Milyen szerepe van a betegnek, a sebésznek és a patológusnak a III. stádiumú vastagbélés végbélrák felismerésében?

3. ÉVFOLYAM, 4. SZÁM 2007. AUGUSZTUS JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY Cancer Epidemiology Group, Centre for Epidemiology and Biostatistics, University of Leeds; Pathology and Tumour Biology, Leeds Institute for Molecular Medicine, University of Leeds, St James s University Hospital; Northern and Yorkshire Cancer Registry and Information Service, Cookridge Hospital, Leeds, Egyesült Királyság. Közlésre benyújtva: 2007. január 31-én; elfogadva: 2007. április 2-án. A közlemény elkészítéséhez a National Translational Research Cancer Program (N.J.M.), a Pelican Cancer Foundation (E.J.A.M.) és a Yorkshire Cancer Research (P.Q.) nyújtott anyagi támogatást. Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. Levelezési cím: Eva Judith Ann Morris, BSc, PhD, Arthington House, Cookridge Hospital, Leeds, United Kingdom LS16 6QB; e-mail: eva.morris@nycris.leedsth.nhs.uk. 2007 American Society of Clinical Oncology 0732-183X/07/2518-2573/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2007.11.0445 Milyen szerepe van a betegnek, a sebésznek és a patológusnak a III. stádiumú vastagbélés végbélrák felismerésében? Eva Judith Ann Morris, Nicola Joanne Maughan, David Forman és Philip Quirke ÖSSZEFOGLALÁS Célkitûzés A reszekált colorectalis daganatokból eltávolított nyirokcsomók száma igen változó. Vizsgálatunkban azt próbáltuk meghatározni, hogy a beteggel, a tumorral és a kezeléssel kapcsolatos tényezôk közül melyek befolyásolják az eltávolított nyirokcsomók számát, illetve a lymphadenectomia mértéke hatással van-e a stádiumbesorolásra és a túlélésre. Betegek és módszerek A nyirokcsomóleletek retrospektív elemzését végeztük el vastagbél- vagy végbélrák 7062 olyan esetében, amelyben a legszükségesebb adatok rendelkezésre álltak a reszekált minta patológiai vizsgálatáról. A különbözô nyirokcsomószámmal jellemzett csoportban meghatároztuk a III. stádiumba sorolt betegek arányát. A megfelelô lymphadenectomia küszöbét 12 nyirokcsomó eltávolításaként definiáltuk, és az ezt befolyásoló tényezôket bináris logisztikus regresszióval határoztuk meg. Eredmények A vizsgálat idôtartama alatt (1995 2003) az eltávolított nyirokcsomók átlagos száma 7-rôl (interkvartilis tartomány [IQR, interquartile range], 4 11) 13-ra (IQR 8 19) nôtt. A nyirokcsomószámot nem befolyásolta a tumor helye vagy a beteg neme, de idôsebb betegeknél kevesebb nyirokcsomót távolítottak el. A lokális invázió és a tumorstádium növekedésével párhuzamosan az eltávolított nyirokcsomók száma is emelkedett. A III. stádiumba sorolt betegek aránya az eltávolított nyirokcsomók számával párhuzamosan nôtt. Az ötéves túlélés kisebb arányú volt a betegek azon csoportjában, ahol nem végeztek megfelelô lymphadenectomiát. Elôrehaladott tumoroknál lényegesen gyakrabban került sor megfelelô lymphadenectomiára, illetve ugyanez volt igaz akkor is, ha a mûtétet és a patológiai vizsgálatot erre szakosodott orvos végezte. Az idôsebb betegeknél jóval ritkábban végeztek megfelelô lymphadenectomiát. Következtetés Az eltávolított nyirokcsomók száma a beteg és a tumor egyedi jellemzôitôl, valamint a mûtét és a patológiai vizsgálat minôségétôl függôen változik. A megfelelô lymphadenectomia alapvetôen fontos a megfelelô stádiumbesoroláshoz és az optimális túlélés eléréséhez. J Clin Oncol 25:2573-2579. 2007 American Society of Clinical Oncology BEVEZETÉS A vastagbél- és végbélrák kezelési módszereit a betegség stádiuma határozza meg. Nyirokcsomó-pozitív esetekben egyre hatásosabb az adjuváns kemoterápia, és az új gyógyszer-kombinációknak köszönhetôen a túlélés javulásával 1 alapvetôen fontos ezen esetek felismerése. A nyirokcsomóstátus pontos meghatározása biztosítja a tumor stádiumának megfelelô, optimális kezelést. 1

Morris és mtsai A Royal College of Pathologists (London, Egyesült Királyság) ajánlása szerint az adott colorectalis tumort drenáló összes nyirokcsomót el kell távolítani szövettani vizsgálatra. 2 Mindazonáltal a reszekált mintákból származó nyirokcsomók száma igen változó. 3 5 Ez azért fontos, mert kimutatták, hogy kevés nyirokcsomó eltávolítása esetén a prognózis roszszabb, mint akkor, ha sok nyirokcsomót távolítanak el. 6 14 Ennek az lehet az oka, hogy kevés nyirokcsomó eltávolítása esetén egyes nyirokcsomóáttétek rejtve maradhatnak, ami hátráltatja a stádiummeghatározást, ezáltal a beteg nem kap megfelelô kezelést. Számos magyarázata lehet annak, hogy az egyes közleményekben miért tér el az eltávolított nyirokcsomók száma. A különbségeket okozhatják a beteggel kapcsolatos tényezôk. Egyes vizsgálatok szerint a nyirokcsomók száma és mérete a beteg életkorától, nemétôl és testtömegindexétôl függôen változik. 