A hepatocelluláris carcinoma diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási protokollja Finanszírozási protokoll - háttéranyag Országos Egészségbiztosítási Pénztár Elemzési, Orvosszakértıi és Szakmai Ellenırzési Fıosztály Budapest, 2010. július 15.
Az 13/2009 (IV. 22) EüM rendelet alapján a 29/2010 finanszírozási eljárásrend tervezetet készítette: Dr. Gajdácsi József (orvos) Dr. Gerencsér Zsolt (orvos) Dr. Pálosi Mihály (orvos) Galántai Viktor (informatikus) Juhász Béla (informatikus) Rózsa Péter (okleveles közgazdász) Bécsi Rita (okleveles közgazdász) Tátrai Péter (okleveles közgazdász) Tolnai Györgyi (okleveles közgazdász) A 29/2010 finanszírozási eljárásrend tervezetet ellenırizte és jóváhagyta: Dr. Gajdácsi József Zsolt fıosztályvezetı (Országos Egészségbiztosítási Pénztár Elemzési, Orvosszakértıi és Szakmai Ellenırzési Fıosztály) 1
TARTALOMJEGYZÉK VEZETİI ÖSSZEFOGLALÓ... 6 I HÁTTÉR... 7 I.1 FOGALMAK:... 8 II BETEGSÉG ISMERTETÉSE... 9 III IV II.1 A HEPATOCELLULÁRIS CARCINOMA ÉS TÍPUSAI... 9 II.2 KIVÁLTÓ ÉS HAJLAMOSÍTÓ TÉNYEZİK...10 II.3 AZ HEPATOCELLULÁRIS CARCINOMA STÁDIUMBEOSZTÁSA...11 II.4 BARCELONAI STÁDIUMRENDSZER...12 EPIDEMIOLÓGIA (PREVALENCIA, INCIDENCIA)...14 HAZAI SZAKMAI PROTOKOLL ÉS JELENLEGI FINANSZÍROZÁS...15 IV.1 AZ EGÉSZSÉGÜGYI MINISZTÉRIUM SZAKMAI PROTOKOLLJA A MÁJ DAGANATOK ELLÁTÁSÁRÓL (2008)...15 IV.1.1 Diagnózis...15 IV.1.2 Sebészeti kezelés...16 IV.1.3 Egyéb ellátási lehetıségek...17 IV.1.4 Gyógyszeres kezelés...18 IV.1.5 Sugárterápia...18 IV.1.6 Kiegészítı terápia, rehabilitáció...19 IV.1.7 Összegzés...19 V NEMZETKÖZI AJÁNLÁSOK ÉS SZAKMAI IRÁNYELVEK...21 VI V.1 NATIONAL COMPREHENSIVE CANCER NETWORK...21 V.1.1 Diagnózis...21 V.1.2 Sebészeti kezelés...22 V.1.3 Gyógyszeres- és sugárkezelés...23 V.2 AZ EUROPEAN ASSOCIATION FOR THE STUDY OF THE LIVER (EASL) AJÁNLÁSA...24 V.2.1 Diagnózis...24 V.2.2 Sebészeti kezelés...26 V.2.3 Gyógyszeres kezelés...28 VI.1 NEMZETKÖZI FINANSZÍROZÁSI GYAKORLAT...29 NATIONAL INSTITUTE FOR HEALTH AND CLINICAL EXCELLENCE...29 VII A KÖLTSÉGVETÉSI KIHATÁSOK ELEMZÉSE...31 VII.1 EPIDEMIOLÓGIA (PREVALENCIA, INCIDENCIA)...31 VIII KÖLTSÉGVETÉSI KIHATÁSOK ELEMZÉSE...32 IX X VIII.1 A TERÜLETRE FORDÍTOTT KIADÁSOK (2007-2008)...32 VIII.1.1 Összkiadás...32 VIII.1.2 Járóbeteg ellátások...34 VIII.1.3 Fekvıbeteg ellátások...35 VIII.1.4 Gyógyszerkassza...36 FINANSZÍROZÁSI PROTOKOLL ALGORITMUSA...37 JOGSZABÁLY HARMONIZÁCIÓRA VONATKOZÓ JAVASLATOK...44 X.1 JELENLEG ÉRVÉNYES FINANSZÍROZÁS...44 2
X.2 JAVASOLT FINANSZÍROZÁS...44 XI IRODALOM...45 XII MELLÉKLETEK...48 XII.1 AZ EGYES HATÓANYAGOK TÖRZSKÖNYVI INDIKÁCIÓJA...48 XII.2 GYOMOR DAGANATOK KELÉSÉHEZ ELSZÁMOLHATÓ PROTOKOLLOK...56 3
Ábrák és táblázatok jegyzéke 1. ábra: A hepatocelluláris carcinoma kezelési algoritmusa a magyar protokoll... 19 2. ábra: Diagnosztikai algoritmus az NCCN irányelve szerint... 22 3. ábra: Kezelési algoritmus az NCCN irányelve alapján... 24 4. ábra: Kezelési algoritmus a barcelonai rendszer alapján... 28 5. ábra: A 2001 és 2008 között felfedezett új rosszindulatú májdagantok... 31 6. ábra: A májdaganatokra fordított összkiadás (2007)... 33 7. ábra: A májdaganatokra fordított összkiadás (2008)... 33 8. ábra: Finanszírozási algoritmus 1... 39 9. ábra: Finanszírozási algoritmus 2... 40 1. táblázat: A HCC kialakulásának kockázati tényezıi... 10 2. Táblázat: A TNM beosztás... 11 3. táblázat: Stádiumbeosztás... 11 4. Táblázat: A Child-Pugh klasszifikáció... 12 5. Táblázat: A barcelonai stádiumok... 13 6. Táblázat: Diagnosztikai algoritmus... 16 7. Táblázat: Ablatív és lokoregionális kezelések... 17 8. Táblázat: A hepatocelluláris carcinoma kockázati tényezıi... 21 9. Táblázat: A májtranszplantáció kritériumai... 22 10. Táblázat: Lokoregionális terápiák... 23 11. Táblázat: Diagnosztikai kritériumok... 