Inzulin rezisztencia és a máj 2011. Lombay Béla dr. Szent Ferenc Rehabilitációs Kórház Belgyógyászat-Gasztroenterológia, Miskolc
Az inzulin rezisztencia fogalma Kórosan nagy mennyiségű inzulin szükséges a normális biologiai válasz létrejöttéhez; Metabolicus syndroma központi eleme; Dg. felállítása néha nem evidens (sovány betegekben is lehetséges!); Közvetlen összefüggés az NAFLD-vel, hepaticus steatosissal (spektrum).
Az inzulinrezisztencia diagnózisa és mérése emelkedett se. inzulinszint és normális, vagy emelkedett vércukorszint (IFG,IGT); klinikailag manifeszt diabetes mellitus; a perifériás inzulin receptorok csökkent expressziója; társuló egyéb metabolicus sy. részjelenségek. mérhető adatok: HOMA-index (se. éhgyomri glükóz x se. inzulin/ 22,5)- nagy ingadozások a serum inzulin szinttel összefüggően; antropometriai adatok (testsúly, BMI, haskörfogat). HOMA-B index: beta-sejtek kapacitása.
From IR to NASH-Pathogenesis First Hit Insulin resistance Fatty acids Steatosis Hepatic iron, leptin, anti-oxidant deficiencies, and intestinal bacteria Second Hit Lipid peroxidation NASH
Time Progression NAFLD Histological Spectrum Cirrhosis Fibrosis Lobular Inflammation Macrovesicular Steatosis
NASH Steatosis Cirrhosis
A zsírsejtek differenciálódásának zavara, mint a T2DM lehetséges oka Zsírsav túlcsordulásos hipotézis 3 Fokozott energia-bevitel Növekvő FFA Fokozott glukózprodukció Hiperglikémia Abdominalis (visceralis) zsírszövet (endocrin szervként működés ) Csökkent glukóz felhasználás
Jellemző pathogenetikai eltérések IR-ban Az anorexigen faktorok (inzulin, leptin, TNF-alfa, IL-6) magas serum szintje figyelhető meg, összefüggésben a chronicus gyulladással; Az orexigennek tekinthető adiponectin szint jellemzően alacsonyabb. Zsírszöveti hormonok: leptin, visfatin, ghrelin, adiponectin.
Igazolt és vizsgált összefüggések az ALT értékei és a NASH, illetve az inzulinrezisztencia között A NASH független prediktora a norm. tartományon belüli magasabb ALT 1 a haskörfogat csökkentése elősegíti az ALT csökkenését illetve megelőzi a májbetegséget 2 Az inzulinrezisztencia korai tünetei: emelkedett ALT és se. inzulinszint 3 az emelkedett ALT és kóros anyagcsere paraméterek leggyakoribb oka a NASH 4 1 Chang Y. et al. Clin. Chem. 2007, 53 (4) 686-692. 2 Samadi N. et. al. Clin. Biochem. 2007, 40 (3-4) 206-212. 3 Fraser A. et al. Hepatology 2007, 46 (1) 158-165. 4 Chen CH. et al. J Gastroenterol Hepatol. 2007, 22 (9) 1482-1489.
Az inzulinrezisztencia felismerése A derékkörfogat pontos mérése céljából a mérőszalag közvetlen a bőrfelületre helyezendő, a bordaív alsó széle és csípőlapát felső pereme közötti távolság felénél 1 Az inzulinrezisztencia szoros összefüggésben van az abdominális elhízással 2 A testsúly növekedésével nő az inzulinrezisztencia mértéke 3 A hasi elhízás csökkentése javítja az inzulinérzékenységet 4 Férfiaknál a 94 cm, nőknél a 80 cm derékkörfogat fontos klinikai jele az IR fennállásának 5 1. National Obesity Forum. www.nationalobesityforum.org.uk/apps/content/html/viewcontent.aspx?id=6463 (accessed 12.04.06). 2. Carey DG et al. Diabetes 1996; 45: 633 638. 3. Abate N. J Diabetes Complications 2000; 14: 154 174. 4. Williams KV et al. Diabetes Obes Metab 2000; 2: 121 129. 5. International Diabetes Federation. www.idf.org/webdata/docs/metsyndrome_final.pdf (accessed 12.04.06).
