Emlődaganatok célzott kezelése

Emlődaganatok célzott kezelése Dr. Tőkés Tímea Semmelweis Egyetem Onkológiai Központ

Sorlie et al. PNAS u September 11, 2001 u vol. 98 u no. 19 u 10869 10874 Az emlőrák heterogén betegség biológiai és prognosztikai szempontból is TNBC HER2+ TNBC HER2+

Kezelés tervezése szempontjából fontos a molekuláris altípus megállapítása Szisztémás kezelési javaslat emlőrák altípus szerint: Patológiai leletnek tartalmaznia kell: Hisztológia és grade HER2 státusz (IHC, FISH, ha a membránfestődés 2+) Hormon receptor státusz ER/PgR (IHC) Senkus E et al. Ann Oncol. 2015 Sep;26 Suppl 5:v8-v30.

HER2+ emlőrák és anti-her2 terápia HER2 gén amplifikáció expresszió sejt proliferáció HER2: 20.000/sejt HER2 pozitivitás (20-25%) HER2: 2.000.000/sejt Múlt: rossz prognózis Rossz túlélés (PFS, OS) Aggresszív daganat (nagy tumor, magas gradus, pozitív ny. csomó státusz) Gyakoribb és/vagy koraibb kiújulás, áttétképzés és rezisztencia kemoterápiára Jelen: lényegesen jobb prognózis Sokkal kedvezőbb túlélés (PFS, OS) Korai emlőrákban kuratív célú, előrehaladott emlőrákban pedig jelentős élethosszabbító terápia Ross JS et al. Oncologist 2003; 8:307 325.

Monoklonális antitestek komplex daganatellenes hatásai Jelátvitel gátlása sejt proliferáció gátlása Jelátvitel gátlása angiogenezis gátlása Csonka HER2 képződés megakadályozása Antitest-függő sejtes citotoxicitás aktiválása Singh et al. British Journal of Cancer (2014) 111, 1888-1898

A klinikai vizsgálatoktól a klinikai gyakorlatig... US törzskönyv: HER2-pozitív MBC 1 1998 EU/US törzskönyv: HER2-pozitív EBC 3 Herceptin SC EMA törzskönyv: HannaH Konkurrens Herceptin + CT EBC 5 publikációk 7,8 2000 2006 2010 2011 2012 2013 EMA törzsköny Herceptin SC EBC/MBC 5 EU törzskönyv: HER2-pozitív MBC 2 EU/US törzskönyv: HER2-pozitív MGC 4 EMA törzskönyv: Neoadjuváns-adjuváns Herceptin EBC 6 EBC, early breast cancer MBC, metastatic breast cancer MGC, metastatic gastric cancer 1. Slamon DJ, et al. 2001; 2. Marty M, et al. 2005; 3. Piccart-Gebhart MJ, et al. 2005 4. Bang Y-J, et al. 2010; 5. Perez EA, et al. 2011; 6. Gianni L, et al. 2010 7. Jackisch C, et al. 2012; 8. Ismael G, et al. 2012

Mono biológiai terápia előrehaladott emlőrákban

Túlélés valószínűsége 1. Smith IE. Anticancer Drugs 2001; 2. Marty et al. J Clin Oncol. 2005 Jul 1;23(19):4265-74 Túlélés valószínűsége A trasztuzumab a standard terápia része lett H0648g 1 M77001 2 1.0 0.8 Herceptin + paclitaxel (n=68) Paclitaxel (n=77) 1.0 0.8 Herceptin + docetaxel (n=92) Docetaxel (n=94) 0.6 0.6 P=0.0325 0.4 0.2 0.0 18 25 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 OS: 7 hónap Idő (hónap) 0.4 +37% 0.2 22.7 31.2 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 OS: 8.5 hónap Idő (hónap) 1L: taxán + trasztuzumab

Túlélés valószínűsége (%) A trasztuzumab megváltoztatta a HER2+ metasztatikus emlőrák természetét A rossz prognózisú HER2+ mbc hosszú távú kimenetele hasonló lett, mint a HER2-negatív eseteké 100 80 HER2+, trasztuzumabbal kezelve (n=191) HER2- (n=1782) HER2+, trasztuzumab nélkül (n=118) 60 40 20 0 0 12 24 36 48 60 Diagnózistól eltelt idő (hónap) Dawood S, et al. J Clin Oncol. 2010;28(1):92-98.