26 12. Táblázat: A májdaganatokra fordított éves kiadás... 32 13. Táblázat: Leggyakrabban elszámolt járóbeteg ellátások (2008) TOP 25... 34 14. Táblázat: A leggyakrabban elszámolt fekvıbeteg beavatkozások (2008)... 35 15. Táblázat: A leggyakrabban elszámolt kemoterápiák (HBCS, mőtét, 2008)... 35 16. Táblázat: A legnagyobb forgalmú ATC-k (2008) TOP10-en belüli arány... 36 17. Táblázat: A legnagyobb forgalmú ATC-k (2007) TOP10-en belüli arány... 36 19. Táblázat: Barcelonai stádiumrendszer... 38 20. Táblázat: Diagnosztikai kritériumok... 40 21. Táblázat: Az alábbi táblázat releváns BNO-kat tartalmazza... 42 22. Táblázat: ATC kódok... 42 23. Táblázat: Járó OENO kódok... 42 24. Táblázat: Fekvı OENO kódok... 43 25. táblázat: A HCC stádiumbeosztási rendszerei... 48 4
Rövidítések AASLD American Association for the Study of the Liver AFP alfa-fetoprotein BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer Staging CT computer tomográfiás képalkotó vizsgálat EASL European Association for the Study of the Liver (www.easl.ch) HCC hepatocelluláris carcinoma INR nemzetközi normalizált arányszám (protombin idı) MRI mágneses rezonanciás képalkotó vizsgálat PET - pozitronemissziós tomográfia UH ultrahangos képalkotó vizsgálat UNOS kritériumok United Network of Organ Sharing kritériumok 5
Vezetıi összefoglaló A hepatocelluláris carcinoma a leggyakoribb májban jelentkezı neoplazma, világszerte növekvı incidenciával. Elıfordulása megduplázódott Európában, Észak-Amerikában és Ausztráliában 1983 óta. A HCC világszinten jelentıs egészségügyi problémát jelent azért is, mert prognózisa a mai napig igen kedvezıtlen, a morbiditási és mortalitási adatok szinte megegyeznek. A hepatocelluláris carcinoma férfiaknál a harmadik, nıknél az ötödik daganatos halálok, melyet csak a tüdı- és gyomorrák valamint a vastag-végbéldaganatok elıznek meg. Klinikai relevanciája, valamint a számos diagnosztikai és terápiás ellentmondás teszi szükségessé a HCC diagnosztikájának és terápiájának áttekintését finanszírozási szempontból is. A háttéranyag lefedi a magyar kezelési protokollt, az amerikai NCCN irányelvet, valamint a nemzetközi-európai EASL által kiadott irányelvet, majd kitér a NICE kérdésben született ajánlásaira, elemzi az utóbbi évek finanszírozói kiadásait, és a fentieket összegezve meghatározza a hepatocelluláris carcinoma finanszírozási algoritmusát. Az algoritmus a barcelonai stádiumrendszer szerint készült, mely egységesen figyelembe veszi a daganat kiterjedését, a májfunkciókat és a beteg általános állapotát, melyek a kezelés meghatározásához nem választhatók el egymástól. A primer májdaganatok kezelésében ezenkívül fokozott jelentıséggel bír a magas kockázatú betegek rendszeres monitorozása, mivel a kedvezıbb prognózishoz a beavatkozást korai stádiumban szükséges elvégezni, de a korai stádiumú daganat a máj esetében általában aszimptomatikus. 6
I Háttér A hepatocelluláris carcinoma a leggyakoribb májban jelentkezı neoplazma, világszerte növekvı incidenciával. Elıfordulása megduplázódott Európában, Észak-Amerikában és Ausztráliában 1983 óta. A HCC világszinten jelentıs egészségügyi problémát jelent azért is, mert prognózisa a mai napig igen kedvezıtlen, a morbiditási és mortalitási adatok szinte megegyeznek. A hepatocelluláris carcinoma férfiaknál a harmadik, nıknél az ötödik daganatos halálok, melyet csak a tüdı- és gyomorrák valamint a vastag-végbéldaganatok elıznek meg. Klinikai relevanciája, valamint a számos diagnosztikai és terápiás ellentmondás szükségessé teszi a HCC diagnosztikájának és terápiájának áttekintését finanszírozási szempontból is. Az anyag, amely a 13/2009 (IV. 22) EüM rendelet alapján az 1/2009 finanszírozási jogszabály hátteréül szolgál, az alábbi elvek szerint épül fel: Az anyag összeállításánál figyelembe vettük a hazai (Egészségügyi Minisztérium Szakmai