15 18 A daganat méretétôl, stádiumától és differenciáltsági fokától függôen a tumor jellemzôi is befolyásolják az eltávolított nyirokcsomók számát. 5,16,19 Lehetséges, hogy a neoadjuváns kemoterápiában részesülô betegeknél kevesebb vagy kisebb nyirokcsomók találhatók. 20 Ez azt jelenti, hogy a nyirokcsomók számának természetes és iatrogén változásai figyelhetôk meg a populációban, nincs azonban még elegendô adatunk e változások méréséhez. Az idioszinkráziás különbségeken kívül egyéb tényezôk is befolyásolhatják az eltávolított nyirokcsomók számát, amelyek például a kezelôszemélyzet hatáskörébe tartoznak. Néhány vizsgálatban kimutatták, hogy a mûtéti reszekció és a patológiai vizsgálat minôsége hatással lehet e számra. 3 5,21 Az adatok szerint az ellátás minôségének javulása kiterjedtebb lymphadenectomiához, pontosabb stádiummeghatározáshoz és végsô soron jobb kezeléshez vezethet. Kimutatták, hogy a colorectalis tumorok ellátásának minôsége más szempontból is változó. 15,22 23 E különbségek vélhetôen jelentôsen befolyásolják a túlélést, ezért az angol egészségügyi rendszerben (NHS, National Health Service) átfogó reformokat vezettek be e daganattípus ellátásában, hogy mindenki magas színvonalú kezeléshez juthasson. A reform lényege, hogy a daganatos betegek ellátását erre specializált multidiszciplináris munkacsoportokban (MDT, multidisciplinary team) centralizálták 24 25 azt remélve, hogy az egyes szakterületek képviselôi korszerûbb kezelést fognak biztosítani, így a betegség kimenetele javul. Az irányelvek között külön kiemelték a megfelelô lymphadenectomia fontosságát. A patológusok 1995 óta küldik meg a rákregiszter (NYCRIS, Northern and Yorkshire Cancer Registry and Information Service) számára a reszekált colorectalis tumorok patológiai vizsgálatának minimumadatait. E jelentésekben részletes információk találhatók a lymphadenectomiákkal kapcsolatban is. Célkitûzésünk, hogy három kérdést vizsgáljunk meg ezek felhasználásával: (1) a beteggel, a tumorral és a kezeléssel kapcsolatos tényezôk milyen relatív szerepet játszanak az eltávolított nyirokcsomók számában; (2) a sebészekbôl és patológusokból álló multidiszciplináris munkacsoportok milyen hatással vannak a vastagbél- és végbélrák miatt végzett lymphadenectomiák mértékére és alaposságára; és (3) az eltávolított nyirokcsomók száma hogyan befolyásolja a tumorstádiumok populáción belüli megoszlását. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK Az NYCRIS nyilvántartásból kikerestük a vastagbél- és végbélrákok összes olyan esetét, ahol rendelkezésre álltak az 1995 és 2003 között beküldött patológiai minimumadatok. 26 A betegséggel és a kezeléssel kapcsolatos általános adatokat a nyilvántartás fô adatbázisából töltöttük le, és a két adatállományt egyesítettük. Mindegyik tumor esetében regisztráltuk a mûtétet végzô sebész és a leletet készítô patológus nevét. A sebészeket és patológusokat a National Cancer Peer Review eredményei alapján osztályoztuk aszerint, hogy MDT tagjaként dolgoznak-e vagy sem. E vizsgálatot az Egyesült Királyság Egészségügyi Minisztériuma (UK Department of Health) végezte annak felmérésére, hogy a daganatos betegek kórházi ellátása mennyiben felel meg az elfogadott országos elôírásoknak. 27 Eszerint a colorectalis daganatok kezelését erre specializált sebészeknek és patológusoknak kell felügyelniük. A teamben dolgozó specializált sebésznek évente legalább 20 colorectalis tumort kell reszekálnia, míg a patológusnak a kórházban kivett colorectalis daganatos szövetminták többségérôl kell leletet készítenie. A sebésznek és a patológusnak is rendszeresen részt kell vennie a multidiszciplináris munkacsoportok ülésein, ahol megvitatják a betegek optimális kezelését. A vizsgált nyirokcsomók átlagos számát a beteg és a kezelés jellemzôinek függvényében határoztuk meg. A mediánértékeket Mann Whitney-, Wilcoxon- és Kruskall Wallisteszttel hasonlítottuk össze. A szakirodalmi adatok alapján a megfelelô nyirokcsomó-vizsgálat küszöbét 12-ben határoztuk meg, 19 és a betegeket aszerint csoportosítottuk, hogy az értékelés megfelelô volt-e vagy sem. A 2001 elôtt diagnosztizált esetek követése 5 évig tartott, így e betegek túlélését ahhoz viszonyítva vizsgáltuk, hogy a lymphadenectomia kielégítô volt-e. E csoportokban Kaplan Meier-féle túlélési görbék alapján vetettük össze az összes nyirokcsomó-negatív és