De relapszussal számolni kell de novo és szerzett rezisztencia miatt Mutáns PI3K- AKT-mTOR útvonal P95-HER akkumulálódás HER3 expresszió dimerizáció Alternatív tirozin kináz útvonalak aktiválódása Gajria et al, Expert Rev Anticancer Ther. 2011 Feb;11(2):263-75.

Kettős biológiai terápia előrehaladott emlőrákban

Kettős biológiai HER2 gátlás lehetőségei 2. 1. Átvéve: Singh et al. British Journal of Cancer (2014) 111, 1888-1898

Pertuzumab - az első HER2 dimerizáció gátló EMA törzskönyv: 2013. március 13.! A HER2/HER3 dimerizáció jelentősége A HER2/HER3 dimerizáció gátlása pertuzumabbal Kettős gátlás trastuzumabbal + pertuzumabbal Ahn ER, 2012

PFS (%) Teljes túlélés (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 PFS Pertuzumab: jelentős túlélési előny elsővonalban (CLEOPATRA) 12.4 18.5 PHT: medián 18.5 h HT: medián 12.4 h HR=0.62, CI (95%)=0.51 0.75 p<0.001 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Betegek száma Idő (hónap) PHT 402 345 267 139 83 32 10 0 0 HT 406 311 209 93 42 17 7 0 0 =6.1 hónap Betegek száma 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 PER + TRA + D PLA + TRA + D 0 HR 0.68 95% CI = 0.56, 0.84 p = 0.0002 0 10 20 30 40 50 60 70 402 406 OS 371 350 318 289 40.8 hónap Idő (hónap) 268 230 226 179 Δ=15.7 hónap 104 91 PHT HT 56.5 hónap 28 23 1 0 18,5 hónap 4 1. Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001;344:783-92; 2. Marty et al, J Clin Oncol 2005; 3. Valero V, L Clin Oncol 2011;29:149-56; 4. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012 ~5 hónap 1 Trasztuzumab Kemoterápia 1998 előtt ~12 hónap 2,3,4 Pertuzumab + Kemoterápia Progressziómentes mentes túlélés túlélés (hónap) 1998-tól napjainkig + Trasztuzumab + Kemoterápia 2013-tól

Trasztuzumab vs. lapatinib elsővonalban PFS OS Gelmon et al, J Clin Oncol. 2015 May 10;33(14):1574-83.

Trasztuzumab + Lapatinib vs. Lapatinib másodvonalban (EGF104900) Kemoterápia mentes kezelés 2L-ben? OS: 14 vs. 9.5 hónap Blackwell et al, J Clin Oncol. 2012 Jul 20;30(21):2585-92.

Vezérelt kemoterápia: trasztuzumab emtanzin (T-DM1) A kemoterápiát célzottan visszük be a daganatos sejtbe, kevesebb mellékhatás ADC o Célzott treápia mab o linker o Citotoxikus ágens mab Citotoxikus linker Trasztuzumab gátolja a daganatos sejt növekedését, terjedését, az emtansin tubulinhoz kötödik ADC, antibody drug conjugate; mab, monoclonal antibody. Gerber HP, et al. MAbs 2009; 1:247 253.

T-DM1 2L-ben: klinikailag jelentős előny a korábbi standard terápiához képest (EMILIA) PFS PFS előny 3.2 hónap OS előny: 5.9 hónap OS Verma et al. N Engl J Med. 2012 Nov 8;367(19):1783-91.

Krop IE et al. Lancet Oncol. 2014;15(7):689-99 T-DM1 másodvonalon túl is (TH3RESA) T-DM1 alkalmazása klinikai ráció alapján 2L-ben, de azon túl is hatásos kezelés progresszió esetén taxánnal, trasztuzumabbal és lapatinibbel történt kezelés után Progresszió mentes túlélés Teljes túlélés - 1. Interim elemzés

Elsőként előrehaladott betegségben kerültek bevezetésre az anti-her2 terápiák* Előrehaladott emlőrák 2000............ 2006... 2008... 2011...... 2013... 2015 2016 trasztuzumab lapatinib (+kapecitabin) pertuzumab (+trasztuzumab) T-DM1 *: európai bevezetés Herceptin alk. előírás 2015.07.09., Perjeta alk. előírás 2015.09.18., Kadcyla alk. előírás 2015.10.23., Tyverb alk. előírás 2013.06.10.