Inzulin rezisztencia HCV fertőzésben: viralis eredet és/vagy metabolikus syndroma? IR gyakori eltérés CHC-ben, társulhat MS-val; HCV önállóan, vagy proinflammatorikus cytokinek révén is indukálhatja az intracelluláris inzulin jelátviteli útvonalat; IR közvetlenül is fokozza a fibrogenesist (hyperinsulinaemia); indirekt módon a kialakult steatosis és steatohepatitis, sérült adipokin produkció, hypoadiponectinaemia révén; 3068 G1 beteg metaanalízise 1 : diabetes és steatosis független fibrosis prediktornak bizonyult; Az IR asszociált steatosis erősebb fibrogenetikus hatással bír a viralis hátterű steatosistól 2. 1 Leandro G., Mangia A., Hui J. et al. Gastroenterology 2006;130. 2 Hézode C. et al. Hepatology 2003;38(Suppl.1.):453A.
HCV fertőzés: inflammatio, inzulin rezisztencia, steatosis és fibrosis HCV MS Steatosis Inflammatio (TNF-alfa) IR Diabetes Fibrosis Módosítva: Negro F. J.Hepatol 2006;45;514-519.
Adatok az inzulinrezisztenciához társuló HCV fertőzéssel kapcsolatban A PPAR-alfa (peroxysoma proliferator activated receptors) receptorok száma arányos a máj steatosis mértékével; nem korrelál viszont a májgyulladás, virusmennyiség és host faktorok számával; Súlyos steatosis és IR viralis hepatitisben is megfigyelhető; a HCV3 genotypus önmagában hajlamosit steatosisra, mértéke enyhe v. középsúlyos, arányos a vírusmennyiséggel; ha IR társul, kifejezetten súlyos a steatosis. Eredményes kezelés esetén a steatosis csökken.
Az IFN/RBV kezelés válaszkészségének főbb kedvező viralis és host (gazdai) tényezői HCV infectioban Viralis tényezők Alacsony vírusszám HBV/HIV coinfectio hiánya Non-1 genotypus Host tényezők Rövid fertőzöttségi periódus, fiatal életkor Női nem IL-28B polimorfizmus (rassz) Alacsony testsúly, inzulinrezisztencia hiánya Fibrosis, cirrhosis, steatosis hiánya Teljes dosisú tartós kezelés Alk./egyéb májbaj hiánya Alacsony szöveti vastartalom
A chronicus gyulladás következményei HCV fertőzésben- válaszra váró kérdések Perzisztáló HCV infectioban a pro-inflammatorikus cytokinek (TNF-alfa) folyamatos túlprodukciója- biológiai therapia felmerül-e?-(költségek, mellékhatások, eredményesség stb.) 1 Inzulin rezisztencia megjelenése nagyon gyakori, melynek hátterében a HCV okozta gyulladás és az inzulin hatás sejten belüli jelátviteli útvonalainak egyezősége áll- mi a teendő nem elhízottaknál és (még) nem cukorbetegeknél? Előnyös-e a csak metabolikus eredetű IR és hogyan igazolható HCV infectio mellett? 2 Megnövekedett kockázat diabetesre- lehetséges-e prevenció? Új készítmények (telaprevir, boceprevir) hármas kombinációban az antivirális kezelésben- befolyásolják-e az IR problémakörét? 1 Knobler H. et al. QJM 2005,98. 2 Serfaty L. et al. Liver Int. 2009. Mar. 29. Suppl.:13-25.
HCV és NASH- terápiás próbálkozások az antivirális kezelés eredményességének javítására
UDCA alkalmazása IR-ban (+HCV) Antiviralis hatása nincs, de a transaminase szinteket csökkenti, némely közlésben a histologiai leletet is javította 1 ; Napi optimális dózis 600-900 mg 2,3 ; Nincs megfelelő evidencia a cirrhosis, hepatocellularis carcinoma és a májbetegség okozta mortalitás csökkenésére 1. 1 Chen W. et al. Cochrane Database Syst. Rewiew 2007. 2 Omata M. et al. Gut 2007 Dec. 3 Sato S. et al. World J Gastroenterol. 2009. Jun.
