A sclerosis tuberosa a neurocutan phacomatosisok csoportjába tartozó, autoszomális domináns öröklődésmenetet mutató kórkép, amelynek következtében hamartomák alakulhatnak ki, lényegében minden szervben (1). Megjelenésük sorrendje és súlyossága azonban változó. A diagnózis felállításának megkönnyítésére Roach és munkatársai 1992-ben kritériumrendszert dolgoztak ki (2). Jelenleg a diagnózis felállítása major és minor tünetek meglétén alapul. A szervi manifesztációk felderítésében és utánkövetésében döntő szerepük van a különböző radiológiai vizsgálatoknak. Esetismertetés Egy 35 éves nőbeteg kórtörténetét ismertetjük, aki 2012 őszén fordult bőrgyógyászhoz az arcán, orrán, állán lévő, főként esztétikai problémát okozó bőrelváltozások miatt (1. ábra). 1. ábra. Adenoma sebaceumrajellegzetes bőrtünetek Anamnéziséből kiderült, hogy 20 éves kora óta több alkalommal vizsgálták bőrtünetei miatt, de korrekt diagnózis nem született. Kórelőzményéből kiemelendő még, hogy 1999 óta ismert a mindkét veséjében lévő, számos angiomyolipoma, amelyek miatt más intézetben nefrológiai gondozásba került. A rendszeres ellenőrzés 2008-ban, második gyermekének születése után megszakadt. Jelen vizsgálata előtt évek óta nem került sor a vese laboratóriumi paramétereinek vizsgálatára, és nem volt radiológiai utánkövetés sem. A vizsgálatát végző bőrgyógyász kezdeményezte a beteg kivizsgálását sclerosis tuberosa irányába, amely egy belgyógyász-nefrológus irányítása mellett a következő hónapokban megtörtént. Laboratóriumi értékei az LDH- és albuminszint enyhe emelkedésén kívül nem mutattak eltérést. Vérnyomásértékei és vesefunkciós paraméterei normáltartományon belül voltak. Az echokardiográfia, a szemészeti és neurológiai vizsgálat, valamint a mellkas-röntgenfelvétel nem mutatott eltérést. Hasi ultrahangvizsgálata során a vesék nem voltak differenciálhatók környezetüktől, az egyéb hasi szervek nem mutattak eltérést. A vesék státusának tisztázására CT-vizsgálatot végeztünk, amely szerint mindkét vese jelentősen megnagyobbodott, diszlokált helyzetű. Szabályos veseparenchyma alig ábrázolódott, mindkét vesében számtalan, különböző nagyságú (10-110 mm), zömében zsírdenzitású elváltozások voltak láthatók. A kontrasztanyag-kiválasztás azonban jó ütemű volt, az üregrendszerek és uréterek nem mutattak tágulatot. A 2. ábrán láthatók betegünk vesehamartomái. Oldal 1/7
2. ábra. A CT-képeken láthatók a megnagyobbodott, diszlokált helyzetű, számtalan különböző nagyságú angiomyolipomát tartalmazó vesék Lehetőségünk volt a betegség kiderülésekor készült CT-vizsgálat (1999) leletével való összehasonlításra. 1999-ben az angiomyolipomák zöme 2-4 mm nagyságú volt, illetve a jobb vesében jeleztek egy nagyobb, 50 mm-es, a bal vesében pedig néhány 20-30 mm-es elváltozást. Az eltelt 13 év alatt az angiomyolipomák jelentős fokú növekedést mutattak. Mellkasi CT-vizsgálatot is végeztünk az esetleges tüdőelváltozások felderítésére, de nem tudtunk kimutatni kóros eltérést. Koponya-MR-vizsgálatra került sor más intézetben, amely mindkét nagyagyféltekében több gócban, elmosódott szélű, corticalis, subcorticalis helyzetű, jeldúsabb elváltozásokat, hamartomákat, valamint a cella mediák környékén meszesedéseket jelzett (3. ábra). Oldal 2/7
3. ábra. Corticalis, subcorticalis hamartomák MR-képe (fehér nyíl) E kimutatható elváltozások ellenére betegünknél nem jelentkeztek idegrendszeri tünetek. Bőrtünetei miatt Szegeden, a Szegedi Tudományegyetem Bőrgyógyászati Klinika lézerambulanciáján CO2-lézeres kezelésben részesült, és vért vettek genetikai vizsgálat céljából. Fizikális vizsgálata során tapinthatók voltak a jelentősen megnagyobbodott vesék, és enyhe subcostalis érzékenységet jelzett a beteg. A fentebb felsorolt szervi manifesztációk alapján, figyelembe véve a Roach és munkatársai által kidolgozott