható β 2 -receptor-agonisták (Rapid Acting Beta Agonists, RABA) hatásmód: a G s -protein révén stimulálják az adenil-ciklázt, fokozva a campszintet, ami a PKA enzim aktiválásával simaizom-relaxációt okoz javasolt beviteli mód: inhaláció minden szernél (súlyos esetben terbutalin vagy adrenalin adható s.c. injekcióban) mellékhatások: tremor, vérnyomás-csökkenés, tachycardia, hypokalaemia terbutalin, salbutamol, (fenoterol csak ipratropiummal együtt van forgalomban), hosszú hatású: formoterol (csak inhalációs szteroiddal kombinálva adható); a salmeterol csak lassan (> 30 perc) hat, ezért nem adható Szisztémás kortikoszteroidok (= glükokortikoidok, szteroidok ) bár nincs akut hörgőtágító hatásuk, súlyos asztmás rohamban mérséklik a progressziót, de csak 4-6 óra múlva hatnak, prednisolon, metilprednisolon adható per os vagy i.v. 4

Antiasztmatikumok: rohamoldó szerek II. Muszkarinreceptor-antagonisták (= antikolinerg szerek) hatásmód: gátolják a vágusz bronchokonstriktor hatását; klinikai hatékonyságuk a vágusztónus nagyságától függ kevésbé hatékonyak, mint a b 2 -receptor-agonisták csak inhalációban adható az ipratropium önmagában vagy fenoterollal kombinációban; kvaterner amin jellege miatt minimálisak a szisztémás mellékhatásai Aminophyllin: theophyllin-etiléndiamin hatásmód: a foszfodiészteráz enzimek gátlásával csökkenti a camp hidrolízisét, fokozva annak szintjét mellékhatások: KIR-izgalmi tünetek (nyugtalanság, tremor, görcsök), kardiovaszkuláris tünetek (hipotenzió, tachycardia, aritmiák), gasztrointesztinális tünetek (hányinger, fokozott savszekréció) Antiasztmatikumok: rohamoldó szerek III. beviteli mód: i.v. injekció vagy infúzió (kicsi a terápiás szélessége, sok az interakciója, variábilis a metabolizmus üteme) visszaszorult az alkalmazása: súlyos asztmás roham intézeti ellátásában lehet szerepe Magnézium-szulfát hatásmódja ismeretlen i.v. infúzióban adható szer, amelyet csak súlyos asztmás roham ellátásában használnak (ritkán) 5

Az akut asztmás roham területi, prehospitális ellátása Enyhe állapotromlás b 2 -receptor-agonista inhalációban Középsúlyos állapotromlás b 2 -receptor-agonista inhalációban kortikoszteroid p.o. vagy i.v. Súlyos állapotromlás oxigén adása b 2 -receptor-agonista + ipratropium inhalációban kortikoszteroid i.v. magnézium-szulfát i.v. Életveszélyes állapotromlás, fenyegető légzésleállás i.v. gyógyszerbeviteli lehetőség hiányában terbutalin s.c. vagy adrenalin s.c. Az akut asztmás roham intézeti ellátása b 2 -receptor-agonista inhalációban: adagolós aeroszolból toldalékkal vagy gépi porlasztóból Oxigén Kortikoszteroid i.v. b 2 -receptor-agonista + ipratropium inhalációban gépi porlasztóból Aminophyllin i.v. infúzióban Terbutalin (vagy adrenalin) s.c. Magnézium-szulfát i.v. 6

A fenntartó terápiában használt profilaktikus vagy kontroller szerek I. Glükokortikoidok intracelluláris receptorukon hatva széleskörű gyulladásgátló és immunszuppresszív hatással bírnak, elsősorban profilaktikus céllal használják őket (akut hörgőtágító hatásuk nincs) inhalációban adva már az alacsony-közepes dózistartományban hatékonyak és biztonságosak (szisztémás mellékhatások nélkül lokálisan rekedtséget, garatbeli gombás fertőzést, köhögést okozhatnak: javasolt a szájöblítés) magas inhalált dózisoknál már szisztémás mellékhatásaik lehetnek ha az alacsony dózis hatása nem kielégítő, a dózisemelés helyett javasolt a kiegészítő kezelés hosszú hatású b 2 -agonistával vagy leukotrién-antagonistával inhalációban beclomethason, budesonid, fluticason, ciclesonid használatos szisztémás (p.o.) fenntartó terápia nagyon súlyos asztma esetén jön csak számításba; 2 hétnél hosszabb ideig adva számos mellékhatásuk lehet (hipertónia, diabetes, osteoporosis stb.): főleg a metilprednisolon használatos A fenntartó terápiában használt profilaktikus vagy kontroller szerek II. Hosszú hatású b 2 -receptor-agonisták (Long Acting Beta Agonists, LABA) formoterol, salmeterol hatástartama kb. 12 óra, a vilanterolé 24 óra; folyamatos hatásuk révén a b 2 -receptorok down-regulációját okozhatják eredetileg tartós hatású hörgőtágítónak fejlesztették őket, de manapság a megelőző jellegű fenntartó kezelésben használatosak inhalációs szteroiddal kombinálva (önállóan nem adhatók), mivel jobban növelik annak hatását, mint a szteroid dózisának az emelése preferáltan egyazon inhalátorban: formoterol + budesonid v. beclometason; salmeterol + fluticason-propionát; vilanterol + fluticason-furoát mivel a formoterol 3 percen belül hat, a formoterol + kortikoszteroid tartalmú inhalátorok rohamoldásra is használhatók 7

