Egészség-gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport Közszolgálati Tanszék A biológiai szerek szerepe a psoriasis gyógykezelésében, különös tekintettel az infliximab (REMICADE ) terápiára 1093 Budapest, Fővám tér 8. Egészségügyi technológiaelemzés Tel: +36-1-482-5147 Fax: +36-1-482-5033 hecon.uni-corvinus.hu HunHTA, az az tagja Budapest Szerzők: dr. Brodszky Valentin dr. Gulácsi László Szakmai konzulens: Prof. dr. Kemény Lajos
A biológiai szerek szerepe a psoriasis gyógykezelésében; különös tekintettel az infliximab (REMICADE ) terápiára HTA riport - Budapesti Corvinus Egyetem, Közszolgálati Tanszék Egészségügyi Gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport Szerzők: dr. Brodszky Valentin Egészségügyi Gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport, Közszolgálati Tanszék, Budapesti Corvinus Egyetem, Semmelweis Egyetem Doktori Iskolája, PhD hallgató dr. Gulácsi László egyetemi docens, Egészségügyi Gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport, Közszolgálati Tanszék Szakmai konzulens: dr. Kemény Lajos tanszékvezető egyetemi tanár, SZTE Szent-Györgyi Albert Orvos és Gyógyszertudományi Centrum Bőrgyógyászati és Allergológiai Klinika A tanulmány a Schering Plough Central East AG felkérésére készült. 2
Vezetői összefoglaló Elemzésünk célja a biológiai terápiák hatásosságának vizsgálata psoriasisban (pikkelysömörben), amely során a Magyarországon elérhető és a betegségben alkalmazható terápiákat infliximab, etanercept és efalizumab vizsgáljuk. A biológiai terápiák hatásosságát erős tudományos bizonyítékok támasztják alá. Az eddigiekben 9 randomizált kontrollált klinikai vizsgálat (RCT) eredményei állnak rendelkezésre, amelyekben összesen 3658 beteg vett részt. Infliximab Az infliximab hatásosságát psoriasisban 3 RCT vizsgálja [Chaudhari 2001, Gottlieb 2004, Reich 2003]. Összesen 660 beteg vett részt a vizsgálatokban, 521 beteg kapott infliximab kezelést (99 beteg 3 mg/kg-ot, 411 beteg 5 mg/kg-ot, 11 beteg 10 mg/kg-ot). Két vizsgálat (n=378 és n=249) elsődleges végpontja a PASI75 (a klinikai állapotot jól leíró összetett index-szám, részletesen 5.1 fejezet) elérése volt a 10. héten, még egy vizsgálat (n=33) elsődleges végpontja 0 vagy 1 PGA pont elérése volt a 10. héten. Mindhárom vizsgálatban az infliximab csoportban a betegek szignifikánsan nagyobb aránya érte az elsődleges végpontoknak megfelelő klinikai javulást. Az 5 mg/kg infliximab kezelést és az elsődleges végpontot figyelembe véve, az infliximabot kapó betegek (n=400) több mint 4/5-énél (80,4-88%) javul a PASI legalább 75%-kal, szemben a 2,6-6%-os aránnyal a placebo csoportban. A vizsgálatok eredményeit a bőrtünetek javulásában a 1 táblázatban hasonlítjuk össze. Az infliximab javította a betegek életminőségét. Az 5 mg/kg infliximabot kapó betegek életminőségét leíró DLQI (0-30-ig terjedő skála) pont a kiindulási 12-13 pontról átlagosan 10 pontot javult. 3
Etanercept Az etanercept hatásosságát psoriasisban 3 RCT vizsgálja [Leonardi 2003, Gottlieb 2003, Papp 2005]. Összesen 1347 beteg vett részt a vizsgálatokban, 933 beteg kapott etanercept kezelést (160 beteg 1x25mg/hét etanerceptet, 415 beteg 2x25mg/hét etanerceptet, 358 beteg 2x50mg/hét etanerceptet). Mindhárom RCT-ben az elsődleges végpont a PASI 75%-os javulása volt a 12. héten. Mindhárom vizsgálatban az etanercept csoportban a betegek szignifikánsan nagyobb aránya érte az elsődleges végpontoknak megfelelő klinikai javulást. A 2x25mg/hét etanercept kezelést figyelembe véve az etanerceptet kapó betegek (n=933) 1/3-ánál (30-34%) javul a klinikai állapotot mérő PASI legalább 75%-kal, szemben a 2-4%- os aránnyal a placebo csoportban. A vizsgálatok eredményeit bőrtünetek javulásában az 1 táblázatban hasonlítjuk össze. Az etanercept javította a betegek életminőségét. Az 2x25 mg etanerceptet kapó betegek életminőségét leíró DLQI pont a kiindulási állapothoz képest 50-60%-os javulást mutatott. Efalizumab Az efalizumab hatásosságát psoriasisban 3 RCT vizsgálja [Lebwohl 2003, Gordon 2003, Leonardi 2005]. Összesen 1651 beteg vett részt a vizsgálatokban, 1172 beteg kapott efalizumab kezelést (763 beteg 1 mg/kg-ot, 409 beteg 2 mg/kg-ot). Mindhárom vizsgálat elsődleges végpontja a PASI75 (a klinikai állapotot jól leíró összetett index-szám, részletesen 5.1 fejezet) elérése volt a 12. héten. Mindhárom vizsgálatban az efalizumab csoportban a betegek szignifikánsan nagyobb aránya érte az elsődleges végpontoknak megfelelő klinikai javulást. Az 1 mg/kg efalizumab kezelést és az elsődleges végpontot figyelembe véve, az efalizumabot kapó betegek (n=763) 22-38,9%-nál javul a PASI legalább 75%-kal, szemben a 2,4-5%-os aránnyal a placebo csoportban. A vizsgálatok eredményeit a bőrtünetek javulásában a 1 táblázatban hasonlítjuk össze. Az efalizumab javította a betegek életminőségét. Az 1 mg/kg efalizumabot (n=369) kapó betegek életminőségét leíró DLQI (0-30-ig terjedő skála) pont a kiindulási 12 pontról átlagosan 5,6 pontot javult az efalizumab csoportban, szemben az 1,6 pont javulással a placebo csoportban. 4
Biológiai terápiák összehasonlítása Az 1. táblázatban láthatjuk a 3 biológiai terápia hatását a bőrtünetekre. Az eredmények szerint az infliximab hatásosabb a bőrtünetek javításában, mint az etanercept és az efalizumab. 1 táblázat A PASI különböző változásainak összehasonlítása az infliximab*, etanercept** és efalizumab*** RCT-kben PASI50 PASI75 PASI90 kezelés vizsgálat terápia placebo terápia placebo terápia placebo infliximab 10. hét etanercept 12. hét efalizumab 12. hét Chaudhari 2001 88% na. 82% 18% na SPIRIT 97% 22% 87,9% 6% 57,6% 2% EXPRESS 91% 7,8% 80,4% 2,6% 57,1% 1,3% Leonardi 2003 58% 14% 34% 4% 12% 1% Gottlieb 2003 70% 11% 30% 2% 11% 0% Papp 2005 64% 9% 34% 3% 11% 1% Lebwohl 2003 57% 16% 28% 5% 6% 1% Gordon 2003 32% 10% 27% 4% na na Leonardi 2005 61,1% 14,7% 38,9% 2,4% 12,3% 1,2% * csak az 5 mg/kg adagolást figyelembe véve ** csak a 2x25mg/hét adagolást figyelembe véve *** 1 mg/kg és 2 mg/kg adagolást közül a kedvezőbbet figyelembe véve elsődleges végpontok kiemelve Egy NICE 1 tanulmány [Woolacott 2005] metaanalízisben összehasonlítja a psoriasis különböző terápiáinak hatásosságát (2 táblázat), az összehasonlításban mind a hagyományos, mind a biológiai terápiák szerepelnek. Az eredmények szerint az infliximab a leghatásosabb a psoriasis kezelésében. 1 A tanulmány 2005. júniusban publikált technológiaelemzési riport (technology assessment report), ezen a területen a NICE értékelése/kötelező irányelv (technology apraisal) 2006. januárban várható 5