Mono biológiai terápia korai emlőrákban

1 év adjuváns kezelés trasztuzumabbal: 10 év után is megtartott kedvező eredmény 30%-kal kevesebb esemény Szign. DFS előny és 40%-os kiújulási rizikócsökkenés 10 év után is megtartott, >10%-os abszolút DFS előny 30%-kal kevesebb haláleset Szign. OS előny és 37%-os halálozási rizikócsökkenés 10 év után is megtartott, sőt, évről-évre nagyobb abszolút OS előny Romond, EH et al. SABCS 2012: Abstract S5-5

Esemény-mentes túlélés (%) Teljes túlélés (%) A pcr és EFS/OS közötti összefüggés (CTNeoBC) Azon betegek, akik pcr-t értek el (ypt0/is ypn0) kedvezőbb EFS és OS értékeket mutatnak, mint azok, akiknél volt reziduális tumor. 100 80 60 EFS pcr 100 80 60 OS pcr 40 20 Betegek 0 HR 0.48 (95% Cl = 0.43-0.54) Patológiai komplett remisszió Nincs patológiai komplett remisszió 0 3 6 9 12 15 18 Randomizáció óta eltelt idő (év) pcr 2131 1513 583 337 124 35 2 Nincs pcr 9824 6169 2674 1523 525 165 1 40 20 0 HR 0.36 (95% Cl = 0.31-0.42) Patológiai komplett remisszió Nincs patológiai komplett remisszió 0 3 6 9 12 15 18 Randomizáció óta eltelt idő (év) 2131 1618 640 383 145 43 3 9824 7119 3173 1859 659 209 3 Cortazar P, et al. Lancet 2014; 384:164 172. CI, konfidencia intervallum; EFS: eseménymentes túlélés; OS: teljes túlélés; pcr: patológiai komplett remisszió

pcr* (%) Neoadjuváns kezelés trasztuzumabbal (NOAH) 50 P=0.0007 40 30 20 10 43 22 pcr aránya nő! EFS 0 Herceptinnel Herceptin nélkül OS Gianni L, et al. Lancet 2010 Jan 30;375(9712):377-84.

Neoadjuváns trasztuzumab terápia Trial Neoadjuváns protokoll pcr arány Gianni et al. Lancet, 2010 NOAH Untch et al. JCO, 2010 GeparQUATTRO KT + trasztuzumab KT KT + trasztuzumab KT 38% 19% 41,3% 19,1% Untch et al, 2012 TECHNO Buzdar et al. JCO, 2005 KT! trasztuzumab 40,7% KT + trasztuzumab 65% KT 26% Ismael et al. Lancet Oncol, 2012 HannaH KT + trasztuzumab SC vs KT + trasztuzumab IV 34,2% 39,2%

Kettős biológiai terápia korai emlőrákban?

bpcr, % 95% CI NEOadjuváns kezelés trasztuzumabbal és pertuzumabbal (NEOSPHERE) Magasabb pcr arány érhető el a pertuzumab hozzáadásával p = 0.0198 50 p = 0.0141 p = 0.003 40 30 45.8 20 10 0 Gianni L et al. Lancet Oncol 2012; 13:25-32. 29.0 24.0 16.8 TD TPD PT PD T: trasztuzumab; P: pertuzumab; D:

PFS, % Gianni L et al J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 505) Betegek száma NEOadjuváns kezelés trasztuzumabbal és pertuzumabbal (NEOSPHERE update) Neosphere betegek 5 éves követés után tpcr státusz szerint tpcr esetén kedvezőbb PFS 100 90 80 tpcr 70 60 Nincs tpcr 50 Nincs tpcr tpcr 40 n=323 n=94 30 5-year PFS, % (95% CI) 76 (71 81) 85 (76 91) 20 HR (95% CI) 0.54 (0.29 1.00) 10 0 0 12 24 36 48 60 Idő (hónapok) tpcr 94 91 83 79 76 55 Nincs tpcr 323 287 262 244 234 178