Irányelve), valamint a releváns nemzetközi szakmai irányelvek legfrissebb verzióját. Amennyiben lehetséges volt az irányelveket algoritmizált formában foglaltuk össze. A hazai finanszírozási terápiás eljárásrend kidolgozása során a szakmai irányelvek mellett az egyes gyógyszerek vonatkozásában figyelembe vettük a törzskönyvi indikációt, az indikációhoz kötött felírás EÜ pont szövegét és a kemoterápiás protokollok szövegét. Az off-label indikációk nem épültek be a finanszírozási protokollba. Azok a termékek, amelyek támogatásba történı befogadását a gyártó/forgalmazó a 32/2004 ESzCsM rendeletnek megfelelıen nem kezdeményezte, vagy kezdeményezte, de azt visszavonta; nem épültek be a finanszírozási protokollba, azonban a szakmai korrektség tükrében jeleztük létüket. Az adott területre fordított kiadások kalkulálásakor az OEP adataira támaszkodtunk. 7
I.1 Fogalmak: Child-Pugh pont: A gasztroenteorológiában a Child-Pugh pontszám a krónikus májbetegség prognózisának meghatározására szolgál. Embolizáció: Az embolizáció minimális szintő invazív beavatkozás, melyben a radiológus olyan anyagot juttat az erekbe, amely azok elzáródását idézi elı, megakadályozandó, hogy tápanyaggal lássa el a rossz indulatú sejtszaporulatot. Abláció: Egy testrész/szövetrész eltávolítása sebészeti vagy radiológiai beavatkozással. Surveillance (felügyelet): A magas kockázati csoportba tartozó betegek rendszeres monitorozását jelenti, célzott szőrıvizsgálatokon való meghatározott idıszakonkénti részvételüket. Barcelonai stádiumrendszer: A HCC-nél alkalmazott stádiumrendszer, mely figyelembe veszi a TNM besorolást, a beteg általános állapotát és a májfunkciókat. 8
II Betegség ismertetése A májrák, a máj malignus epithelialis daganatai a májsejtekbıl, fibrolamellákból, intrahepatikus epeutakból, embrionális sejtekbıl kiinduló rosszindulatú daganat. Emelett a májban megjelenhetnek nem epithelialis eredető malignus daganatok is (hemangioepthelioma, hemangiosarcoma, embrinális sarcoma, teratoma, carcinosarcoma, carcinoid tumor). Rosszindulatú tumorról beszélünk, amely képes áttétek képzésére. Nem tekinthetı májráknak a májban megjelenı olyan rosszindulatú daganat, amely más szervekbıl terjedt át (metasztázis), ellenben a szekunder daganatok sokkal gyakrabban fordulnak elı a májban, mint a primer daganatok. A hepatocelluláris carcinoma a leggyakoribb májrák (80-90%). II.1 A hepatocelluláris carcinoma és típusai Elsıdleges májdaganatról akkor beszélünk, ha az egy vagy többgócú primer tumor a máj saját szöveteibıl indul ki (májszövet, epeutak, kötıszövet, érképletek, egy vagy két lebenyben). A malignus májdaganat epitheliális és nem epitheliális formában fordulhat elı. A hepatocelluláris carcinoma (vagy májsejt carcinoma) a malignus epithelialis májdaganatok egy típusa, szövettani típus szerint a következı alcsoportokra osztható: - Trabecularis forma - Pseudoglanduláris forma - Compact forma - Scirrhosus forma Formáját tekintve a májrák többféle lehet. Sokszor egyetlen gócban fejlıdik ki, de egyszerre több gócban is jelentkezhet. Elıfordulhat, hogy a rák a májállomány meghatározó részét diffúzan beszőri. A formának a kezelés szempontjából nagy jelentısége van. Lényeges a kezelés szempontjából továbbá, hogy kialakult-e vascularis invasio (a májközeli nagy vénákba, a májkapubeli portális vénába vagy az alsó testfélbıl a vért szívhez vezetı nagy vénába). A HCC típusos morfólógiai jeleket mutat (vascularizáció, centrálisan zsíros degeneráció). 9