kritériumrendszert, sclerosis tuberosa komplexum (TSC) diagnózis került felállításra. A TSC családi halmozódása kimutatható: páciensünk kilencéves gyermekénél, egy unokatestvérénél és annak fiánál hasonló bőrelváltozások jelentek meg. A felmenő rokonokban a betegség nem ismert. Az érintett családtagok genetikai vizsgálata folyamatban van. Megbeszélés A sclerosis tuberosa neurocutan phacomatosis, öröklődése autoszomális domináns, inkomplett penetranciával. A klasszikus leírás (Bourneville éspringle) mentális retardációt, görcsöket, valamint a bőrön kialakuló (adenoma sebaceum) angiofibromákat tartalmaz. A kórképre jellemző hamartomák azonban szinte minden szervben kialakulhatnak (1). A TSC a leggyakoribb phacomatosis, egyes szerzők szerint előfordulási gyakorisága 1/6000, illetve 1/10000 élveszületésre számítva (3). A TSC kialakulásában a TSC-1 és/vagy a TSC-2 tumorszuppresszor gének disruptiója áll. A TSC-1 a hamartin, a TSC-2 a tuberin fehérjét kódolja. Normális esetben ebből a két fehérjéből egy dimer képződik, amely képes más fehérjék szintézisét, illetve a sejtproliferációt szabályozni. A hamartin és a tuberin szintézisének zavarai következtében károsodik a sejtproliferáció, -differenciáció és -migráció (4). Sérül az mtor (emlősök rapamycin-célpontja) -kináz-kaszkád gátlásán keresztül kifejtett tumorszuppresszor hatás. Oldal 3/7
Benignus jellegű hamartomaképződés lehet a test bármely szervében, így az agyban, a szívben, a vesében, a tüdőben, a bőrben, a szemben és a csontokban (5). Jelen tanulmányunkban részletesen csak a páciensünknél észlelhető szervi manifesztációkról adunk részletes leírást. Bőrelváltozások Az adenoma sebaceumra jellemző, hogy a nasolabialis redőkben, perioralisan, állon szimmetrikusan, 1-2 mm nagyságú, barnásvörös, enyhén kidomborodó, fénylő, tömött göbcsék jelennek meg. Ezek a bőrelváltozások hyperplasiás faggyúmirigyekből, szőrtüszőcsírákból és újraképződött erekből állnak (6). TSC-ben előfordulhatnak még hasonló képletek periungualisan és a gingiván is, de betegünknél eddig nem észlelhetők. A bőrtünetek megjelenése késői gyermekkorra, illetve iskoláskorra tehető (2), de születéskor lehetnek már depigmentált-hipopigmentált foltok (1. ábra). Vesehamartomák Az angiomyolipoma (AML) a leggyakoribb mesenchymalis eredetű vesedaganat. Az AML-ek körülbelül 80%-a sporadikus, más részük TSC részjelensége. Kevert szerkezetű, jóindulatú elváltozások, amelyek zsírszövetet, elfajzott falú artériákat (aneurysmás degeneráció), valamint atípusos simaizomrostokat tartalmaznak. Általában multifokálisak és kétoldaliak. Malignus transzformációja vitatott. Gyakori komplikáció az aneurysmában elfajult erek rupturája, amely jelentős vérzéshez vezethet (7). Erős vérzés esetén embolizáció vagy sürgős sebészeti beavatkozás válhat szükségessé (8). Az irodalmi adatok alapján kifejlődésük a pubertáskorra tehető (6). Betegünknél 22 éves korában derült fény az elváltozásokra (2. ábra). TSC-ben megjelenhetnek a vesecortexben ciszták is, amelyek utánozhatják a policisztás vesebetegséget, hypertoniához, illetve veseelégtelenséghez vezethetnek (1). A TSC okozta halálesetek többsége veseeredetű (9). Cisztás elfajulás az esetünkben szereplő nőbetegnél nem igazolódott (1). Az angiomyolipomák, ha nagyméretűek, okozhatnak nyomási tüneteket, hasi fájdalmat, illetve haematuriát (1). Agyi hamartomák A sclerosis tuberosára jellemző agyi hamartomák tömött corticalis területek, amelyek konzisztenciája szembeötlően különbözik az őket övező lágy kéregállománytól. A betegség első leírói krumpliszerűnek találták őket, innen a tuber elnevezés. A corticalis hamartomák rendezetlenül elhelyezkedő neuronokból állnak, amelyek területéből hiányzik a normális corticalis rétegződés. A hamartoma sejtjei nagyok, glialis és neuronalis jellegzetességeket egyaránt hordoznak. A prominens nucleolusszal rendelkező, nagy vesicularis magok neuronokéra emlékeztetnek, míg a bőséges eosinophil cytoplasma a gemistocytás astrocytákéhoz hasonlít. Oldal 4/7
