Az óra ketyeg, az idő telik, fékezzük meg időben az RA-t! Tapasztalatok tocilizumabbal a korai RA kezelésben Dr. Nagy György, BIK, SE 2016.április 15. HALADÁS A REUMATOLÓGIA, IMMUNOLÓGIA ÉS OSTEOLÓGIA TERÜLETÉN 2013-2015 ACAT/2016/P117 lezárás: 2016.04.12 Roche által támogatott előadás
A betegség lefolyása van der Helm-van Mil, A. H. M. (2014) Risk estimation in rheumatoid arthritis from bench to bedside Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2013.215
patogenetikai tényezők és prognózis RA-ban az interleukin-6 szerepe a FUNCTION vizsgálat
patogenetikai tényezők és prognózis RA-ban az interleukin-6 szerepe a FUNCTION vizsgálat
Environment stress, pathogens, other SMOKING nicotine free radicals organic substances TNF Infections Citrullination GENETICS IL-1 IL-6 IFN superantigens (EBV) cross-reactivity P. gingivalis P. mirabilis vimentin fibrinogen alfa-enolase type II collagen fillagrin PAD ACPA + RA HLA-DRB1 PTPN22 ACPA RA IRF-5, C-lectin? RF (IgA) ACPA RHEUMATOID ARTHRITIS Baka Z, Buzás E and Nagy G. Arthritis Res Ther. 2009;11(4):238.
Anti-CCP és rheumatoid faktor (RF) a kinikai tünetek előtt Nielen et al. Arthritis Rheum 2004;50:380 386
A betegség lefolyása, stádiumok Nagy and van Vollenhoven. Arthritis Research & Therapy201517:181
patogenetikai tényezők és prognózis RA-ban az interleukin-6 szerepe a FUNCTION vizsgálat
T limfociták által termelt faktor szabályozza a B limfociták antitest termelését
Az interleukin-6 kutatás mérföldkövei klónozás Nature 1986 elnevezések: B sejt stimuláló faktor 2; hepatocyte stimulating factor; machrophage granulocyte inducer 2.. IL-6 TG egér: plazmasejt stimuláció IL-6 TG BALB/c egérben: plazmocitoma 1992 PNAS IL6 KO egér: CIA nem indukálható, az akut fázis reakció 90 % gátolt leukocita toborzás gátolt; fertőzések.. 1994 Nature, 1997 Immunity, J Exp Med 1998
1988 1995 1996
IL-6 jelátvitel SOCS: suppressors of cytokine signaling JAK kináz aktivitást gátol gp-130 szignál: Interleukin-11; interleukin-27; ciliaris neurotrop factor (CNTF); cardiotropin-1 (CT-1); leukemia inhibitory factor (LIF), oncostatin M (OSM) gp-130 expresszáló sejteken IL-6 szignál transzmembrán IL-6 R nélkül is! Kishimoto Arthritis Research & Therapy 2006 8(Suppl 2):S2 doi:10.1186/ar1916
IL-6 szerteágazó hatásai Immunreguláció és gyulladás B sejt differenciálódás és autoantitest termelés Th17 sejt differenciálódás, regulatorikus T sejtek gátlása osteoclast aktiváció, osteoblast funkció gátlása Egyéb hatások májsejtek hepcidin termelése akut fázis fehérjék termelése hypothalamus-hypophysis-mellékvese tengely működésének szabályozása Gabay C and Kushner K. N Engl J Med 1999; 340:448 454.