A prognózist a daganat kiterjedése (patológiai stádium, a tokba zártság, a multiplicitás, a szövettani szerkezet), a májfunkciós paraméterek (a cirrhosis jelenléte és a progestationalis hormonok használata) és a beteg általános állapota befolyásolja. Szekunder daganat egyéb szervekbıl kiinduló daganat áttéteként jelentkezhet. II.2 Kiváltó és hajlamosító tényezık A hepatocelluláris carcinoma kialakulásának pontos oka nem ismert, de azonosíthatóak egyes hajlamosító tényezık. Kialakulásában bizonyított a krónikus hepatitis C, illetve B vírusfertızés, a májcirrhosis és a metabolikus krónikus májbetegségek szerepe. Az alkohol szerepe közvetett, mivel a májbetegségek lefolyására vannak negatív hatással, így hozzájárulnak a HCC kialakulásához. A krónikus vírusfertızés genetikai rendellenességet okoz, és a májsejtek rosszindulatú átalakulását eredményezi. A méreganyagoknak való fokozott kitettség szintén a máj kóros elváltozásához vezethet, ami végsı soron HCC-t idézhet elı. 1. táblázat: A HCC kialakulásának kockázati tényezıi Fertızések: A hepatocelluláris carcinoma kialakulásában szerepet játszó kockázati tényezık Metabolikus megbetegedések: Toxinok: Hormonok: Megelızı májbetegség: Egyéb: Forrás: Dank, 2009 krónikus hepatitis C-infekció krónikus hepatitis B-infekció krónikus hepatitis delta-infekció hereditaer haemochromatosis alfa-1-antitripszin-deficientia porphyria cutanea tarda hereditaer thyrosinaemia alkohol aflatoxin B1 dohányzás (nem domináns rizikófaktor) anabolikus szteroidok ösztrogének orális fogamzásgátlás bármely okból kialakult cirrhosis NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) - NASH (non-alcoholic steatohepatitis) egyes populációkban az elhízás és a diabetes mellitus 10
II.3 Az hepatocelluláris carcinoma stádiumbeosztása Az onkológia által tradicionálisan alkalmazott stádiumbeosztási rendszer a TNM rendszer. 2. Táblázat: A TNM beosztás T tumorméret (primer tumor) TX T0 T1 T2 T3 T4 N regionális nyirokcsomók NX N0 N1 M távoli metasztázis Primer tumor nem ítélhetı meg Primer tumor nem mutatható ki Szoliter daganat vascularis invasio nélkül Szoliter daganat vascularis invasioval, vagy multiplex tumor(ok), átmérı <5cm Multiplex tumor(ok), átmérı >5cm, vagy v. a portae-, vagy a v. hepatica egyik nagyobb ágát infiltráló daganat A tumor közvetlenül betör az epehólyag kivételével más szervekbe, vagy a zsigeri peritoneumot infiltráló tumor Regionális nyirokcsomó nem igazolható Nincs regionális nyirokcsomó áttét Regionális nyirokcsomó áttétek NX Távoli áttétek nem értékelhetıek N0 Nincs távoli áttét N1 Van távoli áttét Forrás: Magyar protokoll 3. táblázat: Stádiumbeosztás Stádium I T1 N0 M0 Stádium II T2 N0 M0 Stádium III/A T3 N0 M0 Stádium III/B T4 N0 M0 Stádium III/C Bármeny T N1 M0 Stádium IV Bármely T Bármely N M1 A hepatocelluláris carcinoma speciális jellegére való tekintettel, a szakmai protokollok olyan stádiumrendszereket alkalmaznak, amelyek a tumor méretén, a nyirokcsomó-érintettségen, és a metasztázison kívül figyelembe vesznek egyéb paramétereket: mint a májmőködés minısége, illetve a beteg általános állapota. A máj mőködése lényeges a prognózis meghatározásakor és a megfelelı terápia kiválasztásakor azért is, mert a májdaganatok esetében egyelıre nem állnak rendelkezésre specifikus, prognosztikus értékő 11
tumormarkerek. A májfunkciók értékelésének nemzetközi standardja a Child-Pugh pontszám. 4. Táblázat: A Child-Pugh klasszifikáció Kémiai és biokémiai paraméterek Az abnormalitás pontszáma 1 2 3 Encephalopathia Nincs 1-2 3-4 Ascites Nincs Enyhe Mérsékelt Albumin szint (d/dl) > 3,5 2,8 3,5 < 2,8 Protrombin idı (s) 1 4 4 6 > 6 Bilirubin (mg/dl) Elsıdleges biliaris cirrhosisnál 1 2 3 4 2 3 4 10 > 3 > 10 A osztály B osztály C osztály Forrás: NCCN protokoll 5-6 pont, kedvezı operatív kockázat; (1 év túlélés 100%, 2 év túlélés 85%) 7-9 pont, közepes operatív kockázat; (1 év túlélés 81%, 2 év túlélés 57%) 10-15 pont, gyenge operatív kockázat (1 év túlélés 45%, 2 év túlélés 35%) II.4 Barcelonai stádiumrendszer A barcelonai stádiumbeosztás egyszerre veszi figyelembe a beteg TNM stádiumát, általános állapotát (ECOG és WHO performance status vagy a Karnofsky index) és Child-Pugh pontszámát, mivel a prognózisra mindhárom tényezı hatása lényeges. A hepatocelluláris carcinoma stádiumbeosztására egyéb besorolási rendszerek1 is léteznek, de a barcelonai rendszer nyújtja a legteljesebb információt a beteg prognózisára vonatkozóan a kezelési stratégia meghatározásakor. 