Silymarin származékok IR-ban (+HCV) Flavonoidok antioxidánsként történő alkalmazása májbetegségekben előnyös; Silibinin iv. alkalmazása jól csökkentette a HCV RNS szintet korábban PEG- IFN/RBV non-responder betegekben 1, enyhe gastrointestinalis mellékhatások jelentkeztek; Silymarin (PEG-IFN/RBV) együttes adása mellett nem mutatkozott magasabb SVR arány, bár az oxidatív stressz markerek jobb ütemben csökkentek 2 ; Antivirális kezelésre tartósan nem reagálók körében jobb életminőség, kevesebb tünet 3. 1 Ferenci P. et al. Gastroenterology 2008, Nov. 2 Pár A. et al. Orvosi Hetilap 2009, Jan. 3 Seeff LB. et al. Hepatology 2008, Feb.
Pentoxifylline és NASH (HCV) Az alkalmazás alapja a gyulladással járó magas TNF-alfa szint csökkentése (gátlása)- HCV infectioban egyelőre nincsenek megfelelő klinikai adatok; Általában kis betegszámú vizsgálatok; Diéta és fizikai aktivitás mellett placeboval szemben kifejezett ALT, AST csökkenés 3 hónapos kezeléssel 1 ; 12 hónapos kezelés mellett jelentős biokémiai 2,3 és histologiai javulás 2. 1 Lee YM et al. Hepatol Int. 2008 Jun. 2 Satapathy SK et al. J Gastroenterol Hepatol. 2007 May. 3 Adams LA et al. Am J Gastroenterol. 2004 Dec.
Statinok és NASH (HCV) Zömmel kis betegszámú, vagy nem klinikai tanulmányokból származó adatok, leginkább az ellentmondásosság jellemző; Csak NASH esetén simvastatinnal 1, illetve atorvastatinnal 2 nem meggyőző eredmények, bár hyperlipidaemia 3 esetén javulás; HCV+NASH esetén PEG-IFN és RBV therapia mellett a fluvastatin alkalmazása 4,5 szinergista hatást mutatott; HCV+NASH-hoz társuló hypertrigliceridaemia esetén statinok nem, de niacin eredményesen csökkentette a vírustitert (antiviralis kezelés nélkül) 6. 1 Nelson A. et al. J Clin Gastroenterol. 2009, Nov-Dec. 4 Sezaki H.et al. Intervirology 2009, 52 (1). 2 Hyogo H. et al. Metabolism 2008, Dec. 5 Ikeda M. et al. Hepatology 2006, Jul. 3 Kiyici et al. Can J Gastroenterol. 2003, Dec. 6 Forde KA. Et al. World J Gastroenterol. 2009, Oct.
COX-2 gátlók és HCV 18 beteg, PEG/IFN+RBV +/- rofecoxib (G1, 48 hét) 1 ; RFC csoportban kisebb mérvű thrombocytopenia, csökkenő IL-8 és IL-13 szint a korai reagálókban. Esetleírásban HCV asszociált HCC-ben 3 hónapos COX-2 gátló kezelés jelentős regressiot eredményezett 80 éves nőbetegnél (arthritis) 2. 1 George MM. Et al. Cytokine 2004(Sep). 2 Song HJ et al. Korean J. Hepatol. 2006 (Sep).
HCV és T2DM: különleges és terhelő komorbiditás
Diabetes HCV fertőzésben 34 tanulmány metaanalízise -White és mtsai J. Hepatology 2008, 49,(5) 831-844. Mind a prospektív, mind a retrospektív tanulmányokban 1,67-1,68x kockázat (OR) az anti-hcv negatívokhoz képest; 1,8x OR a HBV fertőzöttekhez képest; HCV/HIV coinfectioban 1,82x OR a csak HIV fertőzöttekhez képest.
Diabetes HCV fertőzésben Huang JF. és mtsai. Am.J. Gastroenterol. 2008, 103, (8) 1933-1940. 683 HCV fertőzött és 515 kontroll vizsgálata Eredmények (HCV+): - normoglycaemia 27.7%; - IGT 34,6%; - T2DM 37,8%. Rizikófaktorok: kor, családban diabetes, májfibrosis Nem ismert diabetes esetén a rizikó 3,5x.