A fenntartó terápiában használt profilaktikus vagy kontroller szerek III. Leukotriénreceptor-antagonisták (= antileukotrién ágensek) kompetitíven gátolják a Cys-LT 1 -receptort, amely a leukotriének bronchiális hatásainak (spazmus + gyulladáskeltő hatások) fő közvetítője csak per os adhatók, emiatt rohamoldóként hatástalanok, de profilaktikusan hatékonyak és gyakorlatilag nincs mellékhatásuk (a Churg Strauss-szindróma ritka lehetősége felmerült) zafirlukast, montelukast: önállóan adhatók enyhe asztmában (az inhalációs szteroid alternatívájaként) vagy NSAID-asztmában; inhalációs szteroiddal kombinálva középsúlyos vagy súlyos asztmában használatosak Lassított és nyújtott hatású theophyllin-készítmények a theophyllin rendelkezik enyhe légúti gyulladásgátló hatással is retard készítményei adhatók inhalációs szteroiddal együtt (közép)súlyos asztma fenntartó kezelésre, de ez a kombináció kevésbé hatékony, mint a LABA- vagy antileukotriéntartalmú, és a mellékhatások miatt rosszabbul tolerálható A fenntartó terápiában használt profilaktikus vagy kontroller szerek IV. Omalizumab az IgE F c régiója elleni monoklonális antitest csak súlyos, bizonyítottan allergiás asztmában használatos szubkután adva, amennyiben emelkedett össz-ige mutatható ki a szérumban magas dózisú inhalációs szteroid + LABA kombináció mellé adják jól tolerálható szer 8

Az asztmakezelés terápiás lépcsői Antileukotrién Inhalált szteroid alacsony dózis Inhalált szteroid alacsony dózis + Theophyllin Inhalált szteroid alacsony dózis + Antileukotrién Inhalált szteroid közepes-magas d. Inhalált szteroid alacsony dózis + LABA Theophyllin retard forma Antileukotrién Inhalált szteroid közepes-magas d. + LABA Omalizumab Szisztémás szteroid Inhalált szteroid közepes-magas d. + LABA Inhalált rohamoldó hörgőtágító (gyors hatású β 2 -receptor-agonista, esetleg antikolinerg szer) szükség szerint 1. lépcső 2. lépcső (enyhe) Javasolt bázisterápia 3. lépcső (középsúlyos) Alternatív bázisterápia 4. lépcső (súlyos) 5. lépcső (nagyon súlyos) Kiegészítő bázisterápia 1. eset: akut asztmás roham A 39 éves nőbeteg az alábbi tüneteket észleli: köhögés, zihálás, fulladás érzete, főleg kilégzési nehezítettséggel. Otthonában ipratropiumtartalmú inhalátor (Atrovent) fellelhető, ebből lélegzik be 2 adagot, azonban számottevő javulás nem következik be. 1. Mivel indokolható az ipratropium hatástalansága? A. Az inhalációs terápia eleve nem alkalmas a rohamoldásra B. Valószínűsíthetően egyéni érzékenysége miatt a beteg miatt a szokásosnál jóval nagyobb adagot igényelne C. A betegnek alacsony a vagustónusa D. Az ipratropium kvaterner amin jellege miatt alkalmatlan a rohamoldásra 9