Baselga J et al. Proc SABCS 2010;Abstract S3-3. Trasztuzumab és lapatinib neoadjuváns kezelésben (NeoALTTO) Response L (N = 154) T (N = 149) L + T (N = 152) pcr (no invasive cancer in 24.7% 29.5% 51.3% the breast) p-value: 0.34 (L vs T); 0.0001 (L +T vs T) Response L (N = 150) T (N = 145) L + T (N = 145) tpcr (no invasive cancer in the breast or LNs)* 20.0% 27.6% 46.9% p - value: 0.13 (L vs T); 0.001 (L+T vs T) * Excludes 15 patients with non-evaluable nodal status

MAB-ok (neo)adjuváns indikációi és a pcr, mint klinikai végpont bevezetésének hatása Korai emlőrák (Neo)adjuváns kezelés Trasztuzumab adjuváns Trasztuzumab neoadjuváns Pertuzumab neoadjuváns APHINITY vizsgálat* 2006... 2008... 2011...... 2013... 2015 2016 2017 2018 *: APHINITY vizsgálat folyamatban van, adjuváns indikációban még nincs törzsköny Herceptin alk. előírás 2015.09.24., Perjeta alk. előírás 2015.09.18.

Trasztuzumab + lapatinib adjuváns kezelésben (ALTTO) Lapatinib hozzáadása az adjuváns trasztuzumabhoz nem javítja a DFS/OS-t (n=6281) Piccart et al. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr LBA4), 2014 ASCO Annual Meeting

Irányelvek által ajánlott biológiai terápiák a HER2+ emlőrákok kezelési spektrumában Neoadjuváns (primer szisztémás) kezelés Korai emlőrák Metasztatikus emlőrák Diagnózis, stádium beosztás Adjuváns MŰTÉT 1L 2L/3L kezelés Monoklonális antitest trasztuzumab IV + pertuzumab IV trasztuzumab SC trasztuzumab IV + pertuzumab IV (T-DM1) T-DM1 Tirozin kináz inhibitor lapatinib 1. NCCN clinical practice guidelines in oncology: Breast cancer. V3. 2015. 2. Coates et al. Annals of Oncology 26: 1533-1546, 2015; 3. Senkus E et al. Ann Oncol. 2015 Sep;26 Suppl 5:v8-v30. 4. Cardoso et al. Annals of Oncology 00: 1 18, 2014

Műtét 18 ciklus 1 év Követés: 24 hónap Randomizált, nyílt, fázis III-as, non-inferiority vizsgálat az SC és IV Herceptin farmakokinetikájának, hatásosságának és biztonságosságosságának összehasonlítására HER2-pozitív ebc (neo)adjuváns kezelésében HER2- pozitív ebc (N = 596) R 1:1 SC Herceptin Klinikai stádium: Ic - IIIc (közte IBC is) IV Herceptin Neoadjuváns pcr Adjuváns Docetaxel FEC 75 mg/m 2 500/75/500 Herceptin IV 6 mg/kg q3w (8 mg/kg bev. dózis) Herceptin SC 600 mg/5 ml q3w (fix dózis) Elsődleges végpontok: Az Herceptin SC non-inferioritásának igazolása a Herceptin IV-vel szemben... Farmakokinetika: a 8. ciklust megelőző (műtét előtti) legalacsonyabb Herceptin szérum koncentráció (C trough ) Hatásosság: patológiai komplett remisszió = pcr az emlőben C trough = legalacsonyabb se. koncentráció IBC = inflammatory breast cancer, pcr =pathological complete response Ismael G, et al. Lancet Oncol 2012; 13:869 878; Jackisch C, et al. EBCC 2012

HannaH: Grade 3 mellékhatás profil: Hasonló SC vs. IV incidenciák Herceptin IV n=298 N (%) Herceptin SC n=297 N (%) Betegek száma: legalább egy mellékhatással 155 (52.0) 154 (51.9) Összes mellékhatás száma 266 242 Hematológiai mellékhatások 110 (36.9) 105 (35.4) Emésztőrendszeri mellékhatások 19 (6.4) 17 (5.7) Infekciók 15 (5.0) 20 (6.7) Nemi szervi és emlő elváltozások 12 (4.0) 12 (4.0) Általános tünetek és alkalmzás helyi reakciók 11 (3.7) 8 (2.7) Bőr és szubkután szöveti elváltozások 12 (4.0) 7 (2.4) Vascularis mellékhatások 6 (2.0) 11 (3.7) Vizsgálatok 7 (2.3) 5 (1.7) Csont és izomrendszeri, kötőszöveti mellékhatások 6 (2.0) 6 (2.0) Sérülés, mérgezés, és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények 8 (2.7) 3 (1.0) Anyagcsere és táplálkozási zavarok 8 (2.7) 3 (1.0) Idegrendszeri tünetek 6 (2.0) 4 (1.3) Csak >2%-os incidenciák! 1. Ismael G, et al. Lancet Oncol 2012; 13:869 878; 2. Jackisch C, et al. EBCC 2012;