nyirokcsomó-pozitív beteg 5 éves túlélését. Ezután logaritmikus rangsorpróbával megvizsgáltuk, hogy a túlélési idô különbségei statisztikailag szignifikánsak-e. Ezt követôen bináris logisztikus regressziómodellt használtunk, amelyben a lymphadenectomia megfelelôségét tekintettük függô változónak. Ha a vizsgált nyirokcsomók száma 12-nél kevesebb volt, 0-val jelöltük, míg az 1-es jelölés ennél több nyirokcsomó eltávolítását jelezte. Kovariánsként a beteg életkorát és nemét, a diagnózis évét, a daganat helyét, stádiumát, maximális átmérôjét és a lokális inváziót használtuk, valamint azt, hogy a sebész és a patológus team tagjaként dolgozott-e. 2 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Milyen szerepe van a betegnek, a sebésznek és a patológusnak a III. stádiumú vastagbél- és végbélrák felismerésében? EREDMÉNYEK Az 1995 és 2003 közötti idôszakban 9041 colorectalis (szinguláris) daganatról küldtek be prognosztikai minimumadatokat az NYCRIS nyilvántartásba. Százhuszonkilenc nyomtatványon (1,4%) nem tüntették fel az eltávolított nyirokcsomók számát, ezért ezek az esetek nem kerülhettek be az elemzésbe. A nyomtatványok többségét (69,1%) nem specializált patológus töltötte ki. Emellett kizártunk 39 olyan beteget (0,4%) is, akiknél nem radikális reszekció történt, 594 olyan beteget (6,6%), akik neoadjuváns kemoterápiában részesültek, és 1217 olyan beteget (13,5%), akiknél távoli áttétek igazolódtak. Így 7062-en maradtak a vizsgált populációban. A túlélési idôt azon az 5556 betegen vizsgáltuk, akiknél legalább 5 éves követés történt (azaz akiknél 2001 elôtt diagnosztizálták a betegséget). Az 1. táblázat a vizsgált populáció jellemzôit és az eltávolított nyirokcsomók átlagos számát mutatja be a felsorolt jellemzôkkel összefüggésben. Az összesített átlagérték 10 nyirokcsomó volt (IQR 6 15). A nyirokcsomók átlagos száma 1995 és 2003 között 7-rôl (IQR 4 11) 13-ra (IQR 8 19) növekedett. Az eltávolított nyirokcsomók számát nem befolyásolta a tumor helye és a beteg neme. A beteg életkora összefüggést mutatott az eltávolított nyirokcsomók számával: idôsebb korban kevesebb nyirokcsomó vizsgálatára került sor. Elôrehaladott lokális invázió esetén több nyirokcsomót távolítottak el, T1 stádiumú tumoroknál például átlagosan 6 nyirokcsomót (IQR, 4 10), míg a T4 stádiumú daganatokban 11 nyirokcsomót (IQR, 7 17). A tumor stádiumával párhuzamosan is növekedett az eltávolított nyirokcsomók száma: I. stádiumban átlagosan 7 nyirokcsomó (IQR, 4 11), III. stádiumban 11 nyirokcsomó (IQR, 8 17) kimetszésére került sor. Megvizsgáltuk, hogy a lymphadenectomia mértéke hogyan befolyásolja a stádiummeghatározást a populációban, ezért megnéztük, hogy a betegek mekkora hányadát sorolták III. stádiumba az eltávolított nyirokcsomók számának függvényében (1. ábra). Olyan esetekben, amikor csak 1 3 nyirokcsomót vizsgáltak meg, a betegek 20,5%-ánál találtak pozitív nyirokcsomót, de amikor 15-nél több csomót vettek ki, akkor az arány 46,4%-ra emelkedett. Ha a megfelelô lymphadenectomia definícióját 12 nyirokcsomóban határoztuk meg, a populáció 41,7%-ában történt elfogadható nyirokcsomó-vizsgálat. A 2. ábra azon betegek százalékos megoszlását mutatja a tumorstádium függvényében, akiknél a lymphadenectomia a fenti irányelv szerint megfelelô volt. A vizsgálat idôtartama alatt (1995 2003 között) évrôl évre nôtt a megfelelô nyirokcsomó-vizsgálaton átesett betegek aránya (19,8%-ról 56,6%-ra). Mindazonáltal minden évben az elôrehaladottabb esetekben végeztek legnagyobb arányban megfelelô nyirokcsomó-vizsgálatot. Az I. stádiumú betegek körében még 2003-ban is csak 35,7% volt a megfelelô lymphadenectomiák aránya (a 12-es küszöbértéket alkalmazó irányelv szerint). 1. táblázat. Az eltávolított nyirokcsomók átlagos száma a beteggel, tumorral és a kezeléssel kapcsolatos tényezôk függvényében Eltávolított nyirokcsomók Jellemzô Szám % átlagos száma IQR p-érték Összes 7062 10 6 15 Nem Férfi 3851 54,5 10 6 15 0,02 Nô 3211 45,5 10 6 15 Életkor, év < 51 379 5,4 12 8 18 < 0,001 51 60 952 13,5 11 7 16 61 70 1942 27,5 10 6 16 71 80 2501 35,4 10 6 15 80 1288 18,2 9 5 15 Daganat helye Vastagbél 5326 75,4 10 6 15 0,54 Végbél 1736 24,6 10 6 15 Daganat legnagyobb átmérôje, cm 0 5 4751 67,3 10 6 15 < 0,001 5,1 10 1720 24,4 11 7 17 > 10 176 2,5 11 6 16 Nem ismert 415 5,9 8 5 13 Lokális invázió T1 358 5,1 6 4 10 < 0,001 T2 1029 14,6 8 5 12 T3 4091 57,9 11 7 16 T4 1535 21,7 11 7 17 Nem ismert 49 0,7 8 4 13 Stádium I. 1131 16,0 7 4 11 < 0,001 II. 3030 42,9 10 6 15 III. 2732 38,7 11 8 17 Nem ismert 169 2,4 9 5 13 Év 1995 410 5,8 7 4 11 < 0,001 1996 828 11,7 7 4 12 1997 892 12,6 8 5 13 1998 843 11,9 11 7 15 1999 882 12,5 10,5 7 15 2000 903 12,8 11 7 16 2001 798 11,3 11 7 16 2002 808 11,4 11 7 18 2003 698 9,9 13 8 19 Patológus Általános 2622 37,1 9 6 14 < 0,001 MDT 4440 62,9 12 8 18 Sebész Általános 4808 68,1 9 5 13 < 0,001 MDT 2254 31,9 11 7 16 Sebész és patológus Általános 4981 70,5 9 6 14 < 0,001 MDT 2081 29,5 13 8 18 Rövidítések: IQR (interquartile range), interkvartilis tartomány; MDT (multidisciplinary team), multidiszciplináris munkacsoport. A 3. ábra a túlélési idô különbségeit tünteti fel annak függvényében, hogy a kimetszett nyirokcsomók száma 12-nél több vagy annál kevesebb volt. A két csoport túlélése között 5,5%-os különbség mutatkozott (53,4% [95% CI, 51,7 55,0%], illetve 58,8% ]95% CI, 56,8 61,0%; p < 0,001). Ez a hatás a nyirokcsomó-pozitív és nyirokcsomó-negatív betegcsoportban is egyformán érvényesült, az 5 éves túlélés különbsége 5,0%-nak (p < 0,001), illetve 7,0%-nak (p < 0,001) adódott. www.jco.org 3

Morris és mtsai Dukes C stádiumba sorolt esetek százalékos aránya 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 0 3 4 6 7 9 10 12 13 15 > 15 Eltávolított nyirokcsomók száma 1. ábra. A III. stádiumba sorolt esetek százalékos aránya az eltávolított nyirokcsomók számának függvényében. A 2. táblázatban annak a modellnek az eredményei láthatók, amellyel a megfelelô lymphadenectomia esélyeit vizsgáltuk meg a beteggel, a tumorral és a kezeléssel kapcsolatos tényezôk függvényében. Az életkor növekedésével évente 2%- kal csökkent annak valószínûsége, hogy legalább 12 nyirokcsomót távolítanak el. A nôknél 19%-kal nagyobb arányban került sor megfelelô lymphadenectomiára, mint a férfiaknál. Nagyobb méretû és elôrehaladottabb tumorok esetén, valamint nyirokcsomópozitivitás esetén is jelentôsen nôtt az esély. A kezeléssel kapcsolatos tényezôk is szignifikáns kapcsolatban álltak a megfelelô lymphadenectomia arányával. A teamben dolgozó sebészek 40%-kal nagyobb arányban távolítottak el legalább 12 nyirokcsomót (esélyhányados [OR, odds ratio], 1,40; 95% CI, 1,24 1,58), míg az MDT keretében dolgozó patológusok több mint kétszeresére növelték ennek esélyét az általános patológusokhoz képest (OR, 2,16; 95% CI, 1,93 2,41). A diagnózis éve is fontos tényezônek bizonyult, és évente 17%-kal nôtt a megfelelô lymphadenectomiák aránya (OR, 1,17; 95% CI, 1,14 1,19). MEGBESZÉLÉS A nyirokcsomóstátus a vastagbél- és végbélrák túlélésének fontos prediktív tényezôje, ami gyakran meghatározza a kezelést, és az adjuváns kemoterápia eredményességének növekedésével egyre fontosabbá válik a betegellátásban. Az adjuváns kezeléssel elért gyógyulás költséghatékonyabb is, mivel eredménytelen terápia esetén drága gyógyszerekkel kell folytatni az áttétes betegség palliatív kezelését. Ezért alapvetôen fontos a nyirokcsomók megfelelô patológiai vizsgálata, de az eltávolított nyirokcsomók száma változó. E betegcsoportban a túlélés összefüggésben állt a lymphadenectomia mértékével, és ez a hatás mind a nyirokcsomó-pozitív, mind a nyirokcsomó-negatív csoportban érvényesült. Az eltávolított nyirokcsomók száma több tényezôtôl függ. Az idôsebb életkor negatív kapcsolatot mutatott a nyirokcsomószámmal, míg nagyobb méretû és elôrehaladottabb stádiumú tumorok esetén több nyirokcsomó eltávolítására került sor. Mindazonáltal a számot leginkább a kezeléssel kapcsolatos tényezôk befolyásolták, azaz idôben szignifikánsan nôtt, és akkor volt a legnagyobb, ha a kezelést erre specializált sebészek és patológusok végezték. A megfelelô lymphadenectomia arányának elemzésében is hasonló trendeket találtunk. Idôsebb életkorban a megfelelô lymphadenectomia esélye csökkent, nagyobb méretû és elôrehaladottabb stádiumú tumornál növekedett. Nôknél is nagyobb eséllyel végeztek megfelelô lymphadenectomiát. E hatások a kevert esetek tényezôinek elemzésbe bevonása után sem szûntek meg. Lényegesek voltak a kezelés körülményei is, és hatásuk a betegekkel és a tumorral kapcsolatos faktorok figyelembe vétele után is megmaradt. A megfelelô lymphadenectomia aránya a vizsgálat során évrôl évre 17%-kal nôtt, erre specializált sebész és patológus által nyújtott ellátás esetén pedig 40%-kal, illetve 116%-kal emelkedett. A fenti eredményeket más közlemények is alátámasztják. Ezek szerint idôsebb életkorban kevesebb nyirokcsomót távolítanak el, 16,19 de ennek oka még feltárásra vár. Az adatok arra engednek következtetni, hogy az idôsebb betegek nyirokcsomói kisebbek, ami megnehezítheti azok kimutatását és eltávolítását. 