1 Okuda stádiumbeosztás, CLIP (Cancer of Liver Italian Programme), GRETCH vagy French classification (Groupe d Étude de Traitement du Carcinoma Hepatocellulaire), JIS (Japanese integrated System), CUPI (Chinese University Prognostic Index) További részletek a függelékben. 12
5. Táblázat: A barcelonai stádiumok BCLC stádiumok A stádium jellemzıi Kezelési lehetıség 0. stádium A (korai) stádium B (köztes) stádium C (elırehaladott) stádium D (terminális) stádium Egy daganatos góc (max. 2 cm), Child-Pugh A, a beteg jó általános állapotú, nincs portális nyomásfokozódás. Max. 3 góc (max. 3 cm), cirrhosis, Multinoduláris daganat, nem terjed túl a májállományon, nincs érinvázió, jó általános állapot, a májfunkciók épek. Infiltrált vena portae, regionális nyirokcsomó áttét, távoli áttét. ECOG 1-2, Child-Pugh A-B. ECOG PS>2, elégtelen májmőködés Kuratív célzattal kezelhetı, reszekcióra alkalmas beteg. Májtranszplantáció, vagy lokális kezelés (percután etanol/radiofrekvenciás ablatio) Kuratív beavatkozás már nem végezhetı. Transzarteriális kemoembolizációval palliatív célú terápia. Kuratív beavatkozás nem végezhetı. Sorafenib. Tüneti ellátás A BCLC létrehozóinak célja egy olyan besorolási rendszer kialakítása volt, ami a korábban létezı stádiumrendszerek hiányosságait korrigálva a legalkalmasabb a terápiás stratégia tervezésére, és különösen az olyan korai stádiumokban felismert betegek megkülönböztetésére, akik a kuratív terápiákból profitálhatnak. A Barcelonai stádiumrendszer közel minden HCC-ben szenvedı beteget lefed, de egyes egyéni esetek (pl. májtranszplantáció gyenge májfunkció mellett) külön elbírálásra szorulhatnak. 13
III Epidemiológia (prevalencia, incidencia) A hepatocelluláris carcinoma (HCC) a leggyakoribb malignus májdaganat. Világszerte az éves incidencia több mint 500 000 esetre tehetı. A primer HCC legnagyobb gyakorisággal Ázsiában (különösen Kelet-Ázsiában) és a szubszaharai Afrikában fordul elı. Dél- Amerikában és a mediterrán európai országokban az elıfordulás mérsékeltnek, Nyugat Európában és Észak-Amerikában alacsonynak mondható, de növekvı tendenciájú. A HCC incidenciája a fejlıdı országokban kétszer-háromszor olyan magas, mint Európában és Észak-Amerikában, amit megmagyaráz, hogy kockázati tényezık tekintetében is hasonló arányok figyelhetık meg. Európában - így Magyarországon is - a májdaganat az esetek túlnyomó részében nem primer tumorként, hanem metasztázisként jelentkezik. A primer HCC kialakulásának legfıbb kockázati tényezıje a máj cirrhotikus elváltozása, ami elsısorban krónikus HCV és HBV fertızés következményeként alakulhat ki. A cirrhosisban szenvedı betegek leggyakrabban hepatocelluláris carcinomában halnak meg. A HCC megbetegedések száma a világon majdnem mindenhol (Indiában, Spanyolországban és Svédországban csökkenésrıl számoltak be) továbbra is növekszik. Magyarországon az összes daganat megközelítıleg 1-2%-a primer májrák, incidenciája 30-40 eset/év, prevalenciája 500-600 esetre tehetı. A szekunder daganatok éves incidenciája 1000 új eset körül van, a prevalencia 2000 feletti. Az incidencia a kor elırehaladtával nı, de az utóbbi években eltolódást figyelhettünk meg a fiatalabb korosztályok irányába, ami részben a cirrhozisra és egyéb májbetegségek elıfordulásának növekedésére vezethetı vissza. A HCC elıfordulása megközelítıleg kétszer olyan magas férfiak, mint nık esetében. A nemek közötti különbség nagyobb a magasabb incidenciájú országokban, de az esetszám-növekedés következtében a nyugati országokban is élesebben kezd mutatkozni. 14