HannaH: Átlagos IV. és SC. alkalmazási időtartamok 90,5/42,9 perc vs. 3,3 perc! A Herceptin SC várhatóan optimalizálja, de akár csökkentheti is az egészségügyi források felhasználását. Pivot X. et al. ESMO 2012, 272P

Rövid és hosszú távú kardiális biztonság Kardiális mellékhatás a legtöbbször tárgyalt biztonságossági kérdés MAB-oknál; Leggyakoribb manifesztáció: aszimpt. LVEF csökkenés Továbbra sem ismert a mechanizmus (más mint A/E esetén) Kard. mellékhatás incidenciája függ a kezelési rezsimtől: H H+Taxan H+A/E (utóbbi nem javasolt) Reverzibilis; terápia abbahagyáskor vagy kardiológiai kezelésre normalizálódik Advani et al., J Clin Oncol. 2015 Sep 21.

Rövid és hosszú távú kardiális biztonság I. Típus (pl. doxorubicin) Elsősorban cellularis destrukció Biopsziában strukturális változások Kumulatív/ dózissal összefüggő Tartós szívizomkárosodás II. Típus (pl. trasztuzumab) Celluláris diszfunkció Nincs strukturális változás a biopsziás anyagokban Nem kumulatív és dózistól nem függ Többnyire reverzibilis Ewer & Ewer 2008

Korábbi tapasztalatokkal konzisztens kardiális biztonságosság 6-éves CE (N9831) 3 karban nem volt statisztikailag különbség az LVEF előfordulási arányában 6 évnél hosszú távú LVEF csökkenés azoknál, akiknél előforul valószínűleg a kor és az antraciklinek miatt fordul elő Incidencia alacsony, időben nem nő (LVEF csökkenés késői megjelenése ritka) Rizikófaktorok: kor, kiindulási alacsony LVEF és hypertónia Szekvenciális A/E+T+H hatékony és biztonságos kezelési séma Reverzibilitás Advani et al., J Clin Oncol. 2015 Sep 21.

Kardiális mellékhatások kettős MAB terápia esetén (CLEOPATRA) Nem nő a kardiális mellékhatások incidenciája CLEOPATRA Swain et al. N Engl J Med. 2015 Feb 19;372(8):724-34.

Alternatív bevitel jövőbeli lehetősége CNS metasztázis esetén? A MAB-ok sérült vér-agy gáton jutnak át, de mi van CNS metasztázis esetén intakt vér-agy gát esetén? HER2+ emlőrákban 25-50% arányban fordul elő CNS metasztázis 1 Intrathecalis adagolás egyelőre klinikai vizsgálati stádiumban: dózis-eszkalációs vizsgálat: NCT01325207 2 1. Gori et al, Oncologist. 2007 Jul;12(7):766-73., 2. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01325207

Kérdések, amelyek még megválaszolásra várnak CNS metasztázisokkal rendelkező betegek hatékony kezelése Trasztuzumab alkalmazása progresszión túl NeoALTTO vs. ALTTO eredmények értelmezése Biomarkerek, egyéb prediktív faktorok felfedezése Pertuzumab és T-DM1 helye (neo)adjuváns kezelésben (pl. APHINITY vizsgálat)

Összefoglalás Új trastuzumab indikáció: neoadjuváns kezelés Új alkalmazás: szubkután trastuzumab HER2-ellenes antitest terápia újdonságai Új hatóanyag és hatásmechanizmus: pertuzumab Új entitás és hatásmechanizmus: T-DM1

Összefoglalás Különböző hatásmechanizmusú Her2 gátlással (mono/kettős): o Korai emlőrákban kuratív célú és sokszor eredményű lehet a kezelés o Előrehaladott emlőrákban jó minőségben hosszabbítható az élettartam Rövid- és hosszú távú kardiális biztonságosság o Alaposan felderített és jól menedzselhető o Kettős MAB terápia nem növeli a kardiális mellékhatások gyakoriságát

Köszönöm a figyelmet