2 táblázat A NICE metaanalízis eredményei: a terápiás válasz bekövetkezésnek valószínűsége szupportív kezelés 3% (2-4%) etanercept 2x50mg 46% (25-68%) etanercept 2x25 mg 34% (13-61%) efalizumab 27% (14-42%) cyclosporin 55% (36-75%) Fumaderm 27% (4-65%) Infliximab 79% (54%-95%) Methotrexat 59% (23-90%) A PASI75 elérésének valószínűsége (CI) Biológiai terápiák költség-hatékonyságának összehasonlítása psoriasis esetén A NICE 2005 szeptember 30-án publikált2 (adatgyűjtés befejezésének időpontja 2005 február 4) HTA riportja megállapítja, hogy összesen egy tanulmányt publikáltak ez idáig a biológiai szerek költség-hatékonyságáról psoriasis terápia esetén. Ennek az egy tanulmánynak a megállapításait az Amerikában szokásos metodika és vizsgálati irányultság miatt a NICE nem tartja alkalmazhatónak az Egyesült Királyság egészségügyére vonatkozóan. A biológiai terápiák esetén a NICE számára készített York Modell (NICE 2005) egészség-gazdaságtani modell feltételezései szerint a terápia a közepes és a súlyos psoriasisban szenvedő, rossz életminőségű, magas kórházba kerülési esélyű betegek esetén lehet költség-hatékony, amely esetben a költség-hatékonysági sáv 25.000 60.000 / QALY. A biológiai terápiák psoriasis indikációban feltételezhető költség-hatékonyságának becsléséhez nagy valószínűséggel jó összehasonlítási alapot nyújt a biológiai terápiák más indikációban mutatott költség-hatékonysága. 2 Woolacott et al. Technology Assessment Report commissioned by the HTA Programme on behalf of The National Institute for Clinical Excellence, Efalizumab and Etanercept for the Treatment of Psoriasis, NICE, London, 2005. 6
A biológiai terápiák költség-hatékonysága: - arthritis psoriatica indikációban 16.855 96.686 /QALY (Brodszky, Péntek, Nagy, Gulácsi, 2005)3, - spondylitis ankylopoetica indikációban rövidtávon 30.000-40.000 /QALY, hosszútávon 10.000 /QALY, kanadai viszonyok közt 10.264-54.137 $/QALY, Hollandiában 42.914-237.010 /QALY infliximab esetén, a szokványos terápiákhoz képest, (Nagy, Péntek, Brodszky, Gulácsi, 2005)4 és -. rheumatoid arthritis esetén a költség-hatékonyság 9100 30.500 $/QALY illetve más szerzők szerint 3440 34.800 /QALY, illetve 36.900 43.500 /QALY. (Gulácsi, Péntek, Májer, 2004)5 A tanulmánynak nem célja a biológiai terápiák psoriasisban való alkalmazásának részletese gazdasági elemzése hazánkban. 3 Brodszky V, Péntek M, Nagy M, Gulácsi L, A biológiai szerek szerepe az arthritis psoriatica gyógykezelésében; különös tekintettel az infliximab (REMICADE ) terápiára, HTA riport, Budapesti Corvinus Egyetem, Közszolgálati Tanszék, Egészségügyi Gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport, 2005. 4 Nagy M, Péntek M, Brodszky V, Gulácsi L, A biológiai szerek szerepe a spondylitis ankylopoetica kezelésében, különös tekintettel az infliximab (REMICADE ) terápiára, Budapesti Corvinus Egyetem, Közszolgálati Tanszék, Egészségügyi Gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport, 2005. 5 Gulácsi L, Péntek M, Májer I, Az Infliximab (REMICADE ) szerepe a rheumatoid arthritis terápiájában, Budapesti Közgazdaságtudományi és Államigazgatási Egyetem, Közszolgálati Tanszék, Egészségügyi Gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport, 2004. 7
Tartalomjegyzék 1 Táblázatok jegyzéke... 9 2 Rövidítések... 11 3 Bevezetés... 12 4 Psoriasis (pikkelysömör)... 13 4.1 Definíció... 13 4.2 Diagnosztika... 13 4.3 Epidemiológia... 13 4.4 Etiológia... 14 4.5 Klinikai kép... 15 4.5.1 Főbb megjelenési formák... 15 4.5.2 Egyéb tünetek... 16 4.6 Kórlefolyás... 16 4.7 Terápia... 17 4.7.1 Külső kezelési lehetőségek... 17 4.7.2 Fototerápia... 19 4.7.3 Szisztémás kezelések... 20 4.8 A terápia eredményének mérése... 21 4.9 A psoriasishoz kapcsolódó költségek... 22 5 A randomizált kontrollált vizsgálatokban használt mércék... 23 5.1 PASI... 23 5.2 PGA... 24 5.3 DLQI... 25 6 A szakirodalom keresés módszertana... 26 7 Biológiai terápiák... 27 7.1 Infliximab RCT-k... 27 7.1.1 Chaudhari et al. 2001... 27 7.1.2 SPIRIT (Study of Psoriasis with Infliximab Induction Therapy)... 29 7.1.3 EXPRESS (European Infliximab for Psoriasis Efficacy and Safety Study).. 30 7.1.4 Arthritis psoriatica RCT-k eredményei a bőrtünetek javulásában... 31 7.2 Mellékhatások az infliximab RCT-kben... 32 7.3 Etanercept RCT-k... 37 7.3.1 Leonardi et al. 2003... 37 7.3.2 Gottlieb et al. 2003... 38 7.3.3 Papp et al. 2005... 39 7.3.4 Arthritis psoriatica RCT-k eredményei a bőrtünetek javulásában... 41 7.4 Mellékhatások az etanercept RCT-kben... 41 7.5 Efalizumab RCT-k... 46 7.5.1 Lebwohl et al. 2003... 46 7.5.2 Gordon et al. 2003... 47 7.5.3 Leonardi et al. 2005... 48 7.6 Mellékhatások az efalizumab RCT-kben... 50 8 Biológiai terápiák költsége és költséghatékonysága... 55 8.1 A biológiai terápiák költsége... 55 8.2 A biológiai terápiák költség-hatékonysága:... 55 9 Megbeszélés javaslatok... 57 10 Köszönetnyilvánítás... 61 11 Irodalom... 62 12 1. sz. Melléklet: Szakmai irányelv a psoriasis biológiai terápiájáról - tervezet... 70 8
1 Táblázatok jegyzéke 1 táblázat A PASI különböző változásainak összehasonlítása az infliximab*, etanercept** és efalizumab*** RCT-kben... 5 2 táblázat A NICE metaanalízis eredményei: a terápiás válasz bekövetkezésnek valószínűsége... 6 3 táblázat. A psoriasis kezelésében alkalmazott gyógyszerek és eljárások... 21 4 táblázat A psoriasis éves direkt költsége az Egyesült-Államokban különböző tanulmányok szerint... 23 5 táblázat: A PASI index kiszámítása és lehetséges értékei... 24 6 táblázat A PGA pontok meghatározása... 25 7 táblázat Beválogatási és kizárási kritériumok a Chaudhari et al. 2001 vizsgálatban... 28 8 táblázat Beválogatási és kizárási kritériumok a SPIRIT (Gottlieb 2004) vizsgálatban... 29 9 táblázat Az EXPRESS (Reich 2005) vizsgálat beválogatási és kizárási kritériumai... 30 10 táblázat Mellékhatások és súlyos mellékhatások előfordulása az infliximab, etanercept és efalizumab RCT-kben... 32 11 táblázat Az infliximab RCT-k betegeinek demográfiai és kiindulási adatainak összehasonlítása... 33 12 táblázat Az infliximab RCT-k legfontosabb jellemzőinek összehasonlítása... 