1. eset: akut asztmás roham Helyes válasz: C. A kompetitív antagonisták klinikai hatékonysága annak függvénye, milyen mértékben stimulálja az endogén agonista (jelen esetben az acetil-kolin) a receptorokat. Kismértékű receptorstimuláció felfüggesztése csak enyhe bronchodilatációt eredményez. Az inhalációs kezelés az elsődlegesen preferált beviteli mód asztmában. Az ipratropium aluldozírozottsága nem állja meg a helyét: a szokásosnál nagyobb dózisra csak extrém súlyos állapotban pl. irreverzibilis kolinészterázgátlóval történt mérgezés esetén lehet szükség. A szer kvaterner jellege nem akadályozza a terápiás hatást. 1. eset: akut asztmás roham 2. Miért nem várható komoly mellékhatás az ipratropium inhalálása után? A. Túl alacsony volt a dózis (hiszen nem hatott) B. Kvaterner amin jellege miatt hidrofil vegyület, amely rosszul szívódik fel mind a bronchiális, mind az enterális nyálkahártyáról C. A szervezetben csak kevés helyen fordul elő muszkarinreceptor D. Nagyon rövid a plazma felezési ideje 10

1. eset: akut asztmás roham Helyes válasz: B. Az alacsony teljes (pulmonális + orális) biohasznosulás limitálja a mellékhatásokat. A dózis előírás szerinti volt. Muszkarinreceptor sok szervben található. A rövid hatástartam nem informatív a hatás mértékére vonatkozóan. 1. eset: akut asztmás roham 3. Milyen szer adása jön szóba a továbbiakban? A. Rövid hatású b 2 -agonista injekcióban B. Rövid hatású b 2 -agonista inhalálva C. Aminophyllin intravénásan D. H 1 -antihisztamin per os 11

1. eset: akut asztmás roham Helyes válasz: B. Az inhalációban adott rövid hatású b 2 -agonisták a leghatékonyabb és legbiztonságosabb hörgőtágítók. Injekciós, azaz szisztémás adásuk több mellékhatással jár. Az aminophyllin hatékony ugyan, de vénás injekciója sok mellékhatással és potenciális interakcióval jár együtt. A H 1 -antagonisták nem alkalmasak asztmás roham oldására. 1. eset: akut asztmás roham 4. Mivel magyarázható a b 2 -agonisták nagy hörgőtágító hatékonysága? A. A parciális b 2 -agonisták antagonistaként is viselkedhetnek B. A b 2 -agonisták funkcionális antagonistaként minden bronchokonstriktor mediátor hatását gátolják C. A b 2 -receptorok sokféle szövetben előfordulnak D. Asztmás rohamban magas a szimpatikus tónus 12

1. eset: akut asztmás roham Helyes válasz: B. (lásd ábra) 1. eset: akut asztmás roham 5. Nem kielégítő javulás esetén milyen szer adható még? A. Rövid hatású b 2 -agonista inhalálva ismételten B. Muszkarinreceptor-antagonista (ipratropium) inhalációban ismételten C. Glükokortikoid i.v. D. Mindhárom előző 13

1. eset: akut asztmás roham Helyes válasz: D. A magyarázatot lásd korábban. 1. eset: akut asztmás roham 6. Ha súlyos asztmás roham intézeti ellátása során terbutalin és aminophyllin párhuzamos parenterális (s.c. ill. i.v.) adására kerül sor, mely mellékhatások összeadódása várható? A. Hipotenzió B. Hipotenzió + tachycardia C. Hipotenzió + tachycardia + tremor D. Hipotenzió + tachycardia + tremor + hypokalaemia 14

1. eset: akut asztmás roham Helyes válasz: C. A hypokalaemia csak a b 2 -agonistákra jellemző. 2. eset: asztma fenntartó terápiájának beállítása Az enyhe asztmás beteg rohamoldó szerként terbutalint tartalmazó adagolószelepes belégzőt használ (alkalmanként állapotromláskor), fenntartó kezelésként budesonidtartalmú szárazpor-belégzőt alkalmaz reggel és este. Kezdetben e terápia mellett lényegében tünetmentes volt, mostanában viszont gyakran köhécsel, kilégzése kissé nehezített és többször kell a rohamoldó inhalátort használnia. 1. Milyen szer adható az asztmakontroll helyreállítására? A. Inhalált muszkarinreceptor-antagonista B. Szisztémás kortikoszteroid C. Inhalált hosszú vagy nagyon hosszú hatású b 2 -agonista D. Omalizumab 15