Diabetes HCV fertőzésben Romero-Gomes M. és mtsai J. Hepatol. 2008,48, (5) 721-727. 1059 beteg, ebből IFG: 218, T2DM:107 beteg -SVR arány (IFG/T2DM): 44% -SVR arány (normoglycaemia): 58,8% Follow-up: az SVR-t elérőkben kóros vércukorértékek 11,4% vs. 24.3% P=0.00002
HCV prevalencia és rizikófaktorok hospitalizált diabetes betegekben Cadranel JF. és mtsai Eur.J. Gastroenterol. Hepatol. 2008, 20,(9) 829-836. 1561 beteg, 33 (2,11%) anti-hcv poz., mely magasabb a véradói (0,08%), illetve egészséges kontrollokénál (0,2%); Rizikófaktorok: -1991 előtti transfusio (OR: 2,88); - iv. droghasználat (OR: 21,37!!!); - kezelés gasztroenterologián (OR:4,17!!!); - több kórházi kezelés a diabetes felismerése óta (OR: 2,52) Nosocomialis fertőzés lehetősége!
HCV és T2DM: rizikófaktorok és szűrés Veszélyeztetett csoport: májfunkciós eltéréssel rendelkező, esetleges HCV infectio szempontjából rizikócsoportnak tekinthető (transfusio, műtétek, injekciós kúra, iv. drog, tetoválás stb.) cukorbetegekanti-hcv szűrés elvégzése javasolt; Gyanújel: nehezen tipizálható, nem elhízottakban jelentkező T2DM, különösen májfunkciós eltérésekkel (ALT emelkedéssel).
Cukorbeteg diéta, életmód, fizikai aktivitás HCV-ben Testsúlycsökkentés, diéta és fizikai aktivitás javítja a betegség progresszióját és az antiviralis kezelés eredményességét 1,2. 1 Everhart JE. Et al. Gastroenterology 2009 (Aug). 2 Hagymási K., Fehér J. Orvosi Hetilap 2008 (Nov).
Metformin és HCV 123 beteg, prospektív, multicentrikus, kettős vak vizsgálat 1 ; PEG-IFN+RBV mellett placeboval szemben jobb SVR arány az inzulin érzékenység javításával (53% vs. 42%); kifejezettebb előny nőkben (58% vs. 29%); nem volt feltétel a diabetes (Mo. off-label indikáció); Mellékhatás:hasmenés. 1 Romero-Gomez M. et al. Hepatology 2009 (Dec).
Pioglitazone és HCV 97 beteg, G4, HOMA>2, PEG-IFN/RBV +/- napi 30 mg pioglitazone, 48 hét kezelés 1 ; RVR 27% vs. 6% (p=0.006); SVR 60% vs 39%; (p=0.04) szignifikánsan nagyobb HOMA csökkenés a PG csoportban; Nem volt érdemi mellékhatás. 1 Khattab M. et al. Liver Int. 2009 (Nov).
Alkohol fogyasztás, inzulin rezisztencia és HCV A mérsékelt alkohol fogyasztás csökkenti a cardiovascularis és a diabetes kockázatot az inzulin érzékenység javítása által 1 - HCV infectioban nem ajánlható. Nagymérvű (>50g/die) alkohol fogyasztás+ CHC: extrém módon felgyorsult fibrosis, magas cirrhosis arány, jelentősen megnövekedett mortalitás 2 ; Moderált alkohol fogyasztás: kisebb mérvű, de egyértelműen észlelhető fibrosis progresszió- nincs előnyös vagy biztonságosan alacsony, javasolható napi dózis 3. 1 Ábel T., Fehér J. Orvosi Hetilap 2009 (Dec). 2 Poynard T. et al. Lancet 1997;349. 3 Monto A. et al. Hepatology 2004;39(3).
HCV és T2DM a klinikumban Adverz események gyakoribbak (alacsonyabb SVR, gyorsabb progressziójú fibrosis (cirrhosis), magasabb HCC incidencia 1 ; A kiindulási inzulin szint (HOMA) független prediktora a kezelésnek 2 ; 5 éves follow-up során 4-5x IR rizikó az egészséges populációhoz képest 3 ; HCV eredetű IR esetén ritkább a steatohepatitis, mint metabolicus syndromában 4. 1 Pattullo V. et al. Liver Int. 2009 (Dec). 3 Park SK. et al. Intern Med J. 2009 (Aug). 2 Bortoletto G. et al. J Viral Hepat. 2009 (Oct). 4 Lonardo A. et al. Can J Gastroenterol. 2009 (Apr).
Egyes HCV betegek jellemző paraméterei IR jelenlétében és hiányában Nem Kor Súly BMI Vírusszám ( IU/ml) Vérc. (mmol/l) Inz. (uu/ ml) HOMA 12.heti ALT (U/l) T2DM EVR SVR L.J. ffi 53 113 45 1.330.000 9,2 163,0 66,6 kóros igen pev R B.I. nő 56 53 22 1.530.000 3,4 92,0 13,9 norm. nem cev R S.Z. ffi 52 74 23 2.470.000 3,9 4,6 0,79 kóros nem pev R J.I. nő 40 50 20 2.910.000 4,2 6,7 1,25 norm. nem pev R L.L. ffi 51 64 24 289.000 4,9 7,0 1,88 norm. nem cev R nem nem nem igen igen
EREDMÉNYEK (n=116) Vizsgált paraméter SVR % Különbség OddsR/RiskR Férfi/nő 33/46 n.s. 1 1,74; 1,39 IR Igen/Nem 36/50 n.s. 1,73; 1,26 Steatosis 2 Igen/Nem 25/72 P<0.01 7,7; 2,68 Kóros BMI Igen/Nem 40/40 n.s. 0,96; 1,02 Kóros derékkörf. Igen/Nem 39/42 n.s. 1,14; 1,07 Kóros HOMA Igen/Nem 32/68 P<0.01 4,55; 2,12 T2DM Igen/Nem 17/47 P<0.01 4,4; 2,76 Kóros ALT 3 Igen/Nem 14/61 P<0.01 10,0; 2,26 1 nem szignifikáns; 2 n=93; 3 kóros ALT érték a 12. héten.
T2DM, HCV és HCC Magasabb HCC incidencia kifejezett glycaemiás terhelés mellett, különösen HCV és HBV infectiohoz társultan 1 ; Az antidiabeticus kezelés típusa direkt összefüggést mutat a HCC incidenciával 2 ; Fokozott HCC frekvencia exogen inzulin és sulphanyl-urea kezelés mellett 3 ; T2DM: önálló független HCC prediktor HCV-ben (76x rizikódiabetes nélkül 26x); egyéb faktorok: nem, kor, >30 BMI)- 5929 beteg, Taiwan. 4 1 Rossi M. et al.: Ann Oncol. 2009 (Oct). 2 Donadon V. et al. World J Gastroenterol. 2009 (May). 3 Kawaguchi T. et al.: Liver Int. 2009 (Dec). 4 Wang CS. Et al.: Cancer Epid. Biom. Prev. 2009 (Jul).
T2DM kezelése CHC-ben Ajánlott Kevésbé vagy nem ajánlott Cukorbeteg és egyéb diétás megfontolások Fizikai aktivitás Testsúly csökkentés Metformin Inzulin érzékenyítők (DPP-4 gátlók, GLP-1 analógok) Sulphanyl-urea Inzulin Analóg inzulin fokozott IGF- 1 receptor affinitással
Összefoglalás Az IR és steatohepatitis gyakran társul HCV fertőzéshez, részben viralis, részben metabolicus eredettel; T2DM HCV-ben gyakori, egyértelműen rontja a prognózist és fokozza a HCC incidenciát; Sikeres antiviralis kezelés nagyobb eséllyel végezhető megfelelően aktív életmód és diéta, egyes oralis antidiabeticumok mellett; A megfelelően megválasztott kezelési kombinációk egyben carcinoma prevencióként is felfoghatók.
Köszönjük a figyelmet!
Positive predictive factors for sustained viral response in HCV infected patients treated with PEG-IFN/RBV Genotype non-1 Viral factors Host factors Short duration of infection/ Young age Low viral load Absence of HBV/HIV co-infection Female gender, IL-28B polym. (race) Low weight, absence of insulin resistance and T2DM Absence of liver fibrosis/cirrhosis/steatosis Full-dose/full-time treatment Absence of other liver diseases (alcoholic) Low hepatic iron load