34 13 táblázat Az infliximab RCT-k végpontjainak összehasonlítása... 36 14 táblázat A Leonardi et al. 2003 etanercept RCT beválogatási és kizárási kritériumai... 37 15 táblázat A Gottlieb et al. 2003 etanercept RCT beválogatási és kizárási kritériumai... 38 16 táblázat A Papp et al. 2005 etanercept RCT beválogatási és kizárási kritériumai... 40 17 táblázat Az etanercept RCT-k betegeinek demográfiai és kiindulási adatainak összehasonlítása... 42 18 táblázat Az etanercept RCT-k legfontosabb jellemzőinek összehasonlítása... 43 19 táblázat Az etanercept RCT-k végpontjainak összehasonlítása... 45 20 táblázat A Lebwohl et al. 2003 efalizumab RCT beválogatási és kizárási kritériumai... 46 21 táblázat A Gordon et al. 2003 efalizumab RCT beválogatási és kizárási kritériumai... 48 22 táblázat A Leonardi et al. 2005 efalizumab RCT beválogatási és kizárási kritériumai... 49 23 táblázat Az efalizumab RCT-k betegeinek demográfiai és kiindulási adatainak összehasonlítása... 51 24 táblázat Az efalizumab RCT-k legfontosabb jellemzőinek összehasonlítása... 52 9
25 táblázat Az efalizumab RCT-k végpontjainak összehasonlítása... 54 26 táblázat Az infliximab és az etanercept eves költségének összehasonlítása az Egyesült Királyságban és Magyarországon... 55 10
2 Rövidítések AP DLQI NAPSI PASI PGA TBC VAS OLS PSA Arthritis Psoriatica Dermatology Life Quality Index NAil Psoriasis Severity Index Psoriatic Area Severity Index Physician Global Assessment Tuberculosis Visual Analog Scale Overall Lesion Severity Scale Psoriasis Symptom Assessment 11
3 Bevezetés A psoriasis egy krónikus, rendszeresen visszatérő, a bőrt és az ízületeket érintő gyulladásos betegség, amely örökletes és környezeti tényezőktől függően változó klinikai megjelenésű és súlyosságú. A psoriasis a bőrgyógyászati megbetegedések súlyosság és gyakoriság alapján egyik legjelentősebb csoportját alkotja. Tanulmányunkban a psoriasis biológiai terápiájának (efalizumab, etanercept, infliximab) hatásosságát vizsgáljuk. Először általános áttekintést adunk a betegségről, annak definíciójáról, epidemiológiájáról, etiológiájáról, patogeneziséről, kórlefolyásáról a legújabb nemzetközi és hazai publikációk alapján. Ezt követően ismertetjük a betegség kezelésében használt készítményeket és eszközöket. Ezután részletesen ismertetjük a biológiai terápiák (efalizumab, etanercept, infliximab) hatásosságát psoriasisban vizsgáló összes RCT eredményeit. A tanulmányt az Egészségügyi Minisztérium szakmai irányelvének megfelelően készítettük. 12
4 Psoriasis (pikkelysömör) 4.1 Definíció A psoriasis egy krónikus, rekurráló, a bőrt és az ízületeket érintő gyulladásos betegség, amely örökletes és környezeti tényezőktől függően változó klinikai megjelenésű és súlyosságú. A betegségre az epidermis hiperproliferációja, dermális és epidermális gyulladásos infiltrátum és fokozott érproliferáció jellemző. Az ízületekben gyulladással, majd szöveti destrukcióval járó elváltozások jelentkezhetnek. Patogenetikailag a pikkelysömört egy T sejt mediált (auto)immun betegségnek tartjuk. Az arthritis psoriatica önálló, jól meghatározott, a psoriasishoz társuló, ízületi gyulladással járó kórkép. 4.2 Diagnosztika A pikkelysömör diagnózisának felállítása csaknem kizárólag a karakterisztikus bőrtünetek alapján, a beteg kórtörténetének (pl. családi halmozódás, kórlefolyás) figyelembe vételével történik. Ritkán szükség lehet a diagnózis szövettani vizsgálattal történő megerősítésére is. Az arthritis psoriatica diagnózisának megállapítása a klinikai tünetek, a laboratóriumi vizsgálatok és a radiológiai vizsgálatok alapján történik. Differenciál diagnózis. Plakkos típus: lichen simplex chronicus (Vidal), tinea corporis, lichen planus, subacut cutan lupus erythematodes, Reiter kór. Fejbőr és arc psoriasis: seborrhoeás dermatitis, CDLE. Erythrodermiás psoriasis: pityriasis rubra pilaris, Sézary szindróma (cutan T sejtes lymphoma). Tenyéri-talpi psoriasis: krónikus irritatív/allergiás kontakt dermatitis, palmoplantáris hyperkeratosisok. Inverz psoriasis: familiáris benignus pemphigus (Hailey-Hailey betegség), intertrigo. 4.3 Epidemiológia A bőrgyógyászati megbetegedések súlyosság és gyakoriság alapján egyik legjelentősebb csoportját a psoriasis alkotja. A betegség súlyossága és gyakorisága és krónikus volta mind a 13
társadalom, mind a betegek számára jelentős terheket ró. Az európai országokban az össznépesség mintegy 1,5-2%-át érinti a megbetegedés. Magyarországon 140-200 ezerre tehető a pikkelysömörben érintettek száma. A férfiak és nők nagyjából azonos arányban érintettek. Túlnyomó többségben (80%) a betegség plakkos típusa fordul elő, a guttált forma aránya 10%-ra, az erythrodermiás és pusztulózus formáké 3-3%-ra tehető. Az összes beteg mintegy 10%-ánál ízületi érintettség lép fel, amely deformáló izületi gyulladáshoz, mozgáskorlátozottsághoz vezethet. Az első tünetek megjelenésének időpontja szerint a pikkelysömörös betegek 2 nagy csoportra oszthatók. Az I-es (fiatalkori) típus 40 év alatti egyéneken fordul elő (leggyakrabban 16-22 éveseken), míg a II-es (idősebb kori) típus 40 év felettieket (leggyakrabban 57-60 éveseket) érinti (Henseler T és Christophers E, 1995). A korai formára általában kedvezőtlenebb prognózis és a családi halmozódás nagyobb valószínűsége is jellemző. 4.4 Etiológia A betegség kialakulásában a genetikai hajlam meghatározó, az adatok multigénes, multifaktoriális betegség fennállására utalnak. A betegség tüneteinek kialakulásában a genetikai faktorok mellett külső környezeti tényezők is szerepet játszanak (Elder JT és mtsai, 2001; Elder JT, 2005). Kapcsoltsági analízis vizsgálatokkal eddig 9 pikkelysömörre hajlamosító régiót azonosítottak különböző populációkban. A psoriasisra hajlamosító lókuszok közül a PSORS1 (psoriasis susceptibility locus 1) a 6p21.3 kromoszóma régióra eső HLA-Cw*0602, valamint a PSORS2 a 17q25 kromoszóma régióra lokalizált SLC9A3R1/NAT9 markerek kapcsoltsága független vizsgálatokban is megerősítésre került (Krueger JG és Bowcock A, 2005). Egyéb HLA asszociációt is leírtak, úgy tűnik, hogy a HLA asszociáció az I-es típusú pikkelysömörben az erősebb. A psoriasis kialakulásában a bőrt infiltráló T sejtek központi szerepe igazolt (Bos JD és mtsai, 1983; Valdimarsson H és mtsai,1986). Különböző külső vagy belső stimulusok következtében a bőr dendritikus sejtjei és T sejtjei aktiválódnak, ami fogékony egyén esetén végső soron psoriasisos bőrtünetek megjelenéséhez vezethet (Bata-Csörgő és mtsai, 1995). A pikkelysömörben kialakuló gyulladást autoreaktív, γifn termelő, Th1 típusú T sejtek dominálják (Szabó SK és mtsai, 1998, Austin LM és mtsai, 1999). A psoriasisos bőrben a keratinociták proliferációja felgyorsul, és maguk is fontos mediátor (citokin) forrássá válnak, 14