2. eset: asztma fenntartó terápiájának beállítása Helyes válasz: C. Klinikailag igazolt, hogy az inhalált kortikoszteroid mellé adott LABA nagyobb hatékonyságot eredményez, mint a szteroid adagjának megduplázása. Antikolinerg szer nem alkalmas fenntartó kezelésre (legalábbis asztmában), a szisztémás szteroid sok mellékhatással jár. Omalizumab csak súlyos allergiás asztmában javasolt. 2. eset: asztma fenntartó terápiájának beállítása 2. Ha a fenti módosítás után sem kielégítő az asztma kontrollja, mit lehet tenni? A. Leukotriénreceptor-antagonistát is kell adni B. Az inhalált szteroid dózisát emelni kell C. Nyújtott hatású theophyllinkészítményt is kell alkalmazni D. A fenti három opció mindegyike számításba jön (vagy-vagy alapon) 16

2. eset: asztma fenntartó terápiájának beállítása Helyes válasz: D. Lásd előző táblázat. 2. eset: asztma fenntartó terápiájának beállítása 3. A 2. lépcsőben milyen előnye lehet az antileukotrién szernek az inhalált glükokortikoidhoz képest? A. A szisztémásan adott szer elméletileg a legkisebb légutakba is eljut, ahová az inhalált szer nem feltétlenül B. Per os adásnál jobb a compliance, mint inhalátor használatakor C. A lekotrién-antagonisták gyakorlatilag mentesek a mellékhatásoktól D. Mindhárom előző 17

2. eset: asztma fenntartó terápiájának beállítása Helyes válasz: D. Az allergiás rhinoconjunctivitis kezelésére használt szerek I. Az orrnyálkahártya perfúzióját szabályozó mediátorok - a szimpatikus rostokból felszabaduló noradrenalin, amely 1 - és 2 - receptorok aktiválásával vazokonstrikciót okoz: a vénás sinusoidokban főleg 2 - receptorok vannak, az artériákban 1 -receptorok (is) - a paraszimpatikus rostokból felszabaduló acetil-kolin fokozza a szekréciót, a felszabaduló vazoaktív intesztinális polipeptid (VIP) vazodilatációt okoz - az érzőrostokból felszabaduló peptidek (P-anyag, CGRP) vazodilatációt és ödémát okoznak 18

Az allergiás rhinoconjunctivitis kezelésére használt szerek II. Második generációs hisztamin H 1 -receptor-antagonisták jelentősen mérséklik a tüsszögést, orrfolyást (könnyezést) és a viszketést (orr, szem), de csak kevéssé az orrdugulást per os adható a cetirizin, levocetirizin, loratadin, desloratadin, fexofenadin, bilastin topikálisan (orrspray, szemcsepp) adható az azelastin, emedastin, olopatadin szedatív hatásuk minimális vagy nincs is Nazális dekongesztánsok az orrnyálkahártya-lohasztó szerek a nazális nyálkahártyában levő tágulékony vénás sinusoidok összehúzása révén gyorsan és jelentősen csökkentik a mucosa térfogatát, szabaddá téve az orrjáratokat adhatók allergiás és nem allergiás (pl. vírusos) rhinbitisben Az allergiás rhinoconjunctivitis kezelésére használt szerek III. az artériák összehúzása révén csökkenthetik a szekréciót, de rontják a nyálkahártya vérellátását adhatók topikálisan (orrspray, szemcsepp) vagy szisztémásan (per os) akut mellékhatások: nyálkahártya kiszáradása ill. irritációja; szisztémás adásnál nyugtalanság, alvászavar, fejfájás, szédülés, vérnyomás-emelkedés, tachycardia hosszabb távú alkalmazás során fellépő mellékhatások: nyálkahártya trofikus zavarai, rebound-effektus (rhinitis medicamentosa) Két alcsoportjuk van: - adrenerg -receptor-agonisták: phenylephrin, naphazolin, oxymetazolin, xylometazolin - noradrenalint felszabadító indirekt szimpatomimetikumok: ephedrin, pseudoephedrin 19

Az allergiás rhinoconjunctivitis kezelésére használt szerek IV. Nazális glükokortikoidok beclomethason-dipropionát, budesonid, fluticason-propionát, mometason-furoát és ciclesonid a rhinitis minden tünetére jól hatnak, minimálisak a szisztémás mellékhatásaik, lokálisan orrvérzést okozhatnak Kromonvegyületek: Na-cromoglycat, nedocromil-na gátolják a hízósejtek degranulációját csak topikálisan (orrspray, szemcsepp) adhatók a hidrofilitásuk miatt kevéssé hatnak a szemtünetekre Leukotriénreceptor-antagonisták (= antileukotrién ágensek) Mo-n csak asztmával társult allergiás rhinitisben használhatók; lásd korábban 3. eset: rhinitis medicamentosa A szénanáthával küszködő beteg cetirizintartalmú tablettát szed. Tünetei közül a tüsszögét, orrfolyást és orrviszketést hatásosan csökkenti a gyógyszer, de az orrdugulás továbbra is probléma. 1. Hogyan értelmezhető, hogy a rhinitises tünetek többsége jól reagál az antihisztaminra, az orrdugulás viszont alig? A. A szer alul van dozírozva B. A hatóanyag nem éri el az orrnyálkahártya minden részét C. Az orrdugulásért nem a H 1 hisztaminreceptorok felelősek D. A cetirizinnek járulékos értágító hatása van 20