28 Nem zárható ki az sem, hogy idôsebb korban a társbetegségek jelenléte nagyobb óvatosságra készteti az operatôrt. Mindazonáltal a különbözô korcsoportok között nem találtunk különbséget a minták átlagos hossza vagy a diagnózis idején meghatározott stádium tekintetében (az adatokat nem tüntettük fel), ami arra utal, hogy a sebészek minden betegnél hasonló méretû reszekciókat végeznek. Vizsgálatunkban az átlagos nyirokcsomószám nemek közötti különbsége megközelítette a statisztikai szignifikancia határát, és a nôknél nagyobb volt a megfelelô lymphadenectomia esélye. E hatást más kutatások kapcsán is észlelték, de oka nem tisztázott. 16,19 Az egyik lehetséges magyarázat szerint a kismedencei anatómiában mutatkozó nemi különbségek befolyásolják a sebészeti beavatkozás technikai nehézségét. 29 30 Kimutatták, hogy a tumor anatómiai helye kapcsolatban áll a lymphadenectomia mértékével, 6,19 de a hatás nem általános érvényû, 21 és ebben a populációban sem észleltük, bár csak a vastagbél- és végbéltumorokat tudtuk elkülöníteni. A daganat helye és az eltávolított nyirokcsomók száma közötti kapcsolatra vonatkozó elméletek gyakran a különbözô mûtéti eljárások technikai nehézségeire fókuszálnak. Azt találták, hogy a jobb oldalon reszekált minták a belek anatómiai jellemzôi miatt hosszabbak, mint a bal oldali reszekátumok, 15 31 ami megkönnyítheti a nyirokcsomók kimutatását. Vizsgálatunk azonban nem támasztja alá ezt az összefüggést, és további kutatások szükségesek annak tisztázására, hogy a daganat elhelyezkedése milyen hatással van az eltávolított nyirokcsomók számára. 4 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Milyen szerepe van a betegnek, a sebésznek és a patológusnak a III. stádiumú vastagbél- és végbélrák felismerésében? A legalább 12 nyirokcsomó eltávolításán átesett betegek 70 60 50 40 30 20 10 I. stádium II. stádium III. stádium Összesen 2. ábra. Esetek százalékos aránya a stádium függvényében, ha legalább 12 nyirokcsomót távolítottak el a mintából. 0 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Év Más vizsgálatokhoz hasonlóan 17,19 magunk is azt tapasztaltuk, hogy az eltávolított nyirokcsomók száma kapcsolatban áll a T stádiummal, és a szám a stádium elôrehaladtával nô. E hatás a pozitív nyirokcsomók számának figyelembe vételét követôen is megmaradt. Az összefüggés oka nem tisztázott. Lehetséges, hogy a tumort drenáló nyirokcsomók reaktív változásokon mennek át, ezáltal megnagyobbodnak, és könnyebben kimutathatóvá válnak, vagy új nyirokcsomók jelennek meg, mert egy nagyobb méretû tumor erôsebb antigénként viselkedik. Nem zárható ki az sem, hogy az elôrehaladottabb stádiumú tumorok esetében több pozitív nyirokcsomó van jelen, és a sebészek kiterjedtebb reszekcióra törekszenek. Vizsgálatunk és más tanulmányok 19,32 34 kimutatták, hogy a tumor stádiuma kapcsolatban áll a lymphadenectomia kiterjedésével. A megvizsgált nyirokcsomók átlagos száma a stádiummal együtt emelkedett, és a III. stádiumba sorolt betegek aránya nagyobb volt azokban a csoportokban, ahol sok nyirokcsomót távolítottak el és vizsgáltak meg. Több nyirokcsomó eltávolítása esetén nagyobb az esetleges pozitív nyirokcsomók fellelésének valószínûsége. Ezért talán nem meglepô, hogy a III. stádiumú betegek csoportjában átlagosan több nyirokcsomót távolítottak el, mint korai stádiumban. Továbbra is tisztázatlan, hány beteget soroltak tévesen a II. stádiumba, de 9% körüli értékre tehetô az alapján, hogy több mint 12 nyirokcsomó eltávolítása esetén a nyirokcsomó-pozitivitás aránya 45,9%-nak adódott, szemben a nem megfelelô lymphadenectomián átesett betegek körében regisztrált 37,2%-os aránnyal. Ez 636 beteget érint, akiknél fennáll annak a lehetôsége, hogy elmaradt a szükséges kemoterápia. A vizsgálat idôtartama alatt szignifikánsan nôtt az eltávolított nyirokcsomók átlagos száma. Hasonló trendet figyeltek meg más vizsgálatokban is. 14 Ebben az idôszakban a colorectalis daganatok ellátása komoly reformon ment keresztül Angliában, és feltehetôleg ez is befolyásolta a nyirokcsomó-eltávolításokat. Az irányelvek dokumentálása, 24 25 a szolgáltatások centralizálása és az országos felvilágosító program (Pelican MDT-TME 35 ) tudatosította a megfelelô stádiummeghatározás és a csapatmunka fontosságát a vastagbél- és végbélrák multidiszciplináris kezelésében, és hangsúlyozta a csoporton belüli megbeszélések és visszajelzések hasznosságát. A megfelelô patológiai vizsgálat és stádiummeghatározás jelentôségének kiemelése is magyarázhatja az eltávolított nyirokcsomók számának növekedését. Ezt az elméletet más vizsgálatok is alátámasztják, amelyek kimutatták, hogy a felvilágosító programok 34 hatására megemelkedik a nyirokcsomó-eltávolítások aránya, illetve az onkológiai szolgálatok átszervezése javíthatja az onkológiai ellátás minôségét. 