ami autokrin módon a folyamat felerősödését eredményezi. A citokinek hatására a keratinocitákon és az endotélsejteken különböző adhéziós molekulák (pl. ICAM és VCAM) expresszálódnak, ami az ezek felismerésére képes sejtfelszíni struktúrákkal (pl. LFA-1) rendelkező leukociták beáramlásának nyit kaput. Az immunsejtek extravasatioját a gyulladásos területről a vérbe áramló kemotaktikus hatású kemokinek, például a CXCL8 (IL-8), CCL5 (RANTES), CCL27 (CTACK) is elősegítik. A bevándorló sejtek között nagy számban találhatók CD4 + CD45RO + memória T sejtek, melyek hordozzák az endothelsejtek E- és P-selectinjeit felismerő, úgynevezett bőr-homing CLA (cutan leukocita antigén) molekulát és a CCR10 kemokin receptort (a CCL27 receptorát). A bőr és a synoviális hártya sejt és molekuláris szinten hasonló patológiai tulajdonságokat mutat. Arthritis psoriaticában a synoviális hártya legjellemzőbb elváltozása a synoviális fedősejtek hiperpláziája (amely azonban nem annyira kifejezett, mint RA-ben), valamint a gyulladásos sejt infiltráció és az új ér képződés (angiogenesis). 4.5 Klinikai kép 4.5.1 Főbb megjelenési formák Krónikus, plakk típusú psoriasis: infiltrált, élesen körülhatárolt, erythemás plakkok ezüstfehér hámló pikkelyekkel borítva. Típusos megjelenési helyek a végtagok feszítő felszíne, könyökök, térdek, farpofák. Guttált psoriasis: cseppszerű, erythemás, hámló felszínű papulák, plakkok elsősorban a törzsön. Leggyakrabban gyerekeken és fiatal felnőtteken látjuk streptoccoccalis fertőzést követően. Inverz psoriasis: a tünetek a nagyobb hajlatok területén alakulnak ki. A hámlás minimális mértékű, és csak az élesen körülhatárolt erythemás plakk utal psoriasisra. Psoriasisos erythroderma: súlyos általános állapottal járó, a testfelszín több, mint 90%-át érintő diffúz eritéma és infiltráció. Hőszabályozás zavara, fertőzések, szívelégtelenség és kiszáradás veszélye áll fenn. Generalizált pustulosus psoriasis (Zumbusch típus): testszerte erythemás alapon csoportos steril pustulák, melyek később felülfertőződhetnek. Ha pustula fedelek 15
megrepednek, akkor nagy felületen erosiok is jelentkezhetnek. Rossz általános állapot, hidegrázás, láz, szepszis, veseelégtelenség veszélye áll fenn. Lokalizált pustulosus psoriasis: két formában, tenyéri-talpi elrendeződésben (Barber típus), illetve az ujjak körömpercére lokalizálódóan (acrodermatitis continua Hallopeau) fordulhat elő. 4.5.2 Egyéb tünetek Köröm érintettség: a betegek 20-25%-át érinti, minden klinikai formánál jelentkezhet. Pontszerű gödröcskék: psoriasis punctata unguium, körömlemez alatti vaskos felrakódás, mely leemelheti a körömágyról a körmöt: onycholysis psoriatica, A körömlemez deformálódik, fényét veszti, sorvadt, töredezett köröm alakul ki: onychodystrophia psoriatica. Izületi érintettség: a psoriasis gyakran szövődik progresszív, krónikus polyarthritisre emlékeztető, reumafaktor negatív ízületi gyulladással. A folyamat rossz prognózisú, gyakran vezet rokkantsághoz. Hajas fejbőr: diffúz, sárgás színű, korpázó hámlás sapkaszerűen borítja a fejbőrt. 4.6 Kórlefolyás A psoriasis sújtotta betegek jelentős része állandó kiterjedt bőrtünetektől szenved. Funkcionális képességeik, általános egészségi állapotuk és az életminőségük a népességi átlagnál lényegesen rosszabb, a mindenki által jól látható bőrtünetek jelentős pszichés megterhelést rónak a betegek és környezetük számára, mely nem ritkán társadalomból, környezetből való kirekesztettségig mélyül. A kellemetlen és időigényes helyi kezelések az életminőséget nagymértékben rontják. A súlyos izületi gyulladással járó szövődményes esetek pedig mozgáskorlátozottsághoz vezetnek. Az életkor előrehaladtával mind a bőrtünetek, mind az ízületi gyulladás általában lassú progressziót mutat. 16
A hagyományos lokális készítmények, és szisztémás kezelések a betegek jelentős részénél, főleg a hevesebb, súlyosabb eseteknél csak időszakos javulást hoznak vagy hatástalanok (nonresponder, refrakter esetek). A betegek munkaképessége romlik, családi és szociális szerepvállalásuk szükségszerűen korlátozódik, kiszolgáltatottá válnak. A kezelések számos jelentős korai és késői nem kívánatos mellékhatással járnak. Súlyos esetekben akár évente többszöri kórházi kezelés szükséges, melynek költségei jól objektivizálhatók, a beteg és környezete számára a pszichés terhelést tovább fokozzák. 4.7 Terápia A pikkelysömör kezelésében elérendő cél meghatározásánál a következő szempontokat kell figyelembe vennünk: 1. jelenlegi ismereteink szerint a psoriasis nem gyógyítható; 2. a betegség általában élethosszig fennáll (a kezelés hosszú távú toxicitása jelentős lehet); 3. a pikkelysömör általában az életet nem veszélyezteti, kivéve az erythrodermiás és a generalizált pustulosus psoriasist (cost-benefit arány szerepe); 4. az arthritis psoriatica esetén destruktív ízületi gyulladással is számolni kell (korai kezelés jelentősége); 5. a betegség kifejezett pszichoszociális terheléssel jár együtt, ezért a betegek pszichés gondozása a terápia szerves részét képezi. A terápia reális célja tehát a beteg minél hosszabb ideig tünetmentes (vagy a beteg számára elfogadhatóan alacsony szintű tünetes) állapotban tartása, illetve a maradandó károsodások elkerülése és mérséklése a lehető legkisebb iatrogén toxicitás mellett. 4.7.1 Külső kezelési lehetőségek Emolliensek Az aktív terápiák kiegészítésére és a tünetmentes periódusokban megjelenő enyhe hámlás kezelésére alkalmazható, valamint a bőr fokozott kiszáradásának megelőzésére. Kortikoszteroidok Evidencia szint: A (Mason J és mtsai, 2002). A kenőcs alapú szerek általában hatékonyabbak, mint a krémek. Az arc és a hajlatok területére enyhe, közepes hatású szerek 17