3. eset: rhinitis medicamentosa Helyes válasz: C. A rhinitis során képződő más mediátorok (pl. leukotriének, bradikinin stb.) lehetnek felelősek az orrdugulásért. Ha a szer alul lenne dozírozva, vagy nem érné el a nyálkahártya egyes részeit, a többi tünetre sem tudna hatni. 3. eset: rhinitis medicamentosa A beteg az orrdugulás mérséklésére naponta 3-szor oxymetazolintartalmú nazális aeroszolt alkalmaz már 3 hónapja. Az utóbbi időben vette észre, hogy a szer egyre kevésbé hat, és a hatás elmúltával az alaphelyzeti orrdugulás is sokkal rosszabb, mint a terápia elején volt. 2. Mi a nazális dekongesztánsok hatásmechanizmusa? A. A vénás szinuszoidok falában levő adrenerg -receptorok (főleg 2 ) izgatásával érszűkületet okoznak B. Egyes szerek képesek indirekt szimpatomimetikumként hatva fokozni a noradrenalin felszabadulását az adrenerg idegvégződésből C. Mindkét előbbi válasz igaz D. Atropinszerű hatásuk révén gátolják a kolinerg vazodilatációt. 21

3. eset: rhinitis medicamentosa Helyes válasz: C. A paraszimpatikus idegvégződésből származó acetil-kolin az orrnyálkahártyában a szekréciót fokozza, az értónusra nincs számottevő hatása. 3. eset: rhinitis medicamentosa 3. Mi okozhatja a dekongesztáns hatáscsökkenését? A. Az -receptorok up-regulációja B. Az -receptorok down-regulációja C. A szer fokozott lebomlása az orrnyálkahártyában D. Egyik sem. 22

3. eset: rhinitis medicamentosa Helyes válasz: B. A receptorszám-csökkenés miatt változatlan receptor-okkupancia mellett kisebb lesz az elfoglalt receptorok száma és emiatt a dekongesztáns hatása. 3. eset: rhinitis medicamentosa 4. Mi okozhatja az alaphelyzet romlását, az ún. rebound vazodilatációt? A. Az ischaemia károsítja a nyálkahártya ereinek konstrikciós képességét B. Az -receptorok down-regulációja C. Mindkét előző válasz igaz D. Az -receptorok up-regulációja 23

3. eset: rhinitis medicamentosa Helyes válasz: C. Az -receptorok számának, illetve ischaemia miatti reaktivitásának csökkenése következtében az endogén noradrenalin hasonlóan az exogén, dekongesztánsként használt agonistákhoz csak kisebb mértékű vazokonstrikciót tud kiváltani. 3. eset: rhinitis medicamentosa 5. Mik a lehetséges opciók a nyálkahártya-funkció helyreállítására? A. A dekongesztáns szer megvonása B. Hipertóniás sóoldat intranazális alkalmazása C. Nazális glükokortikoid alkalmazása D. Mindhárom előbbi lehetőség 24

3. eset: rhinitis medicamentosa Helyes válasz: D. Klinikai tapasztalat szerint mind a hipertóniás sóoldat, mind a lokális glükokortikoid hozzájárulhat a nyálkahártya-funkció normalizálásához. 3. eset: rhinitis medicamentosa 6. Mi lett volna a legjobb választás a rhinitises panaszok megszüntetésére ÉS a rhinitis medicamentosa kialakulásának megelőzésére? A. A dekongesztáns szer alkalmazását 1 hét után abba kellett volna hagyni B. Nazális glükokortikoidot kellett volna alkalmazni C. Szisztémás glükokortikoidot kellett volna alkalmazni D. Na-kromoglikátot kellett volna alkalmazni nazálisan 25

3. eset: rhinitis medicamentosa Helyes válasz: B. A nazális glükokortikoidok a rhinitis minden tünetére jól hatnak és biztonságosak. A szisztémás szteroidnak sok mellékhatása van. A kromoglikát hatékonysága jóval kisebb. A dekongesztáns elhagyása miatt az orrdugulás visszatérhet. 26