Hasonló hamartomatosus jellegzetességek találhatók subependymalis nodulusokban, ahol nagy, astrocytaszerű, csoportokba rendeződő sejtek helyezkednek el a ventricularis felszín alatt (3). Ezek az elváltozások központi idegrendszeri tüneteket okozhatnak, például epilepsziás görcsöket, valamint változó mértékű szomatomentális retardációt (1). Betegünk agyi MR-vizsgálata multifokális corticalis hamartomákat és meszesedéseket igazolt, de ezek eddig nem okoztak idegrendszeri tüneteket (3. ábra). TSC-s betegek számos kimutatott agyi hamartoma mellett is rendelkezhetnek normális IQ-val, míg más betegeknél néhány agyi tuber is súlyos intellektuális deficitet okoz (10). Következtetés Ha bármely szervben hamartomaszerű elváltozást észlelünk, gondoljunk genetikai hátterű betegség, TSC lehetőségére! A betegség rendszerint több szervet is érint, képalkotó diagnosztikai módszerekkel lehetséges a korai stádiumú, akár intrauterin kimutatása, amely elősegíti az időben történő gondozásba vételt, illetve a megfelelő kezelés elindítását. Jelen tudásunk szerint csak tüneti terápiára van lehetőség, de ígéretesek a napjainkban zajló klinikai tanulmányok az mtor-kinázkaszkádot gátló készítményekkel. Helyi alkalmazásukkal enyhíthetők az adenoma sebaceum okozta bőrtünetek, szisztémás kezeléssel pedig a renalis angiomyolipomák mérete csökkenthető (11, 12). Az esetünkben szereplő fiatal nőbeteg terápiás lehetőségei hamarosan kedvezően alakulhatnak. Mivel családi halmozódás igazolódott, szeretnénk figyelemmel kísérni (ha lesz rá mód), hogy az egyes családtagoknál hogyan alakul a betegség lefolyása, mely szervekben jelentkeznek a hamartomák. A beteg vese- és agyi hamartomáinak állapotát a továbbiakban is folyamatosan nyomon követjük. Köszönetnyilvánítás A szerzők köszönetüket fejezik ki dr. Borbola György főorvos úrnak, hogy a közlemény elkészítéséhez rendelkezésre bocsátotta a beteg Réthy Pál Kórházban készült koponya-mr-vizsgálatának képi anyagát. Irodalom 1. Kakuk Gy. Klinikai nephrológia. A vese belgyógyászati betegségeinek kézikönyve. Budapest: Medicina Könyvkiadó Zrt.; 2004. 2. Roach ES, Gomez MR, Northrup H. Tuberous sclerosis complex consensus conference: revised clinical diagnostic criteria. J Child Neurol 1998;13:624-8. 3. Baskin HJ Jr. The pathogenesis and imaging of the tuberous sclerosis complex. Pediatr Radiol 2008;38:936-52. Oldal 5/7
4. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Mitchell RN. A patológia alapjai. 8. kiadás. Budapest: Medicina Könyvkiadó Zrt.; 2009. 5. Curtalo P, Bombardieri R, Jozwiak S. Tuberous sclerosis complex. Lancet 2008;(9639):657-68. 6. Király K, Rácz I, Török J. Bőr és nemi betegségek. Budapest: Medicina Könyvkiadó; 1982. 7. Wegener OH. Whole body computed tomography. Second edition. 1992. 8. Dixon BP, Hulbert JC, Bissler JJ. Tuberous sclerosis complex renal disease. Nephron Exp Nephrol 2011;118:e15-20. 9. Sheperd CW, Gomez MR, Lie JT, Crowson CS. Causes of death in patients with tuberous sclerosis. Mayo Clin Proc 1991;66:792-6. 10. Jansen FE, Vicken KL, Algra A, et al. Cognitive impairment in tuberous sclerosis complex is a multifocal condition. Neurology 2008;70(12):916-23. Epub 2007(11/23/ 11. Koenig MK, Herbert AA, Roberson J, Samuels J, Slopis J, Woerner A, et al. Topical rapamycin therapy to alleviate the cutaneous manifestations of tuberous sclerosis complex: a double-blind, randomized, controlled trial to evaluate the safety and efficacy of tropically applied rapamycin. Drugs RD 2012;12(3):121-6. 