alkalmazása javasolt, a testfelszín többi területére potens steroidok is alkalmazhatóak. Lokalizált kevés tünettel rendelkező betegeknél, illetve gondozás során kisebb recidivák kezelésére használjuk. A szteroidok használatánál figyelembe kell venni a szisztémás és helyi mellékhatásokat, illetve a tachyphylaxis létrejöttét, ami a terápiás hatás csökkenéséhez vezet. Dithranol (anthralin) Krónikus plakk típusban használjuk. 0,1%-os dithranol kenőccsel kezdjük általában a kezelést, amit a perilézionális gyulladáskeltő hatás függvényében fokozatosan emelünk akár 8%-os koncentrációig. A kezelések időtartama naponta 10-60 perc. A bőr és ruhaneműk elszíneződése és az irritáció jelentkezhetnek mellékhatásként. D vitamin analógok (calcipotriol, calcitriol) Evidencia szint: A (Ashcroft és mtsai, Systemic review, 2000, DARE-20008265, 2001, Plakk típusú pikkelysömörben alkalmazzuk. Maximális heti dózis calcipotriol esetén 100 g, calcitriol alkalmazásakor 210 g/hét. Calcipotriol és potens kortikoszteroid kombináció Evidencia szint: A (Ashcroft és mtsai, Systemic review, 2000, DARE-20008265, 2001, Douglas és mtsai, 2002). Plakk típusú pikkelysömörben átlagosan 4 hétig alkalmazzuk, majd fenntartó kezelésként calcipotriol önmagában folytatható. Tazarotene Evidencia szint: B (Weinstein és mtsai, 1997, Lebwohl és mtsai, 1998). Lokálisan alkalmazható retinoid. Magyarországon nem törzskönyvezett. Kalcineurin gátlók Evidencia szint: C Az arcon, hajlatokban igazolták hatékonyságát psoriasisban. Magyarországon psoriasis indikációban nem törzskönyvezett készítmény. 18
A külső kezelések összefoglalását lásd: 3 táblázat. 4.7.2 Fototerápia Evidencia szint: A. Guttált típusnál, kiterjedtebb plakk típusnál javasolt. Kéz, láb és hajas fejbőr érintettségben, lokalizált betegségben (néhány plakk esetén) a fénykezelés speciális formái jöhetnek szóba. PUVA Psoralen+UVA (PUVA) 8-methoxypsoralen (8-MOP) szájon át történő adását követő UVA besugárzás. A beteg a kristályos formában levő 8-MOP vegyületet szájon át veszi be (60 kgos testsúlyig 20 mg összdózisban, 60-100 kg testsúly tartományban 30 mg összdózisban, 100 kg testsúly felett 40 mg összdózisban), a bevételt követően 2 órával UVA fénykezelés következik (0,3 J/cm2 dózistól 9,8 J/cm2 dózisig, 4 alkalommal hetente). A lehetséges fényterápiák közül a PUVA kezelésnél legmagasabb a hosszabb távon megemelkedett bőrrák kialakulás incidencia. A terápia egyik változata amikor a 8-MOP kenőcs, fürdő vagy tusolás formájában kerül a bőrre az UVA kezelés előtt. UVB kezelés Az UVB fény hatékonysága a psoriasis kezelésében jól ismert. A széles spektrumú UVB fény (280-350 nm, broad-band UVB, BB-UVB) kezelés, valamint szelektív UV-B fototerápia (290 330 nm, SUP), valamint a keskeny sávú (311 nm) UV-B kezelés (narrow band UVB, NB-UVB) elsősorban a kiterjedt, vékony psoriasis kezelésében hatékony önmagában, vagy más helyi szerekkel kombinálva. Az NB-UVB kezelés hatékonyabb, mint a BB-UVB kezelés, és hatékonysága megközelíti a PUVA kezelését. Emiatt az utóbbi években a NB-UVB kezelés kiszorította a BB-UVB kezelést, és egyre gyakrabban alkalmazzuk a PUVA kezelés helyett is. A 308 nm Xenon Chloride UVB lézer lokalizált plakk típusú, helyi kezelésre rezisztens psoriasisban használható. Hatékonyabb, mint az NB- UVB kezelés, és kevesebb a kumulatív dózis. Nincs szisztémás fényhatás, az egészséges bőrfelület nem vesz részt a kezelésben. 19
A fototerápiák összefoglalását lásd: 3 táblázat. 4.7.3 Szisztémás kezelések Methotrexat Evidencia szint: C (Griffiths C és mtsai, 2000). Indikációk: arthritis psoriatica, psoriasisos erythrodermia, psoriasis pustulosa, használható külső kezelésekre és fényterápiára terápia rezisztens formákban Vesén keresztül választódik ki. Hepatotoxikus hatása is van. Teratogén hatású, terheseknek nem adható. Immunszupresszív hatása miatt fertőzések fennállásakor nem adható. Számos gyógyszerrel léphet kölcsönhatásba, ami toxicitását fokozza, súlyos csontvelő toxicitás is jelentkezhet. Gyanú esetén a kezelés megkezdése előtt HIV teszt. Májfunkció (kezelés előtt, majd havonta) Vesefunkció (kezelés előtt, majd havonta) Vérkép (kezelés előtt, majd havonta, illetve dózis emelésekor 7 nap múlva is). Átlagos dózisa 10-15 mg/hét, maximum dózis 30 mg/hét, fenntartó dózis 2,5 mg/hónap, kumulatív dózis (1-1,5 g) Retinoidok (Acitretin) Evidencia szint: C (Griffiths C és mtsai, 2000). Indikáció: psoriasis pustulosa, psoriasisos erythrodermia, kiterjedt plakk típusú és guttált psoriasisban PUVA-val és UVB-vel kombinálható. Nőknél terhességi teszt (Kezelés megkezdése előtt, majd sz.e havonta) Májfunkció, koleszterin, HDL, triglicerid, vesefunkció, vizeletvizsgálat, vérkép (kezelés előtt, majd havonta fél évig, ezután 3 havonta) Mellékhatások: pyogén granulomák a körmök szélén, pseudotumor cerebri, fejfájás, osteoporosis, ínszalagok calcifikációja, hyperostosis UVB-vel vagy PUVA kezeléssel kombinálva napi 10-25 mg az adagja, önmagában adva napi 10-25 mg adaggal indítható és sz.e. emelhető. Cyclosporin Evidencia szint: A (Griffiths C és mtsai, 2000). Indikáció: psoriasis pustulosa, psoriasisos erythrodermia Kontraindikáció: fertőzések, daganatos betegségek, hipertónia és rossz vesefunkció. 20
Rövid ideig tartó használat esetén előnyösebb a methotrexatnál mert nincs csontvelőtoxicitás, hosszú használat esetén jelentős vesetoxicitás lép fel. 5mg/kg adagnál a vesetoxicitás jelentősen csökkenthető, ha a szérum kreatinin a kiindulási érték 30%-ával megnő az adag csökkentendő. Hypomagnesemia, hyperkalemia veszélye áll fenn. Nem teratogén, ezért terhes nőknél választható szükség esetén (methotrexat és retinoidok nem). Csökkenti az orális fogamzásgátlók hatásosságát. Májfunkció, koleszterin, triglicerid, magnézium, elektrolitok, húgysav, vesefunkció, vérkép, vérnyomás (kezelés előtt, majd 2-4 hetente, később havonta) Adagja 2.5 és 5 mg/kg/nap. Biológiai terápia A psoriasis biológiai terápiájáról a Bőr- és Nemibetegségek Szakmai Kollégiuma külön részletes irányelvet készített, melynek tervezetét mellékletként csatolunk (1. sz. Melléklet). A szisztémás antipsoriatikumok összefoglalását lásd: 3 táblázat. 3 táblázat. A psoriasis kezelésében alkalmazott gyógyszerek és eljárások. Helyi kezelés Fototerápia Szisztémás kezelés Dithranol Széles spektrumú UV-B Antimetabolitok (MTX, hydrohyurea) Kortikoszteroidok Szűk spektrumú UV-B Retinoidok (acitretin, etretinát) Kalcineurin inhibitorok Kalcineurin inhibitorok 308 nm XeCl excimer lézer (tacrolimus, pimecrolimus) (cyclosporin, tacrolimus) Biológiai szerek D-vitamin analógok PUVA (infliximab, efalizumab, (calcipotriol, tacalcitol) etanercept) Retinoidok (tazaroten) 4.8 A terápia eredményének mérése A terápiás effektus lemérésére több, a tünetek súlyosságát mérő pontszám-rendszert is bevezettek. A gyakorlatban ezek közül a legelterjedtebb az úgynevezett PASI (psoriasis area and severity index lásd 5 táblázat) pontrendszer, mely a pikkelysömörös tünetek 21
