A depresszió néhány kognitív és pszichogenetikai vulnerábilitási markere Doktori tézisek Dr. Sárosi Andrea Semmelweis Egyetem Szentágothai János Idegtudományi Doktori Iskola Témavezető: Prof. Dr. Faludi Gábor egyetemi tanár, MTA doktora Hivatalos bírálók: Dr. Égerházy Anikó PhD Dr. Tolna Judit PhD Szigorlati bizottság elnöke: Prof. Dr. Tringer László egyetemi tanár Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Pászthy Bea PhD Dr. Szádóczky Erika MTA doktora Budapest 2009
Bevezetés A hangulatzavarban elsődleges az érzelmek és az érzések zavara. Az un. affektív megbetegedések gyakoriak és jól reagálnak a megfelelő kezelésre. Napjainkban a genetikai kutatások fontos szerepet játszanak a hangulatzavar feltérképezésében. A humán genetikai kutatás egyik fő irányvonala a humán szekvencia variánsoknak az un. polimorfizmusoknak az azonosítása és funkcionális jellemzése. A komplex öröklődésű betegségek, mint a depresszió, etiológiájában több gén, valamint a szervezetet érintő környezeti hatások együttesen részt vesznek. A genetikai hajlamosító faktorok vizsgálatának egyik legelterjedtebb módszere a kandidáns gének asszociáció-analízise. A kutatás új irányvonala a viselkedés vagy rendellenesség egyes elemeinek, az ún. endofenotípusoknak a vizsgálata, melyek nagyobb valószínűséggel hozhatók összefüggésbe egy-egy génvariánssal. Számos jelenlegi kutatás célja a diagnosztikai rendszerek pontosítása és a depresszió alcsoportjainak minél pontosabb meghatározása, szűrőmódszerek kidolgozása. Egyre több bizonyíték igazolja a neuropszichologiai deficit és a pszichiátriai betegségek kapcsolatát. A major depresszióra jellemző neuropszichológiai profilt eddig még nem sikerült meghatározni. Klinikai kapcsolat tételezhető fel a betegség súlyossága, a kognitív deficit, a melankóliás tünettan és a páciens életkora, neme között. Tisztázatlan az a kérdés is, vajon a kognitív zavar prediktorként értékelhető-e a hangulatzavar megjelenésében. Napjaink egyik legtöbbet vizsgált központi idegrendszeri monoamin rendszere a szerotonin rendszer. A depresszió számos kandidáns génje közül az egyik legfontosabb a szerotonin transzporteré (SLC6A4), melynek két funkcionális polimorfizmusa ismert az 5HTTLPR és a STin2. A purin receptor génnek (P2RX7) egy nem szinonim egy pontos polimorfizmusa (SNP) is ismert, amely kapcsolatba hozható a hangulatzavarral. Célkitűzések A major depresszió neurokognitív folyamatainak a felmérése. A depresszióban megjelenő globális kognitív deficiten belül meghatározható-e olyan markáns diszfunkció, mely a tünetcsoportra jellemző, vulnerábilitási markerként, endofenotípusként értelmezhető? 2
A depresszióban észlelhető neurokignitív deficit és a STin2 polimorfizmus lehetséges összefüggéseinek a tanulmányozása. Ha van a depresszióra jellemző kognitív vulnerabilitási marker, kapcsolatban áll-e a szerotonin transzporter gén aktivitását befolyásoló Stin2 polimorfizmussal, ha igen, mely genotípusával? A P2RX7 gén Gln460Arg egy pontos polimorfizmusának a depresszióra és a szorongásra gyakorolt hatásának a vizsgálata, dimenzionális skálák használatával, mivel a mennyiségi értékelés a kisebb genetikai hatások észlelését is elősegíti. Depresszióban szenvedő és egészséges nők és férfiak neurokognitív teljesítményének az összehasonlító vizsgálata. Módszer és anyag A major depresszió és a bipoláris depresszió diagnózisát a DSM-IV kritériumai szerint állapítottuk meg. Kizártuk a vizsgálatból az egyidejűleg organikus betegségben, alkoholbetegségben, valamint neurológiai betegségekben szenvedőket és droghasználókat. Az összes páciens vizsgálata az epizód első négy hetében történt. A kontroll csoportba pszichiátriailag egészséges személyeket választottunk be. A beteg és kontroll csoport tagjai a vizsgálat előtt tájékoztatást kaptak és ezt követően írásban beleegyeztek a kutatásban való részvételbe. A kutatást az Egészségügyi Tudományos Tanács engedélyezte, melyet a Regionalis Tudományos Etikai Bizottság tudomásul vett. A depressziós és szorongásos tüneteket a Montgomery-Ǻsberg Depresszió Skála (MADRS), a Beck Depresszió Kérdőiv (BDI), és a Kórházi Szorongás és Depresszió Skála (HADS) segítségével mértük. Minden vizsgálati személy intellektusát a RAVEN- féle progresszív mátrix teszttel jellemeztük. A neurokognitív teljesítményt a Stroop, a Trail Making A, B, a Rey Verbális Tanulási Teszt és a Rey Osterreich komplex ábra tesztek használatával mértük fel. A vizsgálati személyekből nem invazív módon DNS mintavétel, majd genotipizálás történt. A kapott eredményeket statisztikai módszerekkel értékeltük. 3