patogenetikai tényezők és prognózis RA-ban az interleukin-6 szerepe a FUNCTION vizsgálat
RA kezelés alapelvek szoros kontroll (T2T) korai intenzív kezelés FUNCTION vizsgálat
FUNCTION vizsgálat Célkitűzés : Tocilizumab hatékonyságának és biztonságosságának a vizsgálata korai progresszív RA-ban Elsődleges végpont: DAS28 remissziót (DAS28 ESR <2.6) elérő betegek aránya a 24. héten Másodlagos végpontok: Radiológiai progresszió gátlás (mtts) mértéke az 52. héten Fizikális funkció javulás (HAQ-DI) az 52. héten Burmester GR, et al. Ann Rheum Dis 2015;0:1 11
FUNCTION vizsgálat Beválasztási kritériumok / vizsgált populáció 2 évnél nem régebbi RA diagnózis DAS28 >3.2, emelkedett CRP vagy We RF + vagy anti-ccp antitest + vagy ízületi eróziók megléte MTX-ot nem kaptak korábban Vizsgálati karok TCZ 8 mg/kg (TCZ8) + MTX) TCZ8 monoterápia TCZ 4 mg/kg (TCZ4) + MTX MTX monoterápia Burmester GR, et al. Ann Rheum Dis 2015;0:1 11
FUNCTION vizsgálat Korai, súlyos, agresszív RA-s betegek beválasztása Kiindulási demográfiai adatok/ betegség jellemzők MTX n = 287 TCZ8 + MTX n = 290 TCZ8 Mono n = 292 TCZ4 + MTX n = 288 Életkor, évek 49.6 (13.1) 49.5 (13.7) 49.9 (13.2) 51.2 (13.8) Nő, % 80 79 75 79 RA dg. időtartama, évek, 0.4 [0.2] 0.5 [0.3] 0.5 [0.3] 0.4 [0.2] átlag, (medián ) csdmard naiv, % 81 79 76 82 Szteroid szedés, % 38 33 40 37 DAS28 6.6 (0.99 6.7 (1.11) 6.7 (0.99) 6.7 (1.05) RF pozitiív % 89 91 90 89 89 Anti-CCP AT pozitív, % 86 87 86 86 Eroziós érték 3.32 (7.64) 3.49 (5.72) 3.85 (8.30) 4.13 (8.51) Burmester GR, et al. Ann Rheum Dis 2015;0:1 11
. FUNCTION vizsgálat TCZ* kezeléssel szignifikánsan több beteg érte el a DAS28 remissziót a 24 héten mint MTX kezeléssel (RA dg. átlagos időtartama 6 hónap) 50 P 0.0001 DAS 28 remissziót elérő betegek % 40 30 20 10 P 0.0001 P <0.0001 0 TCZ8+MTX (n=290) TCZ8 Mono (n=292) TCZ4+MTX (n=288) MTX (n=287) *TCZ 8mg/4hetente MTX kombinálva vagy monoterápiában Burmester GR, et al. Ann Rheum Dis 2015;0:1 11
FUNCTION vizsgálat A tocilizumab kezelés hatékonyabban gátolta a radiológiai progressziót, javította az életminőséget mint a MTX * p < 0.001 (vs MTX). p < 0.05 (vs MTX) 52 hetes eredmények Burmester GR, et al. Ann Rheum Dis 2015;0:1 11 *TCZ8 + MTX vs MTX (p < 0.05). TCZ4 + MTX vs MTX (p < 0.05)
FUNCTION vizsgálat Az események előfordulása hasonló volt a korábbi vizsgálatokban tapasztaltakkal ITT populáció (N=1157) Biztonságosság TCZ8+ MTX (n=290) TCZ8+ Mono (n=292) TCZ4+ MTX (n=288) MTX (n=287) AEs, n (%) 256 (88.3) 250 (85.6) 256 (88.6) 235 (83.3) súlyos AEs, n (%) 31 (10.7) 25 (8.6) 29 (10.0) 24 (8.5) Súlyos fertőzések, n (%) 10 (3.4) 8 (2.7) 11 (3.8) 6 (2.1) Burmester GR, et al. Ann Rheum Dis 2015;0:1 11
FUNCTION vizsgálat Összefoglaló Korai RA*-ban a tocilizumab hatékonyan csökkentette a betegségaktivitást gátolta a radiológiai progressziót javította az életminőséget *RA dg. átlagos időtartama 6 hónap Burmester GR, et al. Ann Rheum Dis 2015;0:1 11
Köszönet a vizsgálatokban résztvevő kollégáknak! BIK Debrecen Eger
Elsőként választható biológiai terápiák RA-ban EULAR2013 és hazai 2015 RA Terápiás ajánlás alapján Tocilizumab TNF-alfa gátlók Abatacept Amennyiben a beteg egyik vagy másik hagyományos szintetikus betegségmódosító szerre - kortikoszteroid adásától függetlenül - nem reagál, biológiai terápiát javasolt kezdeni MTX-al kombinálva: TNF-α gátló, ABT vagy TCZ, illetve egyes speciálisan meghatározott esetekben RTX lehet az első választás. Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2013; Hodinka et al: Magyar Reumatológia, 2015, 56, 4-24
Az óra ketyeg, az idő telik, fékezzük meg időben az RA-t! Összefoglaló Window of opportunity esély az RA megfékezésére 1 IL-6 korai diagnózis korai (biológiai) kezelés A tocilizumab elsőként választható hatékony és biztonságos terápiás lehetőség az RA kezelésére, beleértve a korai* RA-t is 2-3 1. Nagy and van Vollenhoven Arthritis Research & Therapy (2015) 17:181 *EMK alapján, RoA iv. 2.Burmester G, et al. EULAR 2013 OP0041 3.RoActemra SmPC, www.ema.europa.eu
Köszönöm a figyelmet!