IV Hazai szakmai protokoll és jelenlegi finanszírozás IV.1 Az Egészségügyi Minisztérium Szakmai Protokollja a máj daganatok ellátásáról (2008) IV.1.1 Diagnózis A magyar malignus májdanatokkal foglalkozó irányelv hangsúlyozza a magas kockázatú egyének monitorozásának jelentıségét, és a rendszeres szőrıvizsgálatok szükségességét, de nem tér ki részletesen ennek (nemzetközi szóhasználatban survaillance) menetére. Minimálisan elvégzendı vizsgálatok: 1. Laboratóriumi vizsgálatok (májfunkciós vizsgálatok, CEA, AFP, CA-19 antigén, HCV, HBV-screen) 2. Képalkotó vizsgálatok (UH, majd szükség esetén dinamikus CT, MR; a képalkotó vezérelt mintavétel történhet aspirációval citológiára vagy szövethenger (core) biopsziával szövettani vizsgálatra) 3. Egyéb vizsgálatok (kiegészítı diagnosztika: MRI, indocyanin-green eliminációs teszt, PET; differenciál diagnosztika: májadenoma, hemanginoma hepatis, focal sparing, focalis nodularis hyperplasia) Az anamnézisben figyelembe kell venni a múltban kiállt hepatitis fertızést, alkoholfogyasztást, vérzékenységet, a gyógyszer-, hormonhatásokat, a vegyszer ill. aflatoxin expositiot, a családi terhelı anamnézist, esetenként a jobb bordaív fájdalmát. 15
6. Táblázat: Diagnosztikai algoritmus Vizsgálatok DG. Staging Hasi UH + szsz vezérelt biopszia Hasi CT + din máj CT + szsz vez. biopszia Hasi MR + din máj MR + hepatocyta, szsz RES specifikus ka. Terápiás hatás Státuszrögzítés Követés *** X X X X és/vagy X és/vagy X és/vagy X és/vagy X X X X Szsz. Angiographia* X X Mellkas rtg./szsz CT X X Szsz PET/CT** Szsz. X Szsz. X Szsz. X Restaging **** *Operabilitás mérlegelésekor diagnosztikus céllal, inoperabilis daganatnál terápiás céllal **Hagyományos eljárásokkal (UH, CT, MR) nem tisztázható rezidualis vagy recidív tumor gyanújakor *** Hasi UH+ szsz. vezérelt biopszia: 3 évig 3 havonta, majd félévente o Hasi+dinamikus máj CT+ szsz CT vezérelt biopszia és/vagy hasi+dinamikus máj MR+ hepatocyta specifikus kontraszt-anyag alkalmazása: mőtét után 3 évig 3 havonta. Kemoterápia után 3 havonta. o o Mellkas röntgen (szsz. CT) PET/CT: hagyományos eljárásokkal (UH, CT, MR) nem tisztázható reziduális vagy recidív tumor gyanújakor Csontmetasztázis klinikai gyanújakor, a stádium újabb meghatározása (restaging) az utolsó, tumorra pozitív follow up vizsgálat alapján történik, ill. azt kell a klinikai kép szerint kiegészíteni. IV.1.2 Sebészeti kezelés Mind primer mind szekunder daganatok esetén alapvetı terápia a sebészi beavatkozás /R0 reszekció/ (1A evidencia), de csak az esetek kis százalékában végezhetı a beteg állapota vagy a daganat kiterjedtségi foka miatt. A mőtét típusai: Metastasectomia Segmentectomia Bi-trisegmentectomia Lobectomia Májtransplantatio Vena portae-ág ligatura Nem-anatomiás resectio 16
Kiegészítı beavatkozások: cysticus drainage cholecystectomia diaphragma-resectio vena-cava resectio A hepatocelluláris carcinoma mőtéti kezelésének kontraindikációi: máj 75%-át meghaladó tumorméret, ha a daganat szekunder disseminált betegség általános anaesthesiologiai kontraindikáció fennállása IV.1.3 Egyéb ellátási lehetıségek 7. Táblázat: Ablatív és lokoregionális kezelések Intervenció Indikáció Kontraindikáció Rádiófrekvenciás ablatio (RFA)/ Mikrohullámú ablatio/ Lézerablatio/ Krioablatio Percutan etanol infiltráció (PEI)/ Acetecetsav infiltráció Transzarteriális kemoterápia (TAC) Transzarteriális kemoembolizáció(tace) Transzarteriális embolizáció (TAE) Körülírt és meghatározott mérető és számú gócok Legfeljebb 3 cm átmérıjő primer daganatok Elırehaladott daganatok. Sebészi daganat eltávolítás és RFA után kiegészítı kezelés, a recidíva megelızésére, az esetleges visszamaradott, de kicsiny mérete miatt még nem diagnosztizálható további gócok kezelésére. Elırehaladott daganatok. Sebészi daganat eltávolítás