36 Korábbi vizsgálatok szerint a mûtéti tényezôk, például a beavatkozások nagysága és a minták hossza kapcsolatba hozható a nyirokcsomó-eltávolítással, 15,31 és az intézmények között is megfigyelhetôk különbségek, 15,21 noha e hatást nem találták általános érvényûnek. 5,37 Adataink szerint a teamben dolgozó sebészek 40%-kal növelték annak az esélyét, hogy a beteg megfelelô lymphadenectomiában részesüljön, miután a beteggel, a tumorral és a kezeléssel kapcsolatos összes többi tényezôt figyelembe vettük. Több vizsgálat kimutatta, hogy a sebész nagyobb tapasztalata és szakosodása a jobb mûtéti technikának és ellátásnak köszönhetôen javítja a colorectalis daganatok kimenetelét. 22,38,39 www.jco.org 5

Morris és mtsai 1,0 0,9 0,8 0,7 A túlélés valószínûsége 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 A 12 nyirokcsomó eltávolításán átesett összes beteg A 12 nyirokcsomó eltávolításán átesett összes beteg A 12 nyirokcsomó eltávolításán átesett nyirokcsomó-negatív betegek A 12 nyirokcsomó eltávolításán átesett nyirokcsomó-negatív betegek A 12 nyirokcsomó eltávolításán átesett nyirokcsomó-pozitív betegek A 12 nyirokcsomó eltávolításán átesett nyirokcsomó-pozitív betegek 3. ábra. A vastagbél- és végbélrákban szenvedô betegek 5 éves túlélése a lymphadenectomia mértékének függvényében. 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 Idô (év) Az MDT tagjaként dolgozó patológusok átlagosan több nyirokcsomót vizsgáltak, és lényegesen gyakrabban távolítottak el 12-nél több nyirokcsomót a mintából, mint azok a patológusok, akik nem tartoztak a csapathoz. Habár a patológiai eljárások eltérései részben magyarázhatják a megfigyelt különbségeket, valószínûnek tûnik, hogy a legbefolyásosabb tényezô a jelentést készítô patológus erôfeszítése és szorgalma. Úgy tûnik, leginkább a teamben dolgozó patológusok vizsgálják meg kellô aprólékossággal a reszekált mintákat, 2. táblázat. Legalább 12 nyirokcsomó eltávolításának esélye többváltozós elemzés szerint Jellemzô Esélyhányados 95%5CI p-érték Életkor, év 0,98 0,98 0,99 < 0,01 Nem Férfi 1,00 Nô 1,19 1,07 1,33 < 0,01 Daganat legnagyobb átmérôje, cm 1,05 1,03 1,06 < 0,01 Lokális invázió T1 1,00 T2 1,81 1,30 2,51 < 0,01 T3 3,49 2,58 4,71 < 0,01 T4 3,03 2,20 4,76 < 0,01 Nem ismert 1,54 0,71 3,35 0,28 Pozitív nyirokcsomók száma, csomó 1,15 1,13 1,18 < 0,01 Diagnózis éve, év 1,17 1,14 1,19 < 0,01 Patológus Általános 1,00 MDT 2,16 1,93 2,41 < 0,01 Sebész Általános 1,00 MDT 1,40 1,24 1,58 < 0,01 Rövidítés: MDT (multidisciplinary team), multidiszciplináris munkacsoport. ami lényeges eleme annak, hogy a lehetô legtöbb nyirokcsomó vizsgálatra kerüljön. Ezt más vizsgálatok is alátámasztják, amelyek különbségeket találtak az eltávolított nyirokcsomók számában, 4,40 habár a bizonyítékok nem egységesek. 31 Vitatott, hogy a megfelelô lymphadenectomiához hány nyirokcsomó eltávolítása szükséges. Több kutató eltérô küszöbértékeket adott meg, 9 10,14,32,41 42 és az általunk használt adatállományban a nyirokcsomó-pozitív betegek aránya tovább nôtt azokban a betegcsoportokban, ahol 12-nél több nyirokcsomót távolítottak el. Leegyszerûsítettnek tûnik az a koncepció, miszerint a megfelelô lymphadenectomiához legalább 12 nyirokcsomó eltávolítása szükséges, és a patológusok gyakran nem is veszik ezt figyelembe a mindennapi gyakorlatban. 19,33,40 Ha vizsgálatunk elsô éveiben a 12-t tekintenénk küszöbértéknek, akkor a betegcsoport több mint fele Nx stádiumúnak minôsülne (azaz a nyirokcsomókat nem lehetne értékelni). 43 Ismert, hogy minél több nyirokcsomót távolítanak el, annál nagyobb a nyirokcsomó-pozitív betegek százalékos aránya, de 12 nyirokcsomó eltávolításának az esélye sok tényezôtôl függ. Egy korai stádiumú betegségben szenvedô, idôsebb személynél, akit nem erre szakosodott sebész és patológus kezel, sokkal kisebb valószínûséggel távolítanak el annyi nyirokcsomót, mint egy késôi stádiumú kórfolyamat miatt kezelt fiatal betegnél, akit erre specializált csapat lát el. Éppen ezért a 12-es küszöbérték önkényes. A UK National Institute for Health and Clinical Excellence ajánlásai a colorectalis daganatok kapcsán végzett lymphadenectomiáról egyszerûen csak azt mondják ki, hogy annyi nyirokcsomót kell eltávolítani, amennyit csak lehetséges, 25 de általában legalább 12 nyirokcsomót ajánlott megvizsgálni, és amennyiben az átlagér- 6 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Milyen