kiterjedését, a plakkok erythemáját, infiltráltságát és a hámlás mértékét veszi figyelembe a súlyosság meghatározásánál. A psoriasis kezelésére választandó stratégiát alapvetően a bőrtünetek kiterjedtsége, azok lokalizációja és jellege, illetve az egyéb kísérő tünetek (elsősorban az arthropathia) jelenléte és súlyossága határozza meg. Ezen elsődleges kritériumok mellett azonban számos további szempontot is figyelembe kell vennünk, melyek közül a leglényegesebbek, nem fontossági sorrendben: a beteg életkora, általános egészségi állapota, kísérő betegségei és rendszeresen szedett gyógyszerei, életminőségbeli állapota és elvárásai, pszichológiai státusza, korábbi kezeléseinek eredményessége, életmódja, a választandó kezelés kényelmi szempontjai (pl. fényterápiás centrum elérhetősége a közelben). 4.9 A psoriasishoz kapcsolódó költségek Viszonylag kevés adat áll rendelkezésre a psoriasishoz köthető költségekről. Magyarországi adatok jelenleg nem állnak rendelkezésre. Bár a külföldi költségadatok nem alkalmazhatóak (megfelelő adaptáció nélkül) a hazai viszonyok leírására, a durva tájékozódás és összehasonlítás céljából ismertetünk néhány költségadatot az Egyesült-Államokból. Egy amerikai tanulmányban (Javitz 2002) a betegséghez kapcsolódó kórházi ellátás, szakorvosi és háziorvosi vizit, gyógyszerek és egyéb eljárások (fototerápia) költségeinek felmérésével határozták meg a psoriasis költségeit. Az adatokat a nyilvános adatbázisok adatainak elemzésével határozták meg. A kapott eredményeket korábbi költségvizsgálatokkal is összehasonlították. A 4 táblázat adatai mutatják a direkt költség és egyes elemeinek a nagyságát. Az egyes tanulmányok közötti eltérések az egészségügy igénybevételének (kórházban töltött napok, orvosi vizitek száma) eltérő becsléséből fakadnak. Javitz szerint az egy főre eső költségek 150 000 Ft/év/fő 6 klinikailag szignifikáns psoriasis esetében és 238 000 Ft/év/fő aktív psoriasis esetében. 6 Az eredeti adatokat 2005-re és Ft-ra átszámoltuk 22
4 táblázat A psoriasis éves direkt költsége az Egyesült-Államokban különböző tanulmányok szerint Kraning and Odland 1979 (millió Ft) Kruger et al. 1984 (millió Ft) Javitz et al. 2002 (millió Ft) kórházi költségek 59082,36 92347,21 10095,3 orvosi vizitek költsége 82053,31 1337876 28664,04 fototerápia 24625,92 na 9069,224 ATC gyógyszerek 77154,61 na 48953,95 OTC gyógyszerek 118230,9 na 118230,9 összesen 361147,1 1430223 215013,4 Forrás: Javitz 2002 A különböző tanulmányok költségadatai az eredeti közleményben 1997-es USA $-ban kerültek megadásra, korrigálva az inflációval és a populációs változásokkal A költségadatokat a 1997-es Ft/$ árfolyammal és a magyar inflációs adatokkal korrigálva Ft-ban (2005) adjuk meg. 5 A randomizált kontrollált vizsgálatokban használt mércék 5.1 PASI A különböző psoriasis kezelések hatásosságát a klinikai vizsgálatok általában a Psoriatic Area and Severity Index (PASI) pontszámmal mérik. A PASI a psoriasis bőrtünetek súlyosságát és az érintett testfelszín nagyságát mérő súlyozott index-szám. A testfelszínt négy részre osztva (fej, törzs, alsó végtagok, felső végtagok) az egyes régiókban a psoriasis által érintett területek nagyságát egy 0-6-ig terjedő skálán méri. A psoriatikus plakkok vörösségét, vastagságát és pikkelyességét 0-4-ig terjedő skálával értékeli egyenként és régiónként, majd ezeknek az összege adja a tünetek súlyosságát az egyes régiókban. Az egyes régiókhoz különböző súlyok tartoznak (lehetséges értékek: 5 táblázat). A súlyosságot és a terület nagyságát mérő számokat összeszorozva az egyes súlyokkal megkapjuk az egyes régiók érintettségét leíró számokat, amelyek összege adja a teljes testre vonatkozó értéket, a PASI-pontszámot. A PASI értéke 0-72 pont között változhat. [Fredrickson 1978] 23
Habár a legtöbb klinikai vizsgálatban a PASI-pontszámot használják a hatásosság mérésére, értékét csökkenti, hogy a klinikai gyakorlatban kevéssé terjedt el. A PASI pontszám nagy előnye, hogy a klinikai állapotban bekövetkező változást nagyon jól tudja mutatni, ezért alkalmas a klinikai vizsgálatok végpontjának. A legtöbb vizsgálatban a PASI pontszám 75%- os javulása (PASI75) szerepel mint elsődleges végpont, ugyanis ez az a változás, amely a számottevő klinikai állapot javulásával jár. 5 táblázat: A PASI index kiszámítása és lehetséges értékei Index-számítás lépései Fej Törzs Alsó végtagok Felső végtagok vörösség 0-4 0-4 0-4 0-4 vastagság 0-4 0-4 0-4 0-4 érdesség 0-4 0-4 0-4 0-4 összesen (1-3) 0-12 0-12 0-12 0-12 terület nagysága 0-6 0-6 0-6 0-6 súly 0,1 0,3 0,4 0,2 rész-index 4 5 6 0-7,2 0-21,6 0-28,8 0-14,4 5.2 PGA A PGA (Physician Global Assessment) egy 6 pontos skála, ami a psoriasisos-plakkok változását írja le a kiindulási állapothoz képest a kezelőorvos véleménye szerint. Az értékeléskor mind a minőségi tényezőket (bőrpír, pikkelyezettség, vastagság), mind a bőrelváltozások kiterjedtségét figyelembe kell venni. A skála beosztását a 6 táblázat mutatja meg. A PGA hibája, hogy nem objektív, mert a pontszám meghatározása azon múlik, hogyan emlékezik a vizsgáló orvos a beteg kezdeti állapotára. 24
6 táblázat A PGA pontok meghatározása pontszám javulás mértéke javulás mértéke %-ban 0 rosszabbodás <0% 1 gyenge 0-24% 2 elég jó 25-49% 3 jó 50-74% 4 kitűnő 75-99% 5 teljes 100% 5.3 DLQI A DLQI (Dermatology Life Quality Index) 10 kérdésből álló, bőrtünetekre specifikus kérdőív, amelyet a bőrbetegségeknek az életminőségre gyakorolt hatásának a mérésére terveztek. A kérdőív a beteg kitöltés előtti 7 napját méri fel. A kérdésekre 0-3-ig terjedő skálán lehet válaszolni, a végső pontszám (0-30) a kérdésekre adott válaszok összege, az alacsonyabb pontszámok jelentik a jobb életminőséget. 25