és RFA után kiegészítı kezelés, a recidíva megelızésére, az esetleges visszamaradott, de kicsiny mérete miatt még nem diagnosztizálható további gócok kezelésére. Szoliter, nagy kiterjedéső, vaszkularizált primer vagy Személyi és tárgyi feltételek hiánya, májmőködés elégtelensége, nem megfelelı véralvadási paraméterek, komplikációk magas kockázata, beteg beleegyezés hiánya 3 cm-nél nagyobb primer daganatok. Metasztatikus rákok, kivéve szoliter daganatok 3 cmnél kisebb áttéteit. Nem megfelelı személyi és tárgyi feltételek, véralvadási paraméterek, beteg beleegyezés hiánya Nem megfelelı: véralvadási viszonyok, májmőködés; teljes epeút occlusio, teljes véna occlusio, cholangiohepatitis, terhesség, beteg beleegyezés hiánya Nem megfelelı: véralvadási viszonyok, májmőködés; teljes epeút occlusio, teljes véna occlusio, cholangiohepatitis, terhesség, beteg beleegyezés hiánya Nem megfelelı: véralvadási viszonyok, májmőködés; teljes 17
Intervenció Indikáció Kontraindikáció Kombinált kezelések szekunder daganatot tápláló erének elzárása kemoembolizáció után vagy RFA kezelés elıtt. A májtumorok kezelését szolgáló valamennyi modalitás hatékonyságának fokozása, mivel a monoterápiák eredményessége elmarad a helyesen választott kombinált terápiás eljárások eredményei mögött. epeút occlusio, teljes véna occlusio, cholangiohepatitis, terhesség, beteg beleegyezés hiánya Egyes modalitások kontraindikációi IV.1.4 Gyógyszeres kezelés Alkalmazandó kezelési formák: lokális intraarteriális, kemoembolizáció izolált májperfúzió, -filtráció szisztémás kezelés Ajánlott a neoadjuváns kemoterápia alkalmazásra. Radikális sebészeti beavatkozás az esetek többségében nem lehetséges, ezért elırehaladott esetben a palliatív terápiáé a fıszerep. Túl agresszív kemoterápiát súlyos májkárosodás kísérhet. Kemoterápiás protokoll: FAM séma Mechanikus icterus, ill. rossz általános állapotú betegek esetében kis dózisú, heti 20 mg Adriamycin iv. adása javasolt. (Se-bilirubin 16 IU-ig) IV.1.5 Sugárterápia Sugárterápia területén csak fázis II vizsgálatok készültek. A máj toleranciaszintje alacsony, és a környezı szervek sugár-érzékenyek, ezért sugárterápia csak a máj kevesebb, mint egyharmadát érintı hepatocelluláris carcinoma, illetve szoliter máj-metasztázis esetén kísérelhetı meg. 18
IV.1.6 Kiegészítı terápia, rehabilitáció A HCC terápiáját intenzív légzıtorna, pszichoonkológiai foglalkozás és gyógytorna egészíti ki. IV.1.7 Összegzés 1. ábra: A hepatocelluláris carcinoma kezelési algoritmusa a magyar protokoll A hepatocelluláris carcinoma legjobb eredménnyel járó kezelési módja a mőtéti beavatkozás, de csak a betegek töredékénél (10-20 %-ánál) végezhetı. Ha a reszekció, illetve a májtranszplantáció nem indikált vagy kontraindikált, végezhetık egyéb, sebészeti jellegő mőtéti beavatkozások, melyekkel kisebb eredmények szintén elérhetık. A késıi stádiumban felismert betegeken, (ha a beteg állapota nem engedi meg, vagy nem várható eredmény egyéb beavatkozásoktól) palliatív célú kemoterápia végzését javasolja a magyar irányelv. A betegség kezelésében elırelépést jelentenek a célzott biológiai szerek, a sorafenibet már Magyarországon is alkalmazzák, de a magyar protokoll készültekor még nem szerepelt a támogatotti listán. 2008-tól, a sorafenib befogadása megváltoztatta a hepatocelluláris carcinomában alkalmazott gyógyszerkészítmények arányát. 19
Ennek ellenére az utóbbi két évtizedben nem született olyan áttörı újítás, ami lényeges változást hozott volna a májrák terápiájában, a mortalitási adatok, rendkívül kedvezıtlenek. Amennyiben a betegséget korai, kuratív terápiára alkalmas stádiumban felismerik, az ötéves túlélés 50-70% lehet, de a terminális stádiumú betegek várható élettartama mindössze 5-6 hónap, és az összes diagnosztizált májrákos beteg jelentıs aránya ebbe a csoportba sorolható (Dank, 2008). A hepatocelluláris carcinoma jelenleg is rossz prognózisú betegség, a késıi felismerés miatt a kezelési lehetıségek korlátozottak, ezért hangsúlyt kell fektetni a mielıbbi diagnózisra, a nagy kockázatú betegek rendszeres követésére és szőrésére. 20