12. Cabrera-López C, Marti T, Catalá V, Torres F, Mateu S, Ballarin J, et al. Assessing the effectiveness of rapamycin on angiomyolipoma in tuberous sclerosis: two years trial. Orphanet J Rare Dis 2012;7:87. Absztrakt: BEVEZETÉS A sclerosis tuberosa a neurocutan phacomatosisok csoportjába tartozó, autoszomális domináns öröklődésmenetet mutató kórkép, amelynek következtében a szervekben hamartomák alakulhatnak ki. Ezek megjelenési sorrendje és súlyossága azonban változó. A diagnózis felállításának megkönnyítésére 1992-ben kritériumrendszert dolgoztak ki. Jelenleg a diagnózis felállítása major és minor tünetek meglétén alapul. A szervi manifesztációk felderítésében és utánkövetésében döntő szerepük van a radiológiai vizsgálatoknak. ESETISMERTETÉS Egy 35 éves nőbeteg arcán észlelhető bőrelváltozások (adenoma sebaceum) sclerosis tuberosa gyanúját vetették fel a vizsgálatot végző bőrgyógyászban, aki kezdeményezte belgyógyászati kivizsgálását. Az elvégzett vizsgálatok mindkét vesében számos, zömében jelentős méretű angiomyolipomát, az agyban többszörös hamartomaképződést igazoltak. Egyéb szerveiben sclerosis tuberosa komplexumra jellegzetes elváltozás nem volt kimutatható. A beteg bőrtüneteit leszámítva lényegében panaszmentes. A kórkép családi halmozódására is fény derült. KÖVETKEZTETÉS Jellegzetes bőrtünetek, illetve kétoldali multifokális angiomyolipomák észlelése esetén gondoljunk sclerosis tuberosa lehetőségére, s történjen e betegség irányába részletes kivizsgálás, mivel a genetikai defektus következtében egy-egy betegnél több szerv is érintett lehet! A hamartomák felderítésében fontos szerepük van a különböző radiológiai módszereknek. Kulcsszavak: sclerosis tuberosa, hamartoma, adenoma sebaceum, angiomyolipoma Article Title: Tuberous sclerosis diagnosed in an adult patient Abstract: INTRODUCTION Tuberous sclerosis belongs to the group of neurocutaneous phacomatoses. It is characterized by autosomal dominant inheritance patterns, as consequence of which hamartomas may develop, fundamentally in every single organ. Their order of appearance and their seriousness is inconstant. To facilitate the establishment of diagnosis a scoring system was devised in 1992. At present, the diagnosis is based on the existence of the major and minor symptoms. In the exploration and follow-up of organic manifestations, radiological examinations have determinative functions. CASE REVIEW The suspicion of tuberous sclerosis was raised by the dermatologist in a 35 year old woman with visible skin lesions (sebaceous adenoma), which initiated further examinations of the patient. These confirmed numerous kidney angiomyolipomas, majority of which with significant size, and multiple hamartomas in the brain. Lesions typical of tuberous Oldal 6/7
sclerosis complex were not demonstrable in other organs. Aside from her symptoms on the skin, she was complain-free. The familial accumulation of the disease was also explored. CONCLUSION In case of peculiar skin symptoms as well as in the occurrence of bilateral multifocal kidney angiomyolipomas, the possibility of tuberous sclerosis should be considered and detailed examination for detection of the disease should be performed, since multiple organs may be affected due to the genetic defect in the majority of patients. Concerning the detection of hamartomas, imaging modalities have determinative functions. Keywords: tuberous sclerosis, hamartoma, sebaceous adenoma, angiomyolipoma Szerző munkahelye: dr. Sebők Edit: Orosházi Kórház, Radiológiai Diagnosztikai Osztály/Hospital of Orosháza, Department of Radiology, Orosháza dr. Seres Zsuzsanna: Orosházi Kórház, Belgyógyászati Szakrendelő/Hospital of Orosháza, Medical Outpatient Department, Orosháza dr. Nemes Edina: Orosházi Kórház, Bőrgyógyászati Szakrendelő/Hospital of Orosháza, Department of Dermatology, Orosháza Szerző e-mail címe: editseboek@gmail.com Szerző levelezési címe: dr. Sebők Edit, H-5900 Orosháza, Könd u. 59. Oldal 7/7