6 A szakirodalom keresés módszertana A keresést 2005 november 1-én zártuk le. A keresés során átkutatott adatbázisok: 1. Cochrane Central Register of Controlled Trials 2. OVID Medline 3. EMBASE 4. PubMed 5. EISZ 6. Health Economic Evaluation Database 7. National Horizon Scanning Center 8. NICE 9. INAHTA 10. CRD 11. DARE - Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness 12. NSH Economic Evaluation Database 13. Health Technology Assessment Database A keresés során alkalmazott keresési stratégia RCT-k esetében: 1. Randomized Controlled Trial[ptyp] 2. "humans"[mesh Terms] 3. English[Lang] 4. 1 ÉS 2 ÉS 3 5. "psoriasis"[mesh Terms] VAGY psoriasis[text Word]" 6. "infliximab"[substance Name] VAGY infliximab[text Word]) 7. "TNFR-Fc fusion protein"[substance Name] VAGY etanercept[text Word] " 8. "efalizumab"[substance Name] VAGY efalizumab[text Word] 9. 6 VAGY 7 VAGY 8 10. 4 ÉS 5 ÉS 9 26
infliximab: 9 találat etanercept: 8 találat efalizumab: 7 találat adalimumab: 0 találat 7 Biológiai terápiák 7.1 Infliximab RCT-k Az irodalomkutatás során 4 RCT-t találtunk az infliximab hatásosságáról psoriasisban: EXPRESS: Reich 2005, SPIRIT: Gottlieb 2004 Feldman 2005, Goedkoop et al. 2003, Chaudhari et al. 2001. 2 RCT-t találtunk az infliximab hatásosságáról arthritis psoriaticában, amelyekben vizsgálták a hatást a bőrtünetekre is: IMPACT 1 (Antoni 2005a), IMPACT 2 (Antoni 2005b). A részletes elemzés során 1 RCT-t (Goedkoop 2003) nem tárgyalunk, mert a tanulmányban az infliximab szövettani hatásait vizsgálták, nem pedig a klinikai hatást. A nem klinikai végpontok az egészséggazdasági elemzésekben nehezen értelmezhetőek. 7.1.1 Chaudhari et al. 2001 Chaudhari vizsgálata volt az első RCT, amely az infliximab hatásosságát vizsgálta psoriasisban. Az előzetes jelentés [Chaudhari 2001] 2001-ben, a végső jelentés és a követés [Gottlieb 2003] 2003-ban került publikálásra. A vizsgálat kettős-vak, randomizált, placebokontrollált és egy centrumban készült. A vizsgálatba 33 beteget vontak be. A vizsgálat beválogatási és kizárási kritériumait a 7 táblázat, az általános adatokat a 11 táblázat mutatja. 27
7 táblázat Beválogatási és kizárási kritériumok a Chaudhari et al. 2001 vizsgálatban Beválogatási kritériumok: Kizárási kritériumok: életkor 18 év plakk-típusú psoriasis fennállása 6 hónap BSA 5% korábbi helyi kortikoszteroid kezelés kudarca negatív mellkasröntgen aktív TBC az elmúlt 3 évben súlyos fertőzés az elmúlt három hónap kórelőzményében nyirokcsomó-megbetegedés lépmegnagyobbodás rosszindulatú betegség az elmúlt 5 évben HIV pozitivitás, hepatitis B antigén, hepatitis C alkohol vagy kábítószer függőség helyi kezelés az elmúlt 14 napon szisztémás kezelés az elmúlt 28 napon korábbi anti-tnf-α kezelés A vizsgálatban résztvevő betegek egyenlő arányban és véletlenszerűen kerültek elosztásra a 3 ágban. 11 beteg 5 mg/kg infliximab infúziós kezelést kapott a 0,2 és 6 héten, 11 beteg 10 mg/kg infliximab infúziót kapott a 0,2 és 6 héten, 11 beteg placebo infúziót kapott a 0,2 és 6 héten. A 10. hét után a vizsgálatban résztvevő összes beteget véletlenszerűen két csoportra osztották, 5 vagy 10 mg/kg infliximabot kaptak a 10, 12 és 16 héten, majd nyíltan követték a betegeket. A vizsgálat elsődleges végpontja a 0,1 vagy 2 PGA pont elérése a 10. héten. Másodlagos végpontok: PASI 50 75 és 90. A vizsgálatban az 5 mg/kg infliximabot kapó betegek 82%-a, a 10 mg/kg infliximabot kapó betegek 91%-a érte el a vizsgálat elsődleges végpontját 0,1 vagy 2 PGA pontot szemben a placebo csoport 18%-ával. A különbség szignifikáns volt. A másodlagos végpontot a PASI 75%-os javulását a terápiás csoportokban rendre a betegek 82%-a, 73%-a és 18%-a érte el. 28
7.1.2 SPIRIT (Study of Psoriasis with Infliximab Induction Therapy) A SPIRIT [Gottlieb 2004, Feldman 2005] II. fázisú, kettős-vak, randomizált, placebokontrollált, multicentrikus vizsgálat, amelyben az Egyesült Államok 24 bőrgyógyászati centruma vett részt. A vizsgálatba 249 plakk-típusú psoriasisban szenvedő beteget vontak be. A vizsgálat beválogatási és kizárási kritériumait a 8 táblázat, az általános adatokat a 11 táblázat mutatja. 8 táblázat Beválogatási és kizárási kritériumok a SPIRIT (Gottlieb 2004) vizsgálatban Beválogatási kritériumok: Kizárási kritériumok: életkor 18 év plakk-típusú psoriasis fennállása 6 hónap PASI 12 BSA 10% korábbi PUVA vagy szisztémás kezelés nem plakk-típusú psoriasis aktív vagy látens TBC krónikus fertőzés súlyos fertőzés az elmúlt két hónap kórelőzményében terhesség lymphoproliferatív betegség rosszindulatú betegség az elmúlt 5 évben A vizsgálatban a betegek 2:2:1 arányban kerültek véletlenszerűen elosztásra a 3 terápiás csoportba. A betegek 3 mg/kg infliximab infúziót vagy 5 mg/kg infliximab infúziót vagy placebo infúziót kaptak a 0,2 és 6 héten. A vizsgálat elsődleges végpontja a PASI 75%-os javulásának elérése volt a 10. héten. A másodlagos végpontok: 0 vagy 1 PGA pont elérése, PASI 50 és 90, DLQI. A vizsgálatban a 3 mg/kg infliximab kezelést kapó betegek 72%-a, az 5 mg/kg infliximabot kapók 88%-a, a placebo kapók 6%-a érte el az elsődleges végpontot, a különbség szignifikáns. Hasonlóan a betegek 45,5%-a, 57,6%-a és 2%-a érte el a PASI 90%-os javulását. Szignifikáns különbség volt a 0 vagy 1 PGA pontot elérő betegek arányában is, a három kezelési csoportban a betegek 71,7%-a, 89,9%-a és 9,8%-a érte el. A DLQI javulása 10 pont volt a két infliximabot kapó betegcsoportban és 0 pont a placebo csoportban. 29
A kezelésre adott válasz maximuma a 10. héten jelentkezett mindkét infliximabot kapó csoportban. A 5 mg/kg infliximab ágon a maximális válasz a 14. hétig kitartott, a 3 mg/kg infliximab ágon már a 10. hét után csökkeni kezdett. 7.1.3 EXPRESS (European Infliximab for Psoriasis Efficacy and Safety Study) Az EXPRESS (Reich 2005) III. fázisú, kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollált, multicentrikus vizsgálat, amelyben Európa és Kanada 32 bőrgyógyászati centruma működött közre. A vizsgálat eredményei absztrakt formájában kerültek közlésre a Német Bőrgyógyászati Társaság 2005 kongresszusán. A vizsgálatban 378, plakk-típusú psoriasisban szenvedő beteg vett részt. A vizsgálat beválogatási és kizárási kritériumait az 9 táblázat, a betegek általános adatait a 11 táblázat mutatja. 9 táblázat Az EXPRESS (Reich 2005) vizsgálat beválogatási és kizárási kritériumai Beválogatási kritériumok: Kizárási kritériumok: életkor 18 év plakk-típusú psoriasis fennállása 6 hónap PASI 12 BSA 10% fototerápiára vagy szisztémás kezelésre jelölt beteg standard kísérő kezelés aktív vagy látens TBC krónikus fertőzés az elmúlt két hónap kórelőzményében szívelégtelenség szervátültetés, lymphoproliferatív vagy demyelinizáló betegség rosszindulatú betegség az elmúlt 5 évben korábbi anti-tnf kezelés A vizsgálatban a betegek 4:1 arányban kerületek véletlenszerűen a két kezelési csoportba. Az egyik csoportban a betegek 5 mg/kg infliximab infúziót kaptak a 0,2 és a 6. héten, majd ezután 8 hetente a 46. hétig. A másik csoportban a betegek placebo infúziót kaptak a 0,2 és a 6 héten, majd ezután 8 hetente a 22. hétig. A placebo ágban a betegek a 24. héttől 5 mg/kg infliximabot kaptak a 46. hétig (24, 26 és 30 hét majd ezután 8 hetente). 30