V Nemzetközi ajánlások és szakmai irányelvek V.1 National Comprehensive Cancer Network 2 V.1.1 Diagnózis Az NCCN diagnosztikai vizsgálatok rendszeres elvégzését javasolja azokon a betegeken, akiknél magas a HCC kialakulásának kockázata. Az NCCN alapján leginkább azok a betegek vannak kitéve a HCC kockázatának, akiknél cirrhotikus elváltozás van jelen, de HCC nem cirrhotikus májban is kialakulhat. 8. Táblázat: A hepatocelluláris carcinoma kockázati tényezıi Kockázati tényezık Májcirrhosis: - Hepatitis B, C - Alkohol - Genetikus hemokromatosis - Auto-immun hepatitis - Nem alkohol indukálta steatohepatitis - Primer biliaris cirrhosis - Alfa1-antitripsin deficiencia Kockázati faktorok cirrhosis-mentes esetben: - Hepatitis B hordozók - Nem alkohol indukálta steatohepatitis Ha a kockázat fennáll 6-12 havonta AFP és UH vizsgálat végzendı. Ha az AFP szint emelkedik képalkotó vizsgálatokat kell végezni. Amennyiben az UH vizsgálat negatív eredményt ad CT-t vagy MRI-t lehet végezni. A kockázat fennállása mellett, ha a vizsgálatok nem mutatnak ki daganatot, 3 havonta ismételni kell. 2 Valamennyi NCCN ajánlás 2A szintő, ha nincs ettıl eltérı szint megjelölve. 21
2. ábra: Diagnosztikai algoritmus az NCCN irányelve szerint V.1.2 Sebészeti kezelés Amennyiben lehetséges, az NCCN sebészeti eltávolítást javasol. A reszekcióhoz vagy ablációhoz megfelelı májmőködés, szükséges, valamint a tumor megfelelı elhelyezkedése, megfelelı májmaradvány szükséges, továbbá portális hipretenzió mellett a mőtét nem végezhetı el. NCCN a májtranszplantáció feltételeit az UNOS kritériumokkal határozza meg. 9. Táblázat: A májtranszplantáció kritériumai UNOS kritériumok: A tumor átmérıje 5 cm vagy 2-3 tumor egyenként 3 cm Nincs makrovaszkuláris invázió Nincs extrahepatikus betegség Ha a betegen sem reszekció vagy abláció, sem transzplantáció nem végezhetı, marad a gyógyszeres kezelés (biológiai- és kemoterápia) valamint a lokoregionális terápia 22
lehetısége. Az NCCN két csoportra osztja a lokoregionális terápiákat, és feltételeket határoz meg hozzájuk. 10. Táblázat: Lokoregionális terápiák A lokoregionális terápiák feltételei: Abláció (rádiofrekvencia, cryoabláció, perkután alkoholos injekció, mikrohullám) - Valamennyi tumor alávethetı legyen az ablációnak úgy, hogy a tumort és a szegélyeit is éri a beavatkozás. - A tumor megfelelı elhelyezkedése (perkután/laparoszkópiás/nyílt beavatkozáshoz) - 3cm alatt abláció, 3-5 cm között abláció+embolizáció. 5 cm-nél nagyobb, nem operálható/nem rezekábilis tumorokat arteriális embolizációval kell kezelni. - Fokozott óvatosság szükséges nagyobb erek, bélcsatornák és belsıszervek melletti elhelyezkedéskor. Embolizáció - Elhelyezkedéstıl függetlenül, bármely tumoron végezhetı (kemoembolizáció, Bland embolizáció, rádioembolizáció) - 3 mg/dl-nél magasabb bilirubin szint esetén a kemoembolizáció/ bland embolizáció kontraindikált, ha nem a befecskendezés nem végezhetı szegmentálisam - A kemoembolizáció kontraindikált fıér trombózis és Child-Pugh C pontszám esetén - Az angiográfiás végpontot a kezelıorvos választja ki a hepatikus erek méretétıl, a folyás dinamikától (flow dynamics), a tumor vascularitástól, a korábbi artériás kezelések számától és a portális vénák tágultságától függıen. V.1.3 Gyógyszeres- és sugárkezelés A gyógyszeres kezelést az NCCN akkor javasolja, ha a sebészeti eltávolítás nem lehetséges. A biológiai terápia (sorafenib) szerepe a gyógyszeres kezelésben kiemelkedı. Az NCCN nem állít fel általános sorrendet a sebészeti ellátásra nem alkalmas daganatok kezelésére. 23