Eredmények Kognitív teljesítmények összehasonlító elemzése A klinikai és kontroll csoport átlag intelligencia értékei között nem volt szignifikáns különbség. A depressziósok a kognitív tesztekben globálisan gyengébben teljesítettek, mint az egészségesek. A tér-vizuális képességet mérő próbákat is a depressziósok teljesítették rosszabbul. Az ún. Rey- Osterreith komplex A ( ROFT A ) ábra másolásakor a különbség szignifikáns volt (p=0,0003). A B próbában az ábra felidézésekor (ROFT B ) szintén a depressziósok teljesítették gyengébben, azonban a különbség nem volt szignifikáns (0.0585). STin2 allél- és genotípus gyakoriság összehasonlítása A STin2 allélgyakoriság tekintetében a vizsgálati csoportok között nem találtunk szignifikáns különbséget. A genotípus frekvenciák megfeleltek a Hardy-Weinberg egyensúlynak. A 10/10 genotípus előfordulási gyakorisága azonban a depressziós csoportban közel kétszerese volt a kontroll csoporténak, ugyanakkor a heterozigóta 10/12, illetve a 12-es allélt tartalmazó homozigóta (12/12) genotípus gyakoriságok nem mutatnak szignifikáns eltérést. Neurokognitív teljesítmény és a STin2 genotípus összefüggései A 10 allél jelenléte általában rontotta a kognitív teljesítményt. A 12-es allélal nem rendelkező csoport verbális munkamemória mutatója, azonnali és késleltetett verbális felidézési képessége egyaránt szignifikánsan rosszabb volt, mint a legalább egy 12-es alléllal rendelkezők teljesítménye. A depresszió és a P2RX7 gén Gln460Arg SNP kapcsolata A P2RX7 polimorfizmus és a HADS skálák között a klinikai csoportban szignifikáns kapcsolat mutatkozott. A G alléllel rendelkezőkben a szorongás és depresszió alskálák pontszámai is magasabbak voltak. Szignifikáns kapcsolat volt a klinikai állapot és a P2RX7 polimorfizmus között a depresszió alskála pontszámaiban. Kapcsolat igazolható a depresszió és a P2RX7 gén polimorfizmusában a G allél jelenléte között. A kognitív funkciók nemek szerinti összehasonlítása 4
A kognitív funkciók nemi különbségeinek a vizsgálatakor a beteg nők szignifikánsan rosszabb eredményt értek el a Rey-Osterreith Komplex Ábra felidézésekor, mint a férfiak. A Stroop 3 feladatban is szignifikáns teljesítménykülönbség mutatkozott a depressziós csoportban a férfiak javára. Következtetések A jelen vizsgálat eredményei igazolják azt az elfogadott vélekedést, hogy a depresszióban a neurokognitív funkciók többségében deficit detektálható. Ez az irodalomból jól ismert általános diszfunkció majdnem az összes próbában kimutatható. Egyes tanulmányok szerint a kognitív zavarok ún. vonás (trait) jelleggel kimutathatók a betegség stádiumától függetlenül, és remisszióban, továbbá depresszió nélkül, bipoláris betegek egészséges elsőfokú rokonaiban. A vonás jellegű tulajdonságra utalhat a remissziós folyamat és a kognitív teljesítmény javulásának egymástól való viszonylagos függetlensége, és azok a képalkotó vizsgálatokkal mért eredmények, melyekben az fmri agyi aktivációs mintázat euthym bipoláris betegekben jellegzetesen eltér az egészségesekétől a kognitív interferencia tesztben. Vizsgálataink eredményei nagyrészt egybevágnak az említett észlelésekkel, főleg a szelektív figyelem, kognitív flexibilitás, végrehajtó funkció, munkamemória, verbális memória terén találtuk a legjelentősebb funkcióromlást. Ezzel ellentétben a tér-vizuális konstrukció képességben az ábra felidézésekor a depressziósok és a kontrollok között nem mutatkozott szignifikáns különbség. Ez