szerepe van a betegnek, a sebésznek és a patológusnak a III. stádiumú vastagbél- és végbélrák felismerésében? ték tartósan e szint alatt marad, akkor a patológusnak és a sebésznek meg kell beszélnie a beavatkozás technikáját. A magunk részérôl támogatjuk ezt az ajánlást. A nyirokcsomóstátus megfelelô vizsgálata létfontosságú a legjobb kezelési stratégia kiválasztásához és az optimális túlélés biztosításához. A lehetô legtöbb nyirokcsomó vizsgálatára kell törekedni a reszekált mintában, de ezt a számot sok tényezô befolyásolja. Mindazonáltal magas színvonalú mûtéttel és aprólékos patológiai vizsgálattal a lehetôségek határáig növelhetô a kimetszett és megvizsgált nyirokcsomók száma. A brit kormány a közelmúltban átszervezte az onkológiai szolgálatokat (NHS), és a colorectalis daganatos betegek ellátását elsôsorban az erre specializált MDT-k kezébe adta. Vizsgálatunk adatai bizonyítják, hogy az eltávolított nyirokcsomók száma nagyobb, ha a betegeket ilyen munkacsoportok kezelik, ami közvetve támogatja az onkológiai ellátás jelenlegi reformját. SZERZÔK POTENCIÁLIS ÉRDEKÜTKÖZÉSRE VONATKOZÓ NYILATKOZATA A szerzôk kijelentik, hogy nem állnak pénzügyi kapcsolatban a cikkben lényeges szerepet játszó termékek gyártóival, sem olyan céggel, amelyik konkurens terméket forgalmaz. A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ A vizsgálat ötlete és megtervezése: Eva Judith Ann Morris, Adatgyûjtés és -rendszerezés: Eva Judith Ann Morris, Adatelemzés és az eredmények értékelése: Eva Judith Ann Morris, A kéziratot elkészítette: Eva Judith Ann Morris, A kézirat végsô jóváhagyása: Eva Judith Ann Morris, HIVATKOZÁSOK 1. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al: Oxaliplatin, fluorouracil and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 350:2343-2351, 2004 2. Quirke P, Williams GT: Minimum Dataset for Colorectal Cancer Histopathology Reports. London, United Kingdom, Royal College of Pathologists, 2000, pp 2-3 3. Bull AD, Biffin AHB, Mella J, et al: Colorectal cancer pathology reporting: A regional audit. J Clin Pathol 50:138-142, 1997 4. Pheby DFH, Levine DF, Pitcher RW, et al: Lymph node harvest directly influences the staging of colorectal cancer: Evidence from a regional audit. J Clin Pathol 57:43-47, 2004 5. Thorn CC, Woodcock NP, Scott N, et al: What factors affect lymph node yield in surgery for rectal cancer? Colorectal Dis 6:356-361, 2004 6. Prandi M, Lionetto R, Bini A, et al: Prognostic evaluation of Stage B colon cancer patients is improved by an adequate lymphadenectomy. Ann Surg 235:458-463, 2002 7. Johnson PM, Porter GA, Ricciardi R, et al: Increasing negative lymph node count is independently associated with improved long-term survival in stage IIIB and IIIC colon cancer. J Clin Oncol 24:3570-3575, 2006 8. Jestin P, Pahlman L, Glimelius B, et al: Cancer staging and survival in colon cancer is dependent on the quality of the pathologists specimen examination. Eur J Cancer 41:2071-2078, 2005 9. Le Voyer TE, Sigurdson ER, Hanlon AL, et al: Colon cancer survival is associated with increasing number of lymph nodes analyzed: A secondary survery of Intergroup trial INT-0089. J Clin Oncol 21:2919, 2003 10. Tepper JE, O Connell MJ, Niedzwiecki D, et al: Impact of number of nodes retrieved on outcome in patients with rectal cancer. J Clin Oncol 19:157-163, 2001 11. Cianchi F, Palomba A, Boddi V, et al: Lymph node recovery from colorectal tumour specimens: Recommendation for a minimum number of lymph nodes to be examined. World J Surg 26:384-389, 2002 12. Caplin S, Cerottini JP, Bosman FT, et al: For patients with Dukes B (TNM stage II) colorectal carcinoma, examination of six or fewer lymph nodes is related to poor prognosis. Cancer 83:666-672, 1998 13. Pocard M, Panis Y, Malassagne B, et al: Assessing the effectiveness of mesorectal excision in rectal cancer: Prognostic value of the number of nodes found in resected specimens. Dis Colon Rectum 41:839-845, 1998 14. Goldstein NS: Lymph node recoveries from 2427 pt3 colorectal resection specimens spanning 45 years: Recommendations for a minimum number of recovered lymph nodes based on predictive probabilities. Am J Surg Pathol 26:179-189, 2002 15. Wright FC, Law HL, Last L, et al: Lymph node retrieval and assessment in stage II colorectal cancer: A population based study. Ann Surg Oncol 8:903-909, 1910 16. Sarli L, Bader G, Iusco D, et al: Number of lymph nodes examined and prognosis of TNM stage II colorectal cancer. Eur J Cancer 41:272-279, 2005 17. Leibl S, Tsybrovsky O, Denk H: How many lymph