A vizsgálat elsődleges végpontja a PASI 75%-os javulásának elérése volt a 10. héten. A másodlagos végpontok: PASI75 elérése a 24. héten, NAPSI változása a 0., 10. és 24. hét között, DLQI változása 0., 10. és 24. hét között, 0 vagy 1 PGA pont elérése a 10. héten, PASI50 és PASI90 a 10. héten. A vizsgálatban az infliximab csoportban a betegek 80,4%-a érte el az elsődleges végpontot (a PASI 75%-os javulását a 10. hétre), még a placebo csoportban a betegek 2,6%-a, a különbség szignifikáns. Szintén szignifikáns különbség volt mérhető minden másodlagos végpont esetében is. DLQI javulása 10,3 pont infliximab és 0,4 pont placebo esetében, a betegek 82,9%-a érte el a 0 vagy az 1 PGA-pontot az infliximab csoportban, szemben a placebo csoport 3,9%-ával. Az infliximab kezelés hatására a terápiás-válasz a maximumát a 10. héten érte el, majd a 24. hétig hasonló szinten maradt (82,2%), a követés végére -- 50. hétre -- a hatás mértéke kis mértékben csökkent (70,5%). 7.1.4 Arthritis psoriatica RCT-k eredményei a bőrtünetek javulásában Az infliximab hatásosságát arthritis psoriaticában két RCT vizsgálja IMPACT 1 [Antoni 2005a] és IMPACT 2 [Antoni 2005b]. A két vizsgálatban összesen 304 beteg vett részt, és 142 beteg kapott 5 mg/kg infliximabot. Mindkét vizsgálat másodlagos végpontja volt a PASI 50, 75 és 90%-os javulása. Az IMPACT 1 vizsgálatban a PASI 75%-os javulását a 16. hétre a betegek 68%-a érte el az infliximab csoportban, még a placebo csoportban 0%- a. Az IMPACT 2 vizsgálatban a PASI 75%-os javulását a 14. hétre a betegek 64%-a érte el az infliximab csoportban, még a placebo csoportban 2%-a. A vizsgálatok eredményeit csak korlátozottan vehetjük figyelembe az infliximab hatásosságának megítélésre psoriasisban, mert a bőrtünetek mércéi csak másodlagos végpontként szerepelnek a vizsgálatokban. Másrészt a vizsgálatokban a betegek bőrtünetei a beválasztáskor enyhébbek, mint a psoriasis vizsgálatokban: IMPACT vizsgálatokban a PASI átlagos értéke beválogatáskor kisebb mint 11,4 pont, még a psoriasis RCT-kben ez az érték magasabb mint 20 pont.. 31
7.2 Mellékhatások az infliximab RCT-kben A következő mellékhatások fordultak elő a vizsgálatokban: felső-légúti fertőzések, fejfájás, fáradtság, emelkedett májenzimek, viszketés, ízületi fájdalom, nátha, torokgyulladás, fájdalom, infúzió reakció, epehólyag-gyulladás, diverticulitis. A mellékhatások kis mértékben gyakrabban fordulnak elő az infliximab csoportban, mint a placebo csoportban. Súlyos mellékhatások is gyakrabban fordulnak elő az infliximab csoportban (10 táblázat). 10 táblázat Mellékhatások és súlyos mellékhatások előfordulása az infliximab, etanercept és efalizumab RCT-kben legalább 1 mellékhatás legalább 1 súlyos mellékhatás placebo infliximab placebo infliximab Chaudhari hasonló előfordulás, csak a fejfájás 2001 gyakoribb az infliximab csoportban 0% 0% SPIRIT Gottlieb 2004 20% 30,2% 0% 6,1% EXPRESS Reich 2005 71,1% 81,9% 2,6% 5,7% placebo etanercept placebo etanercept Leonardi 2003 hasonló előfordulás na na Gottlieb 2003 hasonló előfordulás 3,6% 3,5% Papp 2005 hasonló előfordulás 0,5% 2,8% placebo efalizumab placebo efalizumab Lebwohl 2003 75,6% 85,5% 1% 2,3% Gordon 2003 71% 80% 0,5% 2,5% Leonardi 2005 76,5% 86,3% 1,2% 2,4% 32
11 táblázat Az infliximab RCT-k betegeinek demográfiai és kiindulási adatainak összehasonlítása EXPRESS, Reich 2005 SPIRIT, Gottlieb 2004 Chaudhari 2001 placebo 5mg/kg infliximab placebo 3 mg/kg infliximab 5mg/kg infliximab placebo 5mg/kg infliximab 10 mg/kg infliximab betegek 77 301 51 99 99 11 11 11 nők % 20,8 31,2 39,2 29,3 26,3 27,3 36,4 27,3 életkor 45* 45* 44* 45 51 35 psoriasis átlagos fennállása 17,3 19,1 16* 18* 16* na na na BSA átlag 33,5 34,1 26* 29* 25* na na na AP előfordulása 28,6 30,6 33,3 32,3 29,3 na na na PASI pont 22,8 22,9 18* 20* 20* 20,3 22,1 26,6 DLQI 11,8 12,7 14* 11* 12* na na na *medián
12 táblázat Az infliximab RCT-k legfontosabb jellemzőinek összehasonlítása RCT EXPRESS Reich 2005 SPIRIT Gottlieb 2004 Feldman 2005 Goedkoop 2004 Alkalmazott terápia 5 mg/kg infliximab infúzió 0, 2, 6, 14, 22, 30, 38, 46 héten placebo 3 mg/kg infliximab infúzió a 0, 2 és 6 héten 5 mg/kg infliximab infúzió a 0, 2 és 6 héten placebo 3 mg/kg infliximab infúzió 0 és 48 órában placebo 301 77 99 99 51 6 6 Betegszám Átlagéletkor (év) 42* 52* 45* 44* 45* 53 45 Psoria sis fennál lása 19,1 17,3 18 16 18 24 17 Beválogatási kritériumok életkor 18 év Budapesti Corvinus Egyetem, Egészség-gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport - HunHTA plakk típusú psoriasis fennállása 6 hónap PASI 12 BSA 10% életkor 18 év plakk típusú psoriasis fennállása 6 hónap korábbi PUVA kezelés vagy más szisztémás kezelés PASI 12 BSA 10% legalább 2 psoriasisos plakk legalább 3 érzékeny ízület MTX terápia mellett közepes vagy rossz ízületi tünetek duzzadt csukló vagy térd aktív vagy látens TBC krónikus fertőzés a kórelőzményben szívelégtelenség rosszindulatú betegség korábbi anti-tnf-α kezelés nem plakk típusú psoriasis krónikus fertőzés a kórelőzményben súlyos fertőzés a beválogatást megelőző két hónapban aktív vagy látens TBC terhesség lymphoproliferatív betegség a kórelőzményben rosszindulatú betegség szisztémás és fényterápia helyi kezelés 46. hét 24. héttől placebo csoport is infliximabot kap, fenntartása mellett vakság végpont PASI75 a 10. héten 26 hét PASI75 a 10. héten 48 óra bőr és synovium a Másodlagos végpontok PAIS75 a 24. héten, NAPSI változás, DLQI, PGA DLQI, PASI50, PASI90 PGA, Helyszín, centrumok Kanada, EU 32 centrum kettős-vak randomizált USA 24 centrum kettős-vak randomizált 1 centrum kettős-vak Kizárási kritérium Követés Elsődleges placebokontrollált placebokontrollált biopsziában gyulladásos beszűrődés placebokontrollált randomizált 34