az eredmény megerősíti azt a korábbi észlelést, mely szerint a remisszióban levő depressziós páciensek romló figyelem és végrehajtó funkció mellett intakt rövid és hosszú távú vizuális memória teljesítményt mutattak, ami megtartott hippokampális működésre utal a tünetmentes időszakban. Depressziós pacienseink neuropszichológiai teljesítményét az epizód első négy hetében és nem a remisszió ideje alatt mértük fel, ezért tartjuk fontosnak kiemelni a kevésbé érintett tér-vizuális memória funkciót a major depresszív epizód korai szakaszában. A többi funkcióromlást a depressziót kísérő általános kognitív deficitnek tartjuk, melynek vulnerabilitási marker értékét további vizsgálatoknak kell tisztázniuk. Szignifikáns különbséget kaptunk a szerotonin transzporter STin2 genotípus gyakoriságban: a 10/10 genotípus a klinikai mintában kb. kétszer nagyobb gyakorisággal fordult elő a kontroll személyekhez képest. Megállapítottuk, hogy a STin2 10-es allél nem csupán az eset-kontroll összehasonlításban bizonyulhat a depresszió egyik rizikófaktorának, de negatív hatása 5
kimutatható a kognitív funkcióromlás egyes paramétereiben is. Ezek az adatok alátámaszthatják azt a feltételezést, hogy a STin2.10 allél homozigóta kombinációja és a depressziós állapotban észlelhető kognitív funkciózavar között összefüggés lehet. A vizsgált P2RX7 gén Gln460Arg polimorfizmusa nem mutatott szignifikáns különbséget a betegcsoport és a kontrollcsoport között genotípus és az allélfrekvencia tekintetében. A HADS skálának, mint dimenzionális skálának a használatával igazolni tudtuk a G allél és a depresszív tünetek, valamint a depresszióhoz társuló szorongás kapcsolatát. Szignifikáns összefüggés volt kimutatható a klinikai diagnózis (MD, BP, kontroll csoport) és a P2RX7 gén polimorfizmusa között a depresszió alskálán. A P2X7 receptor központi idegrendszeri működése még nem tisztázott. A perifériás és központi idegrendszerben a microglia, az astrocita sejteken és a neuronokon található meg. Szerepe lehet a gyulladásos reakcióban, a glia sjtek és neuronok közötti kapcsolat útján. Az astrociták aktiválásával beleszólhat az idegszövet növekedésébe, elősegítheti a neurogenezis folyamatát vagy a neuronok túlélését. A depressziós és szorongásos panaszok nőkben gyakrabban fordulnak elő, mint férfiakban. A major depresszió női és férfi fenotípus mintázatában, elemi vonásaiban is jelentős különbségek fedezhetők fel. Az egészséges populációban régóta ismert a nők általánosan jobb verbális felidéző képessége, és a férfiak jobb tér-vizuális képessége. Egyre több adat utal arra, hogy az egészséges személyeknél neurokognitív próbákkal kiváltott agyi aktivációs mintázat jellegzetes nemi eltéréseket és eltérő lateralizációt mutat, amit a két nem különböző kognitív stratégiáival magyaráznak. Vizsgálatunkban a nemek közötti teljesítménykülönbséget a női és férfi hippokampális aktivitás különbségei magyarázhatják. A régió aktivitásának lateralizáltsága szignifikáns nemi különbségeket mutat fmri vizsgálatok eredményei szerint: nőkben a régió baloldalisága, a férfiakban viszont a jobboldaliság igazolható. Ebből az eltérő lateralizációból adódhat a férfiak előnye a non-verbális kifejezésmódok használatakor is. A kognitív interferencia érzékenységet és válaszgátlást mérő (Stroop) feladat alatt végzett fmri vizsgálatok egészséges személyeken a rosztrális anterior cinguláris kortex, míg unipoláris depressziósokban a bal oldali dorzolaterális prefrontális kortex hiperaktivitását mutatták ki. Eredményeink a fenti eredményekkel egybecsengenek. A betegek szignifikánsan rosszabbul teljesítettek a kontrollokhoz képest a szó-szín inkongruencia vizsgálatokban, valamint a depressziós nők eredménye a férfiakénál szignifikánsan alacsonyabbnak bizonyult. A dolgozathoz kapcsolódó publikációk 6
Dömötör E., Sárosi A., Balogh G., Székely A., Héjjas K., Sasvári-Székely M., Faludi G.: Neurokognitív endofenotípus és STin2 polimorfizmus asszociáció vizsgálata major deprpesszióban Neuropsychopharmacol Hung. 9(2) 53-62. 2007. (a közleménynek két első szerzője van: Dömötör E. és Sárosi A. ) Hejjas K, Szekely A, Domotor E, Halmai Z, Balogh G, Schilling B, Sarosi A, Faludi G, Sasvari-Szekely M, Nemoda Z: Association between depression and the Gln460Arg polymorphism of P2RX7 Gene: A dimensional approach. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008:150B:295-299. Sarosi A, Gonda X, Balogh G, Domotor E, Szekely A, Hejjas K, Sasvari-Szekely M, Faludi G.: Association of the STin2 polymorphism of the serotonin transporter gene with a neurocognitive endophenotype in major depressive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008 Oct 1;32(7):1667-72. Sárosi A, Gonda X, Balogh G, Székely A, Sasvári M, Faludi G: A depresszió neurokognitív összetevőinek és nemi különbségeinek vizsgálata Neuropsychopharmacol Hung. 2008 Okt;10(4):191-9. Egyéb közlemények Félegyházy Zs., Erdős A., Sárosi A., Firneisz G., Szalay F., Karádi I., Faludi G.: Wilson betegség esetének tanulságai. Neuropsychopharmacol Hung. 1(3): 27-30. 1999. Antal A., Faludi G., Sótonyi P., Dinya E., Dunai Gy., Szakonyi E., Sárosi A., Lászik A.: Magas potenciálú kockázati tényezők összefüggéseinek retospektív vizsgálata befejezett öngyilkossági esetekben. Psychiatria Hung. 1999, 14 (2): 149-157. Sárosi A., Molnár A., Faludi G.: Quetiapin hatása pszichotikus depresszióban. Neuropsychopharmacol Hung. 3(1):27-31.2001. Sárosi A., Molnár A., Faludi G.: Kispotenciálú benzodiazepinek klinikai alkalmazása. 7
Családorvosi Fórum. 41-43. 2001 Molnár A., Sárosi A., Faludi G.: Antipszichotikumok alkalmazásának szakmai és költségszempontok szerinti vizsgálata. Neuropsychopharmacol Hung. 3(2):68-76. 2001. Faludi G., Sárosi A., Almási J., Horváth L., Füredi J.: Első magyarországi tapasztalatok mirtazapinnal: multicentrikus nyílt klinikai vizsgálat major depresszió első epizódjában. Neuropsychopharmacol Hung. 3(3):117-124. 2001. Faludi G., Sárosi A., Molnár A., Félegyházy Zs., Tutzer J.:Az originális és generikus alprazolam ( Frontin EGIS ) szorongásoldó hatásának és terápiás egyenértékűségének vizsgálata pánikbetegségben. Neuropsychopharmacol Hung. 3(4):172-179.2001. Birkás D., Sárosi A., Freschl Gy.: A pánikbetegség epidemiológiája, lefolyása és prognózisa. Neuropsychopharmacol Hung. 4(1):36-49.2002. Sárosi A., Freschl Gy.: Az agitált beteg kezelése a klinikai gyakorlatban Neuropsychopharmacol Hung. 5(4):177-184.2003. Y. Dwivedi, H.S. Rizavi, P.K. Shukla, J. Lyons, G. Faludi, M. Palkovits, A. Sarosi, R.R. Conley, R.C. Roberts, C.A. Tamminga, G.N. Pandey: Protein kinase A in postmortem brain of depressed suicide victims: altered expression of specific regulatory and catalytic subunits Biol. Psychiatry 2004;55:234-243. Y. Dwivedi, A.C. Mondal, H.S. Rizavi, G. Faludi, M. Palkovits, A. Sarosi, R.R. Conley, G.N. Pandey: Differential and brain region-specific regulation of Rap-1 and Epac in depressed suicide victims Archives of General Psychiatry, 2006:63 (6), 639-648. G.N. Pandey, Y. Dwivedi, X. Ren, H.S. Rizavi, G. Faludi, A. Sarosi, M. Palkovits: Regional distribution and relative abundance of serotonin 2c receptors in human brain: Efect of suicide. Neurochemical Research 2006:31(2) 167-176. Sárosi A.: A szkizofrénia hosszú távú farmakoterápiája: fókuszban a remisszió és a tartós hatású risperidon kezelés erdményei. Neuropsychopharmacol Hung. 8(4) 179-187. 2006. 8
Halmai Z, Dömötör E, Balogh G, Sárosi A, Faludi G, Székely A.: Validation of a new mood questionnaire on healthy sample Neuropsychopharmacol Hung. 10(3):151-157. 2008. Castle D, Udristoiu T, Kim Y.C, Sarosi A, Pirdman V, Omar A.N, Rosales J.I, Melamed Y, Isik T, Karagianis J, Treuer T: Intramuscular olanzapine versus short-acting intramuscular antipsychotics: Comparison of real-life effectiveness in the treatment of agitation. World J of Biol Psych2009;10(1):43-53. Faludi G, Sárosi A: A szkizofrénia újabb kezelési lehetősége nyújtott ható-anyag-leadású paliperidonnal Neuropsychopharmacol Hung. 8.1. Suppl. 18-24. 2009. 9