nodes are necessary to stage early and advanced adenocarcinoma of the sigmoid colon and upper rectum? Virchows Arch 443:133-138, 2003 18. Gorog D, Nagy P, Peter A, et al: Influence of obesity on lymph node recovery from rectal resection specimens. Pathol Oncol Res 9:180-183, 2003 19. Baxter NN, Virnig DJ, Rothenberger DA, et al: Lymph node evaluation in colorectal cancer patients. J Natl Cancer Inst 97:219-225, 2005 20. Scott N Thorne C, Jayne D: Lymph node retrieval after neoadjuvant radiotherapy for rectal adenocarcinoma. J Clin Pathol 57:335-336, 2004 21. Miller EA, Woosley J, Martin CF, et al: Hospitalto- hospital variation in lymph node detection after colorectal resection. Cancer 101:1065-1071, 2004 22. Halm EA, Lee C, Chassin MR: Is volume related to outcome in health care? A systematic review and methodologic critique of the literature. Ann Intern Med 137:511-520, 2002 23. NHS Executive. Guidance on commissioning cancer services: Improving outcomes in colorectal cancer: The research evidence. Leeds, United Kingdom, Department of Health, 1997 24. NHS Executive. Guidance on commissioning cancer services: Improving outcomes in colorectal cancer: The manual. Leeds, United Kingdom, Department of Health, 1997 25. NHS Executive: Guidance on commissioning cancer services: Improving outcomes in colorectal cancer: The manual update. Leeds, United Kingdom, Department of Health, 2004 26. Northern and Yorkshire Cancer Registry and Information Service: Colorectal histopathology form. http://www.nycris.org.uk 27. UK Department of Health: Manual of Cancer Service Standards. London, United Kingdom, UK Department of Health, 2001 28. Baxendall M, Lewis F, Guillou, et al: Disappearing lymph nodes: One explanation for the fall in number with increasing age. J Pathol 208:29A, 2005 (suppl 1) 29. Marr R, Birbeck K, Garvican J, et al: The modern abdominoperineal excision: The next challenge after total mesorectal excision. Ann Surg 242:74-82, 2005 30. Nagtegaal ID, van da Velde CJH, Marijnen CAM, et al: Low rectal cancer: A call for a change of approach in abdominoperineal resection. J Clin Oncol 23:9257-9264, 2005 31. Johnson PM, Malatjalian D, Porter GA: Adequacy of nodal harvest in colorectal cancer: A consecutive cohort study. J Gastrointest Surg 6:883-890, 2002 32. Wong JH, Severino R, Honnebier B, et al: Number of nodes examined and staging accuracy in colorectal carcinoma. J Clin Oncol 17:2896-2900, 1999 33. Maurel J, Launoy G, Grosclaude P, et al: Lymph node harvest reporting in patients with carcinoma of the large bowel: A French population based study. Cancer 82:1482-1486, 1998 34. Smith AJ, Law CH, Khalifa MA, et al: Multimodal CME for surgeons and pathologists improves colon cancer staging. J Cancer Educ 18: 81-86, 2003 www.jco.org 7

Morris és mtsai 35. Pelican Cancer Foundation: National MDT TME programme. http://www.pelicancancer.org/ index.php?page_pages&menu_36&submenu_198 &page_id_198 36. Morris E, Haward RA, Gilthorpe MS, et al: The impact of the Calman-Hine report on the processes and outcomes of care for Yorkshire s colorectal cancer patients. Br J Cancer 95:979-985, 2006 37. Jha MK, Koreli A, Corbett WA, et al: When is a Dukes B a Dukes B? An analysis of lymph node retrieval and reporting in colorectal cancer. Colorectal Dis 4:8, 2002 (suppl 1; abstr O22) 38. Schrag D, Panageas KS, Riedel E, et al: Hospital and surgeon procedure volume as predictors of outcome following rectal cancer resection. Ann Surg 236:583-592, 2002 39. Smith JA, King PM, Lane RH, et al: Evidence of the effect of specialization on the management, surgical outcome and survival from colorectal cancer in Wessex. Br J Surg 90:583-592, 2003 40. Wright FC, Law CHL, Last LD, et al: Barriers to optimal assessment of lymph nodes in colorectal cancer specimens. Am J Clin Pathol 121:663-670, 2004 41. Joseph NE, Sigurdson ER, Hanlon AL, et al: Accuracy of determining nodal negativity in colorectal cancer on the basis of the number of nodes retrieved on resection. Ann Surg Oncol 10:213-218, 2003 42. Cserni S, Vinh-Hung V, Burzykowski T, et al: Is there a minimum number of lymph nodes that should be histologically assessed for a reliable nodal staging of T3N0M0 colorectal carcinomas? J Surg Oncol 81:63-69, 2002 43. Sobin L, Wittekind C: TNM Classification of Malignant Tumours. New York, NY, Wiley & Sons, 1997 Köszönetnyilvánítás Köszönjük a yorkshire-i patológusoknak, hogy a patológiai nyomtatványok kitöltésével hozzájárultak a közlemény elkészítéséhez. 8 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY