Illyés Géza Alapítvány tudományos folyóirata Scientific journal of Illyés Géza Endowment

Illyés Géza Alapítvány tudományos folyóirata Scientific journal of Illyés Géza Endowment FÕSZERKESZTÕ-HELYETTES DEPUTY EDITOR IN CHIEF Szûcs Miklós FÕSZERKESZTÕ EDITOR IN CHIEF Romics Imre SZERKESZTÕBIZOTTSÁG EDITORIAL BOARD OLVASÓ SZERKESZTÕ READING EDITOR Szendrõi Attila Genetika, molekuláris biológia Falus András, Oláh Edit, Csuka Orsolya Epidemiológia, statisztika Gundy Sarolta, Józan Péter Patológia Kopper László, Schaff Zsuzsa, Szende Béla, Tímár József Kemoterápia Kásler Miklós, Bodrogi István, Baki Márta, Géczi Lajos, Horti József, Mavrogenis Stelios, Riesz Péter Urológia Farkas László, Keszthelyi Attila, Nyirády Péter, Pajor László, Szabó Zoltán, Tóth Csaba Sugárterápia Ágoston Péter, Németh György, Mayer Árpád Nukleáris medicina Szilvási István Nõgyógyászat Rigó János Sebészet, ortopédia Kupcsulik Péter, Szendrõi Miklós, Harsányi László Képalkotó eljárások Gõdény Mária, Bérczi Viktor Laboratórium Ottó Szabolcs Pszichológia Pilling János NEMZETKÖZI TANÁCSADÓ TESTÜLET INTERNATIONAL ADVISORY BOARD Rübben, H. (Essen, Németország) Marberger, M. (Wien, Ausztria) Altwein, J. (München, Németország) Wirth, M. (Dresden, Németország) Fitzpatrick, J. (Dublin, Írország) Haas, G. (Deerfield, IL., USA) Heidenreich, A. (Köln, Németország) Hammerer, P. (Braunschweig, Németország) Trombetta, C. (Trieste, Olaszország) Pummer, K. (Graz, Ausztria) Hoznek, A. (Paris, Franciaország) Kirkali, Z. (Izmir, Törökország) Jacqmin, D. (Strassbourg, Franciaország) Debruyne, F. M. J. (Nijmegen, Hollandia) Kurth, K. H. (Amsterdam, Hollandia) Reijke, T. (Amsterdam, Hollandia) Zlotta, A. (Torontó, Kanada) Weidner, W. (Giessen, Németország) Chapple, C. (Sheffield, Anglia) Felelõs kiadó: Romics Imre Szerkesztõség: Semmelweis Egyetem, Urológiai Klinika 1082 Budapest, Üllõi út 78/B. Telefon/fax: (1) 210-0796 E-mail: romimre@urol.sote.hu Lapmenedzselés: Vomelin Kft. Telefon: (23) 441-523, (20) 290-7800, (20) 290-7772, E-mail: lapiroda@vomelin.hu ISSN: 1785 864X Megjelenik negyedévente 1000 példányban, a Magyar Urológiai Társaság és a Magyar Onkológusok Társasága tagjainak ingyenesen, címlista alapján, postai úton. Az egyes példányok megvásárolhatók vagy megrendelhetõk a kiadóban 1 990 Ft-ért. Tájékoztatjuk, hogy a szerkesztõbizottság vállalja a külön megjelölés nélkül megjelenõ cikkekért a felelõsséget, a lapban közölt hirdetéseket és PR cikkeket kellõ gondossággal kezeli, azonban azok tartalmáért felelõsséget nem vállal. A folyóiratban megjelent valamennyi eredeti írásos és a kiadó által készített grafikai anyag közlési és sokszorosítási joga a kiadót illeti meg. 29

Impresszum 29 Bevezetõ 31 The role of radical prostatectomy in multimodal treatment of high-risk localized or locally advanced prostate cancer 32 A radikális prostatectomia szerepe a magas kockázatú szervre lokalizált, illetve a lokálisan elõrehaladott prosztatarák komplex kezelésében Prof. Jasenko Djozic MD, PhD A húgycsõ elsõdleges daganata 38 Primary urethral carcinoma Nyirády Péter dr., Christopher Chapple dr., Romics Imre dr. A bevacizumab szerepe az elõrehaladott vesesejtes daganat kezelésében 42 Role of bevacizumab in the treatment of advanced/metastatic renal cell carcinoma Szûcs Miklós dr. Megalakult a Magyar Uroonkológus Társaság (MUOT) 48 Csontáttétet adó vesedaganat komplex kezelése 50 Complex treatment of renal cell cancer patients with bone metastasis Szendrõi Attila dr., Szûcs Miklós dr., Mavrogenis Stelios dr., Riesz Péter dr., Szendrõi Miklós dr., Romics Imre dr. Hírek 56 Kétoldali cystosus vesedaganat gyermekben 57 Bilateral cystic renal tumours in childhood case report Sulya Bálint dr., Sajthy Melinda dr., Schäffer Péter dr., Meichelbeck Krisztina dr., Merksz Miklós dr., Szentirmay Zoltán dr., Kiss András dr. A MUOT I. kongresszusának programja Történelmi kommentár a Magyar Uroonkológus Társaság megalakulásához 60 Romics Imre dr. A BPH kombinált gyógyszeres kezelése 61 Nyirády Péter dr. Beszámoló a VII. ESOU Kongresszusról 62 Szûcs Miklós dr. Beszámoló a 23. Füvészkerti Urológus Napok Urofarsang 2010-rõl 64 Majoros Attila dr. Címlap: Prof. Babics Antal fényképe TARTALOM 2010. június VII. évfolyam 2. szám 30 Tartalom

2010. február VII. évfolyam 1. szám Kedves Kolléganõ/Úr! A hír: megalakult a Magyar Uroonkológiai Társaság. Címe a Klinika, ahol az Uroonkológiai Centrum található és ahol az Uroonkológiát szerkesztjük. A mindig pontosan megjelenõ Uroonkológia 7. évfolyam 2. számának elsõ dolgozata a kiváló szerb urológus, Djozic professzor tollából íródott. A téma mindig forró: magas rizikójú lokális prosztatadaganat. A dolgozat az idei Babics-Noszkay elõadás írott változata. A húgycsõdaganat ritka, de rosszindulatú betegség. Senki sem látott sok ilyen beteget. Az összefoglaló dolgozat Chapple professzor véleményét és tapasztalatait is tartalmazza. Az utóbbi években hirtelen több angiogenezis-gátló jelent meg. A bevacizumabbal szerzett tapasztalatokat Szûcs Miklós foglalja össze. Sulya Bálint egy szorgalmas rezidens gyermekurológiai esetet ismertet. Hírek, beszámolók zárják a lapot. Romics Imre egyetemi tanár Bevezetõ 31

The role of radical prostatectomy in multimodal treatment of high-risk localized or locally advanced prostate cancer Prof. Jasenko Djozic MD, PhD Clinic of Urology, Clinical Center of Vojvodina, School of Medicine, Novi Sad, Serbia A radikális prostatectomia szerepe a magas kockázatú szervre lokalizált, illetve a lokálisan elõrehaladott prosztatarák komplex kezelésében A prosztatarák Európában és Észak-Amerikában a leggyakoribb rosszindulatú daganat; 2006-ban 345 900 új esetet észleltek Európában, és 2007-ben 189 000-et Amerikában. A prosztatarák a férfiak daganatos halálozásának harmadik leggyakoribb oka a tüdõ- és colorectalis daganatok után a gazdaságilag fejlett országokban (a daganatos halálozás 9%-áért felelõs). A szervre lokalizált betegség kezelési módjai: szoros megfigyelés (watchful waiting), radikális prostatectomia és sugárkezelés. Távoli áttétek esetén hormonális kezelés, sugárkezelés és kemoterápia közül választhatunk. Helyileg elõrehaladott daganatban (T3), vagy magas rizikójú esetekben (PSA>20 ng/ml, Gleason score [GS] 8 10) nincs egyetértés abban, hogy radioterápia, hormonmegvonás vagy ezek kombinációja a helyes kezelés. Cikkünkben az irodalom áttekintésével a magas rizikójú és helyileg elõrehaladott prosztatadaganatos betegek kezelésének kérdéseit ezen belül a sebészi kezelés helyét taglaljuk. Ezt kiegészítendõ bemutatjuk az általunk alkalmazott kezelési stratégiát, melynek során elsõ lépésként a radikális prostatectomiát alkalmazzuk. Összefoglalásként megállapíthatjuk, hogy a sebészi kezelés a lokálisan elõrehaladott és magas rizikójú prosztatadaganatos betegek komplex kezelésének szerves részét képezi. A kezelési terv öszszeállítása során a szövõdmények és a várható elõnyök együttes figyelembevételével egyénre szabott döntést kell hoznunk. Prostate cancer (PC) is the most commonly diagnosed male cancer in Europe and North America with 345,900 (20.3%) new cases diagnosed in Europe in 2006, and 189,000 new cases in USA in 2007. PC is the third leading cause of cancer death among men in economically developed countries (9% of cancer deaths, with only lung and colorectal cancer associated with more deaths in men). Treatment options for localized disease are watchful waiting, radical prostatectomy (RP), and radical radiotherapy (RT). For metastatic disease treatment options are hormonal therapy, radiotherapy, and chemotherapy. For locally advanced disease (T3) or highrisk patients (PSA > 20 ng/ml, Gleason score 8 10) there is still no consensus between urologist which therapeutic option should be recommended: radiotherapy, hormonal therapy, RP or combination. With this article we would like to present our urological dilemma (through review from literature) in treatment of high-risk localized or locally advanced PC and to find the place of surgery (RP) for these patients. Also, we are going to present our protocol and results in treatment of these patients using RP as primary step in treatment strategy. In conclusion: surgery can be used for high-risk and locally advanced PC as a part of multimodal, multidisciplinary approach, must be balanced between side effects and benefits from each therapeutic option and must be individualized (personalized). Kulcsszavak: prosztatarák, radikális prostatectomia, szervre lokalizált daganat, helyileg elõrehaladott daganat Key-words: prostate cancer, radical prostatectomy, organ confined disease, locally advanced disease 32 Prof. Jasenko Djozic MD, PhD: The role of radical prostatectomy in multimodal treatment...

Introduction Prostate cancer (PC) is the most commonly diagnosed male cancer in Europe and North America with 345,900 (20.3%) new cases diagnosed in Europe in 2006, and 189,000 new cases in USA in 2007 (1). Worldwide, in 2007, nearly 782,647 new cases of PC were diagnosed, and 253,906 patients died from PC (2). PC is the third leading cause of cancer death among men in economically developed countries (9% of cancer deaths, with only lung and colorectal cancer associated with more deaths in men) (1, 3.) In era of PSA, as a tumor marker for PC screening, number of patients with PC has dramatically increased, especially in early stage of disease (T1-T2). With this method of early detection of PC, mortality rate reduction of 20% from PC can be seen (4). Treatment options for localized disease are watchful waiting, radical prostatectomy (RP) and radical radiotherapy. For metastatic disease treatment options are hormonal therapy, radiotherapy and chemotherapy. For locally advanced disease (T3) or high-risk patients (PSA > 20 ng/ml, Gleason score [GS] 8-10) there is still no consensus between urologists which therapeutic option should be recommended: radiotherapy, hormonal therapy, RP or a combination of these procedures. With this article we would like to present our urological dilemma (through review from literature) in treatment of high-risk localized or locally advanced PC and to find the place of surgery (RP) for these patients. Also, we are going to present our protocol and results in treatment of these patients using RP as primary step in treatment strategy. High risk localized or locally advanced PC presents a diagnostic and therapeutic dilemma. According to our EAU guidelines 2009 high-risk localized PC is PC in clinical (c) ct3a or GS 8-10 or PSA > 20 ng/ml, very high risk localized PC is PC in ct3b- T4 or any T, N1. About 25-30% of all cases with PC appear as high-risk PC (5). Locally advanced PC means extension beyond the prostatic capsule, apex, bladder neck, invasion of the seminal vesicles and pericapsular tissue, but with NO lymph node involvement or distant metastases (6). High grade means PC with GS 8-10 or PSA > 20 ng/ml. High risk PC is a term which defines PC as the cancer with great possibilities to develop biochemical progression, metastases in near future. Also these patients do not have uniformly poor prognosis after RP (7). Yossepowitch et al used PSA, clinical stage, clinicalbiopsy GS, % of positive biopsy, volume of the tumor, status of margins, seminal vesicles (SV) and lymph nodes to identify high risk clinically localized PC. Also, Boorjian et al from Mayo Clinic, made validation of the D'amico risk group classification for predicting survival following RP in 7,591 patients from 1987 to 2003 and found that preoperative risk group stratification (low, intermediate, high-risk) predicts the patient's risk of biochemical and local recurrence, systemic progression and cancer specific and overall survival (each p < 0.001). The hazard risk of death from PC after surgery in patients with high and intermediate risk is 11.5% (95% CI: 5.9 to 22.3, p < 0.001) and 6.3% (95% CI 3.3 to 12.3, p < 0.001) for low risk group. In patients with high risk group: biopsy GS, pathologic GS, pathologic stage, positive lymph nodes, positive surgical margins predicted death from PC (8). There is still no consensus between urologists about the best or optimal treatment for these patients with high-risk PC because: on one side, many authors concluded that high percentage of lymph node involvement and poor longterm survival rates of these patients do not recommend this group of patients for RP (5); on another side, many patients with clinically highrisk tumor are pathologically organ-confined and could be cured by RP, alone (7). There is, also, no consensus between urologists and radio-oncologists about therapeutic option for localized PC according to different risk groups. 3,217 urologists and 598 radiologists in Germany have been questioned: how would they like to be primary treated if personally diagnosed with localized PC. 49% of urologists and 41% of radiologists answered. Results: urologists' choice: RP as primary therapy for low risk PC 62%, intermediate risk 90%, high-risk 77%. But, radiooncologists' choice: radiotherapy as primary therapy for low risk PC 71%, intermediate risk 84%, high-risk 89% (9). Prof. Jasenko Djozic MD, PhD: The role of radical prostatectomy in multimodal treatment... 33

All patients eligible for RP are divided in several groups: 1. Low-risk localized PC: ct1t2 and GS 2-6 and PSA < 10 ng/ml 2. Intermediate-risk localized PC: ct2b-t2c or GS = 7 or PSA 10-20 ng/ml 3. High-risk localized PC: ct3a or GS 8-10 or PSA > 20 ng/ml with subgroups regarding stage, regarding Gleason sore, regarding PSA level 4. Very high risk localized PC: T3b-T4 or any T, N1 For any of these groups RP has its own place, in selective cases (5). Surgical treatment for T3 PC has been discouraged for years due to increased risk of positive surgical margins, lymph node and distant metastases and vesicle seminal involvement, extension of the tumor to rhabdomyosphincter, rectal wall and bladder trigonum (10 12). Radiotherapist published that in some cases radiotherapy with hormonal therapy has an advantage over hormonal therapy alone for this group of patients. Common treatment options for these patients usually include hormonal therapy, radiation therapy or combination of both. RP has not been considered as the standard treatment strategy in these cases because of potentially incomplete excision of the local tumor and high incidence of lymph node metastasis (13). But, in the last decade some articles actualized a role of surgery in locally advanced disease (14). First, surgical cytoreduction has its own place in many diseases which are treated by multimodal approach and by different specialties (ovarian cancer, gastrointestinal cancer. breast cancer, glioblastoma, renal cell cancer). By taking the attacked organ out (by surgery, as an oncological rule) we will avoid compressive effects of enlarged tumor mass, prevent further spread of disease and avoidance of tumor cells shedding, tumor associated growth factors and proteases from the primary tumor with reduction of paraneoplastic, immunosuppressive and immunomodulating effects, acquire more information about staging, grading of disease as a diagnostic and prognostic parameters which would help us in further treatment of possible progression (15). Can it be applied in case of high risk localized or locally advanced PC? Stenzl tries to answer that question and concluded that we need more prospective studies because all those mechanisms are unproven and benefits from local surgery have only been demonstrated in retrospective studies. Also, he underlined the importance of quality of staging, surgeons' experience, patients selection and motivation for surgery, hospital's equipment for adjuvant treatment (radio, chemo, hormonal), to making final decision about treatment option. That decision should be done in dialog with patients asking for balance between benefits and side effects of surgery in these cases. Surgery could be done as a part of multimodal protocol (15). Over-staging and over-grading as well as under-grading and under-staging are common clinical errors (14). Over-staging of ct3 PC occurs in 13 27% (16, 17). About 33.5 66% of patients underwent surgery for locally advanced PC, have positive section margins and 7.95 49% had positive lymph nodes. Further, 56 78% of patients underwent surgery require adjuvant or salvage radiotherapy or hormonal therapy (18). Cancer specific and overall and survival for 5, 10 and 15 years are excellent (overall survival [OS] 90%, 76%, 53% and cancer specific survival [CSS] 95%, 90%, 79% respectively [16], and OS 95.9%, and 77% and CSS 98.7% and 91.5% for 5 and 10 years, respectively [17]). A recent study reported incidence of down-grading in about 35 40% of patients underwent RP for high-risk PC and GS > 8. Increased BPFS (biochemical progression free survival) probability has been seen in 5 and 10 years of 62% and 38% (19, 20). Actually, 1/3 of patients with biopsy GS over 8 (8 10) in fact have a specimen GS (after RP) < 7, and of course, better prognostic characteristics. So, for them RP could be curative treatment option and refusing RP for them would be incorrect (19). Even for patients over PSA 50 ng/ml, and multimodal therapy, RP as a part of therapy has it sense. Inman et al report systemic progression free survival rate at 10 years was 83% for patients with PSA 34 Prof. Jasenko Djozic MD, PhD: The role of radical prostatectomy in multimodal treatment...

50 99 ng/ml and 74% for patients with PSA >100 ng/ml. Overall CSS was 87% (21). Those results are an argument for aggressive, surgical treatment (RP) as initial part of multimodal therapy. The problem is in selection of patients for RP (age, comorbidity, Karnofsky index, and motivation for surgery) and how to make a more accurate clinical diagnosis. It could be done by improving imaging with CT/MRI/BS (bone scint), direct specific-punctured biopsy, and laparoscopic lymphadenectomy sentinel-guided (22, 23). Nomograms can also be helpful in predicting Ph stage of disease (18). % of positive prostate biopsies (< 66%) and PSA value (< 10 ng/ml) could help in selection of patients with high-grade PC for RP (14). Surgery radical prostatectomy Surgery must be done in non-nerve sparing manner and with extended pelvic lymphadenectomy, which means to remove parailiac, obturator, hypogastric and presacral lymph nodes. The risk of positive lymph nodes is 15 40% (24). Further adjuvant therapy depends on pathological assessment of the definitive specimen. In case of positive margins, SV, or lymph nodes, adjuvant therapy as radio- or hormonal therapy or combination would be recommended according to existing protocols. In case of negative margins or surrounding organs involvement or positive lymph nodes this RP would be the only treatment at that moment (RP as monotherapy). Arguments contra RP in advance disease and high-risk are high % of complications, high% of ED, incontinence, high% of positive margins, VS involvement, positive lymph nodes, high% of patients with positive biochemical relapse, lower overall survival rate (OS) and cancer specific survival rate (CSS). Arguments pro RP in advance disease and high-risk are benefits which come by taking the disease out (oncological rule), 1/3 of patients are clinically over-staged, 33 40% of patients are pathologically down-graded, systemic progression free survival rate at 10 years was 83% for patients with PSA 50 99 ng/ml and 74% for patients with PSA > 100 ng/ml. Overall CSS was 87%. RP as monotherapy has its place in treatment of highrisk and locally advanced PC (1/3 of all cases) which is confirmed by Gerber, Van der Ouden, Martinez de la Riva with CSS 85 100%, and 57 72% in 5 and 10 years, respectively and OS > 75% and 60% for 5 and 10 years, respectively (5). Also, BPFS rate after RP as monotherapy in high risk group of patients (GS > 8) was between 27% for 10 years and 71% for 5 years depends on authors (14). RP as a part of multimodal therapy (surgery, radiotherapy, hormonal therapy, chemotherapy) has its place in treatment of high-risk and locally advanced PC (2/3 of all cases),which is confirmed by studies of Van Poppel (14), Kumar (25), Ward (16), Hsu (17), Thompson (26), Gontero (27), and Bastijan (20). They present that 56 78% of patients in ct3 needed adjuvant or salvage radiotherapy or hormonal therapy. 5, 10 and 15 year OS and CSS were similar and comparable to st2 patients. CSS in 5 year was 90 95%, in 10 year was 91.6 98.7% (16, 17). Günter et al showed that 89.5% needed immediate adjuvant therapy after RP and that RP is valid therapeutic option with acceptable morbidity in patients T>3, N0-1 with 7 year OS 77% and CSS 90% (27). Thompson et al showed that adjuvant RT reduced risk of PSA relapse from 10.3 to 3.1 years and disease recurrence from 13.8 years to 9.9 years (26). Johnstone et al showed that patients with T4 disease who underwent radiotherapy and hormonal therapy have better survival that with radiotherapy or hormonal therapy alone (28). Even in the case of T3b-T4, N0 or any T, N1 radical prostatectomy could be a part of multimodal therapy in case that Prof. Jasenko Djozic MD, PhD: The role of radical prostatectomy in multimodal treatment... 35

tumor is not fixed to the pelvic wall, no invasion to the urethral external sphincter, and low tumor volume (5). Conclusion For the multimodal therapy every patients must be discussed by a multidisciplinary team (urologist, oncologist, radiologist, pathologist) looking for the balance of the benefit and side effects of therapy. Patients must be estimated correctly and the best candidates are young patients, over staged and over graded, with limited extra capsular extension ct3 stage or GS < 8. RP could be done, also, in patients with GS 8-10, with no signs of local invasion and lymph node involvement or distant metastases, even in PSA > 50 ng/ml. Successful treatment depends on well performed diagnosis, surgeons' experience and patients selection. Our results Material and methods During the period December 2006 March 2009, 24 patients with high risk localized PC have been treated at Urologic Clinic in Novi Sad. Average PSA was 34.24 (range 22 49.2) ng/ml, and average age of patients 56.9 years (range 46 63). Radical retropubic non nerve-sparing prostatectomy has been done in all patients: Immediately (6 weeks after biopsy), in 16 patients, and postponed (3 6 months after neo-adjuvant hormonal therapy) in 8 patients. Our oncological multimodal protocol for further therapy, after RP of these patients, was recommended by our uro-oncological team: urologist, oncologist, radiotherapist, and pathologist. By that protocol if: patients have positive margins after surgery they would be followed every three months, patients have seminal vesicle's involvement, radiotherapy and +/- hormonal therapy has been suggested, immediately, patients have lymph node involvement, hormonal therapy would be administrated, patients have seminal vesicle's and lymph node involvement, hormonal therapy + radiotherapy would be recommended. Results 9/24 patients (37.50%) had no positive lymph nodes, tumor margins and seminal vesicles: surgery was curative procedure for them, 5/24 patients (20.83%) had positive lymph node - received AHT (adjuvant hormonal therapy), 6/24 patients (25.00%) had positive margins - followed without therapy, 2/24 patients (8.33%) had involved only seminal vesicles received ART (adjuvant radiotherapy), 2/24 patients (8.33%) had lymph node and seminal vesicle's involvement received RT + HT. The follow-up period was between 1 26 months. All patients are alive, continent, with no clinical localdistant progression (DRE, US, CT, and BS), 4 patients had biochemical progression (PSA > 0.1 ng/ml (0.5-2 ng/ml), and if PSA was > 0.1 ng/ml, AHT had been administrated. Conclusion This study confirms our previously published results (29, 30) that RP in high risk patients with PSA > 20 ng/ml has its sense and could be curative in selective cases. Appropriate adjuvant therapy, as a part of multimodal therapy, in cases of progression leads to good prognosis and survival. Our group of patients was small and period of follow-up is too short, so we need bigger studies for relevant conclusions. Surgery can be used for high-risk and locally advanced PC as a part of multimodal, multidisciplinary approach, must be balanced between side effects and benefits from each therapeutic option and must be individualized (personalized). REFERENCES: 1. Ferlay J, Autier P, Boniol M, Heanue M, Colombest M, Boyle P: Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Ann. Oncol. 2007; 18: 581-592 2. Parkin DM, Bray F, Farlay J, Pisani P: Global cancer statistic, 2002. CA Cancer J. Clin. 2005; 55: 74-108 3. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2005. Surveillance, epidemiology and results. Web site: http://seer.cancer.gov/csr/1975-2005.posted 2008 36 Prof. Jasenko Djozic MD, PhD: The role of radical prostatectomy in multimodal treatment...

4. Shroder FH, Hugosson J, Roobol MJ et al: Screening and prostate cancer mortality in a randomized European study. N. Engl. J. Med. 2009; 360: 1320-1328 5. EAU guidelines 2009 6. Boccon-Gibord L, Bertaccini A, Bono AV et al: Management of locally advanced prostate cancer: a European consensus. Int. J. Clin. Pract. 2003; 57: 187-194 7. Yossepowitch O, Eggener SE, Bianco Jr FJ et al: Radical prostatectomy for clinically localized, high-risk prostate cancer: critical analysis of risk assessment methods. J. Urol. 2007; 178: 493-499 8. Boorjian SA, Karnes RJ, Rangel LJ, Bergstraih EJ, Blute ML: Mayo clinic validation of the D'amico risk group classification for predicting survival following radical prostatectomy. J. Urol. 2008; 179: 1354-1360, discussion 1360-1361 9. Gilliter R, Hampel C, Thomas C, Schmidt F, Melchior SW, Pahernik S, Schmidberger H, Thoroff JW: Therapy choices of German urologists and radio-oncologists if personally diagnosed with localized prostate cancer. Urologe A 2009; 48: 399-407 10. Hodgson D, Warde P, Gospodarowich M: The management of locally advanced prostate cancer. Urol. Oncol. 1998; 4: 3-12 11. Fallon B, Williams RD: Current options in the management of clinical stage C prostatic carcinoma 1990. Clin. N. Am. 1990; 17: 853-866 12. Boccon-Gibod L, Bertaccini A, Bini AV, Dev Sarmah B, Holtl W, Mottet N, Tunn U, Zambogiou N: Management of locally advanced prostate cancer: a European consensus. Int. J. Clin. Pract. 2003; 57: 187-194 13. Karazanashvilli G, Muller S: Is radical prostatectomy an option in highrisk prostate cancer patients? Georgian Med. News 2007; 143: 21-26. 14. Van Poppel H, Joniau S: An analysis of radical prostatectomy in advanced stage and high-grade prostate cancer. Eur. Urol. 2008; 53: 253-259 15. Stenzl A, Marseburger A: Radical prostatectomy in advanced stage and grade disease: cure, cytoreduction or cosmetics? Eur. Urol. 2008; 53: 234-236 16. Ward JF, Sleazy JM, Blute ML, Bergstraith EJ, Zincke H: Radical prostatectomy for clinically advanced (ct3) prostate cancer since the advent of prostate-specific antigen testing;15 year outcome. BJU Int. 2005; 95: 751-756 17. Hsu CY, Joniau S, Oyen R, Roskams T, Van Popel H: Outcomes of surgery for clinical unilateral T3a prostate cancer: a single-institution experience. Eur. Urol. 2007; 51: 121-128, discussion 128-129 18. Joniau S, Hsu CY, Lerut E et al: A pretreatment table for the prediction of final histopathology after radical prostatectomy in clinical unilateral T3a prostate cancer. Eur. Urol. 2007; 51: 388-396 19. Manoharan M, Kim SS, Civantos P, Solowey MS: Outcome after radical prostatectomy with pretreatment prostate biopsy Gleason score of < 8. BJU Int. 2003; 92: 539-544 20. Bastian PJ, Gonzalgo ML, Aronson WJ et al: Clinical and pathological outcome after radical prostatectomy or prostate cancer patients with preoperative Gleason score 8-10. Cancer 2006; 107: 1265-1272 21. Inman BA, Davies JD, Rangel LJ, Bergstrait EJ, Kwon ED, Blute ML, Kames RJ, Leibovich BC et al: Long term outcomes of radical prostatectomy with multimodal adjuvant therapy in men with a preoperative serum prostate specific antigen level > or = 50 ng/ml. Cancer 2008; 113: 1544-1551 22. Van Poppel H, Ameyo F et al: Accuracy of combined computerized tomography and fine needle aspiration cytology in lymph node staging of localized prostate carcinoma. J. Urol. 1994; 151: 1310-1314 23. Corvin S, Shiling D, Eichhorn K et al: Laparoscopic sentinel lymph node dissection - a novel technique for the staging of prostate cancer. Eur. Urol. 2006; 49: 280-285 24. Briganti A, Chun FK-H, Salonia A, Suardi N et al: Complications and other surgical outcomes associated with extended pelvic lymphadenectomy in men with localized prostate cancer. Eur. Urol. 2006; 50: 1006-1013 25. Kumar S, Shelley M, Harrison C, Coles B, Wilt TJ, Mason MD et al: Neoadjuvant and adjuvant hormone therapy for localizes and locally advanced prostate cancer. Cochrane Database Syst. Rev. 2006; (4): CD006019 26. Thompson Jr JM, Tangen CM, Paradelo J et al: Adjuvant radiotherapy for pathologically advanced prostate cancer: a randomized clinical trial. JAMA 2006; 296: 2329-2335 27. Gontero P, Murchioro G, Pisani R et al: Is radical prostatectomy feasible in all cases of locally advanced on-bone metastatic prostate cancer? Results of a single-institution study. Urology 2007; 51: 922-930 28. Johnstone PA, Goodman M, Petros JA: Radical prostatectomy for ct4 prostate cancer. Cancer 2006; 106: 2653-2659 29. Djozic J, Bogdanovic J, Sekulic V, Seljmesi N, Culibrrk B, Herin R, Jeremic D, Levakov I, Dimitric Z, Djozic S: High risk localized prostate cancer with PSA over 20 ng/ml: what kind of adjuvant therapy after radical prostatectomy. Urology 2009; 74 (Suppl 4A): s274 30. Djozic J, Bogdanovic J, Seljmesi N, Culibrk B, Djozic M, Djozic S, Marusic G, Djozic E: Widespread indications for radical prostatectomy: does it make sense? Urology 2008; 72 (Suppl 5A): s129 Romics Imre professzort az Európai Urológus Társaság tiszteletbeli tagjává avatta. A tiszteletbeli tagok száma eddig 43 volt, a 25. jubileumi ülésen 5 kitüntetést adtak át a következõknek: prof. Detlef H. Frohneberg (Karlsruhe, Németország), prof. Louis Denis (Antwerpen, Belgium), prof. Udo Jonas (Hannover, Németország), prof. Bernard Lobel (Rennes, Franciaország), prof. Imre Romics (Budapest, Magyarország). Prof. Jasenko Djozic MD, PhD: The role of radical prostatectomy in multimodal treatment... 37

A húgycsõ elsõdleges daganata 2010. június VII. évfolyam 2. szám Nyirády Péter dr. 1, Christopher Chapple dr. 2, Romics Imre dr. 1 1 Semmelweis Egyetem Urológiai Klinika és Uroonkológiai Centrum, Budapest 2 Department of Urology, The Royal Hallamshire Hospital, Sheffield, UK Az elsõdleges húgycsõdaganat egy ritka megbetegedés, és a nemzetközi irodalom e témában nagyon korlátozott. A közlemények zöme kisszámú esetet, esetismertetést vagy szakértõi véleményt mutat be. A közlemény célja összefoglalni az elsõdleges húgycsõdaganat elõfordulási valószínûségét, kórbonctanát, a kivizsgálási és a kezelési lehetõségeket, továbbá bemutatni saját húgycsõdaganatos eseteinket, melyek húgycsõszûkületre emlékeztettek. Kulcsszavak: húgycsõ, daganat, sebészi kezelés, onkológiai kezelés Primary urethral carcinoma Primary urethral carcinoma is rare and literature dealing with the treatment of it is very limited. Most of the papers are based on small series, case report or expert opinions. The aim of this paper is to review the incidence, pathology, diagnostic tools and treatment options of primary urethral tumour and also publish our data with urethral cancer mimic urethral stricture. Key-words: urethra, tumour, surgical therapy, oncological therapy Bevezetés, incidencia A húgycsõrák ritka megbetegedés; nõkben négyszer gyakrabban fordul elõ, mint férfiakban. Mind nõkben, mind férfiakban a daganat általában az 5. évtizedet követõen jelentkezik. Sajnos hazánkban epidemiológiai adat nem áll rendelkezésünkre, de más betegségekkel ellentétben nemzetközileg is nagyon kevés adat van segítségünkre. Az Egyesült Államokban az elsõdleges húgycsõdaganat elõfordulási gyakoriságát csaknem kétszer gyakrabban figyelték meg az afroamerikai lakosság körében. Az incidenciát legmagasabbnak a 75 és 84 év közötti korosztályban találták (32/1 millió) (1). A húgycsõdaganattal foglalkozó hazai és nemzetközi közlemény nagyon ritka, és általánosságban kevés betegrõl vagy érdekes esetekrõl számolnak be. A radikális prosztatamûtétet követõen kialakuló húgycsõdaganat irodalma széles, annak ellenére, hogy elsõdleges daganat kialakulásának a valószínûsége mindössze 10%-ra tehetõ ezen a területen (2, 3). Gyakori az átmeneti sejtes húgycsõdaganat kialakulása húgyhólyagdaganat esetén. Leírtak továbbá idült húgycsõ-stent mellett kialakult daganatot is (4). A húgycsõdaganat kizárásának az izominvazív húgyhólyagrák kezelésében van különös jelentõsége (5). A hímvesszõ lichen sclerosus megbetegedésében gyakori a húgycsõszûkület kialakulása, valamint a húgycsõ laphámsejtes daganatának elõfordulása is gyakoribb. A rák kialakulásában mind a bõrbetegség, mind az általa kiváltott szûkület hajlamosító tényezõ, de azt, hogy melyik játszik nagyobb szerepet, kimutatni nem tudták (6). Saját gyakorlatunkban a Semmelweis Egyetem Urológiai Klinikáján öt férfibetegben találkoztunk elsõdleges húgycsõdaganattal. Mindegyik férfi ismeretlen eredetû húgycsõszûkület miatt került felvételre klinikánkra. Közleményünk célja az elsõdleges húgycsõdaganat ismereteinek összefoglalása. Férfiakban nemi megbetegedések (STD) következtében kialakult idült gyulladás, bármilyen eredetû húgycsõszûkület, valamint HPV-fertõzés megjelenése a húgycsõben játszhat fontos szerepet a betegség kialakulásában (7). Húgycsõdaganatban az esetek több mint felében húgycsõszûkület és negyedében nemi fertõzés szerepel a beteg kórelõzményében. Tekintettel arra, hogy a húgycsõdaganat nagyon alattomosan alakul ki és felismerése nehéz, az esetek döntõ többségében valamilyen panasz miatt kezdõdik meg a betegek kivizsgálása. A leggyakrabban jelentkezõ tünetek, melyekkel a betegek orvoshoz fordulnak: húgycsõvérzés, gyakori vizelési inger, alsó húgyúti szûkület, gáti és húgycsõtáji fájdalom. 38 Nyirády Péter dr., Christopher Chapple dr., Romics Imre dr.: A húgycsõ elsõdleges daganata

Nõkben leginkább a húgycsõ idült irritációja, alsó húgyúti, visszatérõ gyulladások és proliferatív elváltozások, mint papilloma, caruncula és leukoplakia szerepelnek mint kiváltó tényezõ. Ritkán húgycsõ-diverticulumból is kialakulhat daganat. Hasonlóan a férfiakhoz, csaknem minden esetben panaszok miatt indul meg a kivizsgálás. A leggyakoribb panaszok a dysuria, a pollakisuria, a húgycsõvérzés, a húgycsõ melletti tapintható duzzanat, továbbá a vizeletrekedés. Patológia Férfiakban a húgycsõdaganatokat azok elhelyezkedése és a kórszövettani diagnózis alapján csoportosíthatjuk. Hasonlóan a húgycsõszûkületek elhelyezkedéséhez a leggyakoribb elõfordulási hely a bulbomembranosus terület, melyet gyakoriság szempontjából a pendularis és a prostaticus szakasz követ. Szövettanilag legritkábban adenocarcinomát, gyakrabban átmeneti sejtes és leggyakrabban laphámsejt-daganatot mutatunk ki. Minél proximalisabban helyezkedik el a daganat, annál gyakrabban átmeneti sejtes, minél distalisabban, annál inkább laphámsejtes eredetet mutat a szövettani eredmény. Ráterjedhet a barlangos testekre és a makkra, a húgycsõ szivacsos állományára is. A proximalisan elhelyezkedõ daganat leginkább a kismedencei, míg az elülsõ húgycsõ daganata inkább a lágyéki terület nyirokcsomóiba ad áttétet. Ellentétben a hímvesszõrákkal, az elsõ vizsgálat során felismert nyirokcsomómegnagyobbodás csaknem minden esetben daganatos áttétre utal és nem gyulladásra. A haematogen szóródás esélye kicsi. Nõkben is az elhelyezkedéstõl függ leginkább a daganat szövettani típusa. Leggyakrabban laphámsejtes, ritkábban átmeneti sejtes daganatot és adenocarcinomát találunk. Diverticulumban fejlõdõ rák esetén adenocarcinoma a leggyakoribb diagnózis. A daganat általában környezetére terjed, és progresszió során a bõrt és a vulvát akár ki is fekélyesítheti. Ráterjedhet továbbá proximalisan a húgyhólyagra, valamint distalis esetben a hüvelyre. Nyirok útján korai állapotban ritkán terjed, de a nyirokcsomó-megnagyobbodás már áttétre utal. Vér útján a tüdõbe, májba, csontokba és az agyba adhat távoli áttétet. Beosztás, kivizsgálás A daganatot leginkább az elsõdleges elváltozás mélybe terjedése határozza meg, továbbá a regionális nyirokcsomó-érintettség megléte vagy hiánya és távoli áttét jelenléte. A hagyományos TNM beosztás a húgyhólyagrákhoz hasonló, a T a daganat mélybe és környezetére terjedését, az N a nyirok- és az M a távoli áttétet hivatott meghatározni. Elsõdleges daganat (T): T x elsõdleges daganatot nem lehet kimutatni T 0 nincs elsõdleges tumor T a papillaris, polypoid vagy verrucosus noninvazív elváltozás T is carcinoma in situ T 1 a subepithelialis epithelt elérõ daganat T 2 a tumor a corpus spongiosumra, a prosztatára vagy a periurethralis izomra terjed T 3 a tumor a corpus cavernosumra, a prosztatakapszulán túlér, a mellsõ hüvelyfalra vagy a hólyagnyakra terjed a daganat más szervekre is terjed T 4 Helyi nyirokcsomó-érintettség (N): N x regionális nyirokcsomót kimutatni nem lehet N 0 nincs regionális nyirokcsomóáttét N 1 2 cm vagy ennél kisebb egy nyirokcsomóáttét N 2 2 cm-nél nagyobb, de 5 cm-nél kisebb egy nyirokcsomó, többszöri nyirokcsomó, melyek egyike sem nagyobb 5 cm-nél N 3 a nyirokcsomóáttét keresztmetszete nagyobb 5 cmnél Távoli áttét (M): M x távoli áttétet kimutatni nem lehet M 0 nincs távoli áttét távoli áttét jelenléte M 1 Tekintettel a szegényes tünetekre, a betegség sokszor túl késõn kerül felismerésre (8). A betegség diagnosztikája magában foglalja az endoszkópos és fizikális vizsgálatot, valamint a mintavételt. Általánosságban a vizsgálatokat gerincvelõi ér- Nyirády Péter dr., Christopher Chapple dr., Romics Imre dr.: A húgycsõ elsõdleges daganata 39

zéstelenítésben javasolt elvégezni. A bimanuális vizsgálat során a húgycsõ, a külsõ nemi szervek, a végbél és a gát áttapintása szükséges. További fontos információval a CT-vizsgálat szolgál, mely meghatározza a hasi és kismedencei terjedést, valamint MRvizsgálattal a barlangos testekbe történõ terjedést lehet megállapítani. Jó minõségû MR-vizsgálat a legalkalmasabb a T stádium meghatározására (7). A citológia érzékenysége és specificitása alacsony, használata nem javasolt. Saját betegeinkben a panaszok alapján húgycsõszûkületet diagnosztizáltunk, de daganat lehetõsége nem merült fel. Minden esetben retrográd urethrographiát végeztünk, mely a pendularis szakasz hosszú szûkületét igazolta. A fizikális vizsgálat során a makk elefántcsontszínû elváltozása felvetette lichen sclerosus lehetõségét. Kezelés A betegség legfontosabb prognosztikai tényezõje az elváltozás anatómiai elhelyezkedése és a daganat stádiuma. Az elsõdleges húgycsõdaganat ritkasága miatt és nagyszámú esetet feldolgozó összefoglaló közlemény hiányában a kezelési útmutatók csak a IV. evidencia szintbe tartoznak. A kezelés inkább a daganat elhelyezkedésén, mint a kórszövettani lelet eredményén múlik (9). A húgycsõ elsõdleges kezelése férfiban sebészi, különös tekintettel a T 1 és T 2 elváltozásokra. Hasonlóan a hímvesszõrákhoz, húgycsõdaganat esetében is lehetséges szervmegtartó sebészi kezelés. Jól együttmûködõ, fiatal betegekben lévõ, igazoltan felületes daganat esetében részleges kimetszést is lehet végezni. Errõl tesz tanúbizonyságot egy hímvesszõrákot is nagy számban gyógyító londoni munkacsoport 18 betegben végzett vizsgálata, melyben jó középtávú eredményrõl számoltak be. Férfiak distalis húgycsõcarcinomája esetén kiváló esztétikai eredményt értek el, mely a túlélést középtávon nem befolyásolta (10). Teljes húgycsõkiirtást mind gáti, mind praepubicus feltárásból lehet végezni (11, 12). Saját betegeinkben a húgycsõdaganatot a pendularis szakaszon lévõ hosszú szûkület miatt végzett feltárás során ismertük fel, melyet a szövettani vizsgálat eredménye igazolt. Abban az esetben, amikor az érintett húgycsõ makroszkópos képe felveti lichen sclerosus lehetõségét, vagy akár húgycsõdaganat is felmerül, a húgycsõ teljes keresztmetszeti kiirtása válik szükségessé. Betegeinknél elsõdleges zárást nem végeztünk, és a hiányzó szakaszt a fityma bõrével fedtük. A kórszövettani lelet mindegyik betegben T 1 -es laphámsejtes daganatot igazolt, melynek környékén a lichen sclerosus típusos képe volt megfigyelhetõ. Pugliese és mtsai szerint minden esetben szövettani mintavételre van szükség a mûtét során, ha a legcsekélyebb gyanúja is felmerül daganat lehetõségének (6). Igazoltan felületes húgycsõdaganat esetén, jól együttmûködõ betegben lehetõség van lokális kemoterápiára. Beszámoltak egyedi esetekrõl, ahol teljes gyógyulást tudtak elérni mind mitomycin C, mind 5-FU intraurethralis instillációjával (13). Elõrehaladott rák esetén sugárkezelés vagy radio-kemoterápia javasolt mind neoadjuváns, mind adjuváns kezelési formában. A módszer természetesen nõkben és férfiakban is alkalmazható, de gyakrabban végzik nõkben. A besugárzás leginkább akkor választandó elsõdleges terápiaként, amikor a sebészi kezelés nem nyújt megoldást. Erre jó példa nõkben a diverticulumban elõforduló adenocarcinoma (14). Terápiás hatása mellett prosztatadaganat miatt végzett besugárzás következménye is lehet húgycsõrák, melyre leggyakrabban dysuriás panaszok hívhatják fel figyelmünket. Javasolt ilyenkor a rendszeres endoszkópos ellenõrzés és szükség esetén mintavétel (15). Általánosságban az elsõdleges húgycsõdaganat kezelésében javasolt módszer a radikális kimetszés, amennyiben azt el lehet végezni és a teljes kimetszést a daganat kiterjedése lehetõvé teszi. Tekintettel a daganat nagyon rossz prognózisára, proximalis elváltozás esetén nõkben radikális cystectomia, férfiakban radikális cystoprostatectomia elvégzése javasolt. A nyirokcsomók érintettsége meghatározó a túlélés szempontjából, eltávolításuk hasonló indikációval végzendõ a hímvesszõrákéhoz, de a rosszabb prognózis miatt akár felületes daganat esetén is indokolttá válhat. IRODALOM: 1. Swartz MA, Porter MP, Lin DW, Weiss NS: Incidence of primary urethral carcinoma in the United States. Urology 2006; 68: 1164-1168 2. Palou J, Baniel J, Klotz L, Wood D, Cookson M, Lerner S, Horie S, Schoenberg M, Angulo J, Bassi P: Urothelial carcinoma of the prostate. Urology 2007; 69 (1 Suppl): 50-61 3. Mazzucchelli R, Barbisan F, Santinelli A, Scarpelli M, Galosi AB, Lopez-Beltran A, Cheng L, Kirkali Z, Montironi R: Prediction of prostatic involvement by urothelial carcinoma in radical cystoprostatectomy for bladder cancer. Urology 2009; 74: 385-390 40 Nyirády Péter dr., Christopher Chapple dr., Romics Imre dr.: A húgycsõ elsõdleges daganata

4. Paddack J, Leocádio DE, Samathanam C, Nelius T, Haynes A Jr: Transitional cell carcinoma due to chronic UroLume stent irritation. Urology 2009; 73: 995-996. 5. Pajor L, Bajory Z: Az izominvazív és áttétes hólyagrák sebészi kezelése. A Magyar Urológia irányelvei. Szeged, 2009, pp. 7-12 6. Pugliese JM, Morey AF, Peterson AC: Lichen sclerosus: review of the literature and current recommendations for management. J. Urol. 2007; 178: 2268-2276 7. Riesz P, Szendrõi A: A külsõ férfi nemiszervek gyulladásai. Hyppocrates 2003; 104-105 8. Iborra F, Rigaud J, Bastide C, Mottet N: Primary urethral carcinoma. Epidemiology, diagnosis and pathology. Guidelines from the French Urological Association Cancer Committee. Prog. Urol. 2009; 19: 165-169 9. Iborra F, Rigaud J, Bastide C, Mottet N: Treatment of primary urethral carcinoma. Guidelines from the French Urological Association Cancer Committee. Prog. Urol. 2009; 19: 170-175 10. Smith Y, Hadway P, Ahmed S, Perry MJ, Corbishley CM, Watkin NA: Penile-preserving surgery for male distal urethral carcinoma. BJU Int. 2007; 100: 82-87 11. Steffens JA, Treiyer A, Stark E, Haben B, Breitling P: Surgery illustrated - Focus on details: prepubic urethrectomy with urethral stripping. BJU Int. 2009; 103: 274-278 12. Van Poppel H, Joniau S, Groen LA: Prepubic urethrectomy. BJU Int. 2009; 103: 118-132 13. Melonakos EJ, Santucci RA: Treatment of low-grade bulbar transitional cell carcinoma with urethral instillation of mitomycin C. Adv. Urol. 2008: 173694 14. Milosevic MF, Warde PR, Banerjee D, Gospodarowicz MK, McLean M, Catton PA, Catton CN: Urethral carcinoma in women: results of treatment with primary radiotherapy. Radiother. Oncol. 2000; 56: 29-35 15. Gillitzer R, Hampel C, Wiesner C, Hadaschik B, Thüroff J: Singleinstitution experience with primary tumours of the male urethra. BJU Int. 2008; 101: 964-968. Nyirády Péter dr., Christopher Chapple dr., Romics Imre dr.: A húgycsõ elsõdleges daganata 41

A bevacizumab szerepe az elõrehaladott vesesejtes daganat kezelésében Szûcs Miklós dr. Semmelweis Egyetem Urológiai Klinika és Uroonkológiai Centrum, Budapest Az elõrehaladott/áttétet adó veserák (mrcc) gyógyszeres kezelését sok éven keresztül a mérsékelt hatékonysággal bíró citokin alapú terápia jelentette. Az elmúlt években több célzott terápia (bevacizumab + interferon, sorafenib, sunitinib és temsirolimus) törzskönyvezésére került sor. Ezek a gyógyszerek forradalmasították az mrcc kezelését. Az AVOREN fázis III vizsgálat igazolta, hogy a bevacizumab + IFN kombináció szignifikánsan növeli a tumorválaszt és a progressziómentes túlélést az IFN + placebo kezeléssel szemben. E vizsgálat alcsoport-analízise bizonyította, hogy az IFN dózisának csökkentése tovább javítja a mellékhatásprofilt, miközben a kezelés hatékonysága megtartott. A jó és közepes prognózisú betegek elsõvonalbeli kezelésében mind a bevacizumab + IFN, mind a sunitinib megfelelõ terápiás választás, ugyanakkor az optimális kezelés megválasztásához számos klinikopatológiai faktor értékelése szükséges. Figyelembe kell venni ugyanakkor azt is, hogy a célzott terápiás modalitások szekvenciában való alkalmazásával további klinikai elõnyök, korábban nem látott túlélési eredmények érhetõk el. Kulcsszavak: vesedaganat, célzott kezelés Role of bevacizumab in the treatment of advanced/ metastatic renal cell carcinoma For many years, therapy for advanced/metastatic renal cell carcinoma (mrcc) was limited to a single line cytokinebased therapy with only modest efficacy. The recent approval of several targeted agents (bevacizumab plus interferon, sorafenib, sunitinib and temsirolimus) for the treatment of mrcc has changed the therapeutic approach of this devastating disease. A phase III trial (AVOREN) has demonstrated that bevacizumab in combination with IFN significantly improves response rate and progression-free survival compared with IFN + placebo. A subgroup analysis of this study suggests that the dose of IFN can be reduced to manage side-effects while maintaining efficacy. For the first-line treatment of patients with good and intermediate prognosis disease both bevacizumab plus interferon and sunitinib can be the treatment of choice. For optimal treatment selection, a number of clinicopathological factors should be considered. Moreover, there are convincing evidences that administering targeted agents sequentially provides clinical benefit and unprecedented survival for a large number of patients. Key-words: renal cancer, targeted therapy A metasztatikus veserák és kezelési lehetõségei A veserák, mely a harmadik leggyakoribb urológiai daganat, a felnõttkori daganatok kb. 3%-át képezi. Elõfordulása folyamatosan nõ, gyakorisága az utóbbi harminc évben 50%-kal emelkedett. A Nemzeti Rákregiszter adatai szerint 2006-ban 2025 új megbetegedést diagnosztizáltak, a daganatos halálozási rangsorban a 12. helyet foglalja el. A daganatok 80 85%-a vesesejtes carcinoma (hypernephroma, világossejtes carcinoma, Grawitz-tumor). A továbbiakban ezen daganatféleségekrõl szólunk. A tumoros folyamat a diagnózis felállításakor az esetek 60 70%-ában szervre lokalizált, 5 10%-ban lokálisan elõrehaladott és 15 20%-ban távoli áttéteket okoz. A korai, I.-II. klinikai stádiumban is számolnunk kell relapsussal. Az 5 éves relapsusmentes túlélés I. stádiumban ~90%, II. stádiumban ~70 80%. Metasztatikus 42 Szûcs Miklós dr.: A bevacizumab szerepe az elõrehaladott vesesejtes daganat kezelésében

világossejtes veserákban a Motzer szerinti közepes és jó prognózis esetén a várható élettartam 10 13 hónap, de a rossz prognózisú betegeknél ez csak 5 6 hónapra tehetõ (1). A vesedaganat sugár- és kemoterápiára alig reagál. Kuratív kezelést jelenleg csak a daganat vagy metasztázisainak definitív sebészi ellátása jelent. A nephrectomia elvégzése a beteg jó általános állapota esetén még metasztatikus daganat esetén is javasolt, mert a teljes túlélést növeli. Az adjuváns radioterápia és a szisztémás kezelés hatásossága nem bizonyított (2). Elõrehaladott stádiumban az interferon-α-2a (IFN) vinblastinnal kombinálva 24%-os tumorválaszt indukál (3). Interleukin-2, IFN és 5-FU kombinációval Atzpodien és mtsai (4) 39%-os tumorválaszt értek el, mások azonban nem tudták ezt az eredményt reprodukálni. A sporadikus vesesejtes carcinomák 73 100%-ában a VEGF túltermelése (overexpressziója) mutatható ki, mely stimulálja az endothelsejtek növekedését, és az angiogenezisben központi szerepet játszik. A túltermelés korrelál a túléléssel, a tumor méretével, stádiumával, valamint érsûrûségével és a tumor progressziójával. A tumor ereinek endotheliumában VEGFR-1, VEGFR- 2 és VEGFR-3 receptorok fokozott expressziója található. A VHL gén mutációja a herediter és a sporadikus világossejtes veserákos betegek 60%-ában mutatható ki. Ezek a mutációk a hypoxia indukálta faktoron (HIF) keresztül a VEGF túltermelésével járnak (5, 6). Tekintettel arra, hogy metasztatikus világossejtes vesecarcinomában a korábban vizsgált terápiás eljárások eredményei nem kielégítõek, az újonnan kimutatott molekuláris biológiai célpontok alapján a nemrégen felfedezett új molekuláris célzott terápiás gyógyszerek hatásossági vizsgálatait követelték e betegségben is. Bevacizumab (Avastin ) a metasztatikus veserák elsõvonalbeli kezelésében A bevacizumab egy rekombináns humanizált monoklonális IgG1 antitest, mely szelektíven kötõdik a VEGF-hez és gátolja annak receptorához való kapcsolódását. Preklinikai vizsgálatok szerint a bevacizumab humán daganat xenograftok növekedését mind monoterápia formájában, mind kemoterápia kiegészítésével gátolni képes (7 10). Az AVOREN vizsgálat hatásossági eredményei A BO17705 (AVOREN) fázis III, randomizált, kettõs-vak vizsgálatban a bevacizumab és az IFN-α-2a (Roferon-A) kombináció és az önmagában adott IFN-α-2a hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze mrcc elsõvonalbeli kezeléseként (11). A 649 randomizált, primer vesesejtes carcinomában szenvedõ beteget nephrectomizálták. Kéthetente 10 mg/ttkg bevacizumabot kaptak a betegség progreszsziójáig. Az IFN-α-2a-kezelést 52 hétig vagy a betegség progressziójáig, az ajánlott kezdõ adagban kapták, 9 millió NE-t hetente háromszor, és az adagot két lépésben hetente háromszor 3 millió NE-re lehetett csökkenteni. A betegeket ország és Motzerpontszám szerint stratifikálták, a kezelési karok a prognosztikus faktorokat tekintve jól kiegyensúlyozottak voltak. A bevacizumabbal kiegészített IFN-α-2a-kezelés esetén szignifikánsan emelkedett a progressziómentes túlélés és az objektív tumorválasz arány (1. táblázat). A teljes túlélés tekintetében nem mutatkozott szignifikáns elõny a vizsgálati karon. A Motzer-pontszám és régió szerinti stratifikációt figyelembe véve a bevacizumab + IFN-α-2a kezeléssel a halálozási kockázat 14%-kal csökkent (HR = 0,86 [95% CI: 0,72-1,04], p = 0,1291) (12). Cox regressziós modell szerint a következõ kiindulási prognosztikai faktorok szorosan összefüggtek a túléléssel. Az ezekhez a kiindulási faktorokhoz való igazodás 0,78 (95% CI: 0,63-0,96, p = 0,0219) relatív kockázati arányt eredményezett, a halálozási kockázat 22%-os csökkenését mutatva a bevacizumab + IFN-α-2a karon, az IFN-α-2a karhoz hasonlítva (12). Az IFN-α-2a dózisredukcióval elért hatásossági eredmények Kilencvenhét beteg az IFN-α-2a csoportban és 131 beteg a bevacizumab csoportban 9 millió NE-rõl hetente háromszor 6 vagy 3 millió NE-re csökkentette az IFN adagját a protokoll elõírása szerint. A bevacizumab + csökkentett dózisú IFN csoport progressziómentes túlélése 12,3 hónap volt (HR = 0,63; p = 0,0026) (13), a teljes túlélés 26,0 hónapnak bizonyult (12). Szûcs Miklós dr.: A bevacizumab szerepe az elõrehaladott vesesejtes daganat kezelésében 43

1. táblázat: A BO17705 vizsgálat (AVOREN) hatásossági eredményei Placebo + interferon a Bevacizumab b + interferon a Betegek száma 322 327 Progressziómentes túlélés Medián (hónapok) 5,4 10,2 Relatív hazard 0,63 95% CI 0,52, 0,75 (p < 0,0001) Objektív válaszarány (%) mérhetõ betegséggel bíró betegeknél N 289 306 Válaszarány 12,8% 31,4% (p < 0,0001) a Interferon-α-2a 9 millió NE 3x/hét b Bevacizumab 10 mg/ttkg kéthetente Teljes túlélés c Medián (hónapok) 21,3 23,3 Relatív hazard 0,86 95% CI 0,72, 1,04 (p = 0,1291) c Motzer-pontszám és régió szerint stratifikálva Az AVOREN vizsgálat biztonságossági eredményei A kezelés okozta mellékhatások nyolc (2%) és hét (2%) esetben vezettek halálhoz a bevacizumab, illetve kontroll csoportban (11). A 3. 4. fokozatú mellékhatások arányának jelentõs csökkenése volt megfigyelhetõ az IFN dózisredukciót követõ hat héten belül a dózisredukciót megelõzõ hat héthez képest (44% vs. 18%). Az IFN dózisredukciót követõen a legjelentõsebb mellékhatások gyakoriságának csökkenését a 2. táblázat mutatja be (13). Betegszelekciós elvek a jó és közepes prognózisú betegek elsõvonalbeli kezelésének megválasztásakor A jó és közepes prognózisú, elõrehaladott RCC-ben szenvedõ beteg elsõvonalbeli gyógyszeres kezelésére jelenleg rendelkezésre álló célzott biológiai terápia a bevacizumab + IFN mellett a sunitinib (VEGFR, PDGFR, c-kit, RET, Flt-3 multi-tirozinkináz-gátló). 2. táblázat: AVOREN vizsgálat: a legjelentõsebb IFNasszociált mellékhatások gyakorisága IFN dózisredukciót követõen (események gyakorisága a dózisredukciót megelõzõ és azt követõ 6. héten) Bevacizumab + IFN Esemény IFN dózisredukció IFN dózisredukció elõtt (n = 136) után (n =136) n (%) n (%) Fáradékonyság 28 (21) 11 (8) Pyrexia 24 (18) 6 (4) Anorexia 21 (15) 9 (7) Nausea 17 (13) 10 (7) Influenza-szerû tünetek 14 (10) 5 (4) Hányás 9 (7) 5 (4) Depresszió 9 (7) 5 (4) Multicentrikus, randomizált, III. fázisú sunitinib vs. IFN-α vizsgálatot végeztek 750, elõzõleg kezeletlen metasztatikus vesecarcinomában szenvedõ beteg bevonásával (14, 15). A nemzetközi ajánlások közül az NCCN (National Clinical Practice Guidelines in Oncology) a kiújuló, IV. stádiumú, klinikailag vagy onkológiailag irresecabilis, túlnyomóan világossejtes vesedaganat elsõvonalbeli kezelésére mind a sunitinib-, mind a bevacizumab + IFN kezelést category 1 ajánlással javasolja (16). Az EAU (European Association of Urology), valamint az ESMO (European Society of Medical Oncology) a jó és közepes prognózisú betegek standard elsõvonalbeli kezeléseként említi mindkét vegyületet (17, 18). Mivel gyakorlatilag hasonló progressziómentes és teljes túlélési eredmények érhetõk el bevacizumab + IFN-α- 2a és sunitinib-monoterápia alkalmazásával, az optimális kezelés megválasztásához számos klinikopatológiai paraméter figyelembevétele szükséges. Sporadikus esettanulmányokat leszámítva nincs adatunk arra nézve, hogy a bevacizumab + IFN kezelés hatékony-e sunitinib-kezelést követõen, azonban a sunitinibmonoterápia kiemelkedõ másodvonalbeli hatékonyságát több vizsgálat igazolta (l. alább). Az elsõvonalbeli kezelés megválasztásakor a legfontosabb a betegjellemzõk, a társbetegségek, a kezeléssel járó esetleges mellékhatások, illetve a beteg preferenciájának figyelembevétele (19). A legfontosabb betegszelekciós tényezõket a 3. táblázat mutatja be. Szûcs Miklós dr.: A bevacizumab szerepe az elõrehaladott vesesejtes daganat kezelésében 45

3. táblázat: Betegszelekciós elvek bevacizumab + IFN, illetve sunitinib-kezelés megválasztásához Bevacizumab + IFN Sunitinib javasolt javasolt Társbetegség Szívbetegség Diverticulitis, IBD, (pl. csökkent ejekciós gastrointestinalis frakció, pangásos perforáció szívelégtelenség) lehetõsége Alultápláltság Artériás thromboemboliás esemény vagy stroke az anamnézisben Csökkent Nagy tüdõáttét, mozgásképesség fennálló vérköpés Egyéb Fokozott aktivitás, faktorok fizikai munka Amikor elsõvonalbeli bevacizumab + IFN-α-2a kezelés javasolt Több vizsgálat számolt be arról, hogy sunitinib-kezelés során nagyobb arányú cardiotoxicitással kell számolni, mint azt korábban becsülték (20 22). Azon betegek esetében, akiknél pangásos szívelégtelenség tünetei igazolhatók, vagy csökkent a bal kamrai ejekciós frakció, bevacizumab + IFN a preferált kezelés (19). A sunitinib esetében megjelenõ bõr-mellékhatások közül a kéz-láb szindróma kialakulása az egyik leggyakoribb (14). Így idõs, mozgáskorlátozott betegeknek, vagy épp ellenkezõleg, fokozott fizikai aktivitást végzõ betegeknek, akiknek az esetlegesen kialakuló kéz-láb szindróma jelentõsen ronthatja az életminõségét, ugyancsak a bevacizumab + IFN kombináció javasolt (19). Nagyobb gyakorisággal jelentkezett stomatitis, nyálkahártya-gyulladás, hasmenés, hányinger, hányás a sunitinibbel kezelt betegek esetében a kontroll csoporthoz képest. (20). Ezek a mellékhatások vagy nem jelentkeztek (stomatitis, nyálkahártya-gyulladás, hányás), vagy ritkábban jelentkeztek (hasmenés) bevacizumab + IFN kezelés során (11). Azokban az esetekben, ahol a megfelelõ tápláltság kritikus, a bevacizumab + IFN kezelés preferált (19). Amikor elsõvonalbeli sunitinib-kezelés javasolt Azon betegek esetében, akiknél a terápia megkezdésekor bármilyen jellegû vérzés fokozott kockázata áll fenn, a bevacizumab-kezelés során nagyobb eséllyel fog vérzéses szövõdmény kialakulni (23, 24). Bár a bevacizumabkezelés során jelentkezõ súlyos vérzéses szövõdmények elsõsorban nem-kissejtes tüdõrákos betegek esetében intenek fokozott óvatosságra, vérzés kialakulásának kockázatakor vesedaganatos betegek esetében is sunitinib-kezelés javasolt (19). Artériás thromboemboliás szövõdmények kialakulásának gyakorisága magasabb bevacizumab-kezelés során, mint az a kemoterápia esetén várható (24). Amennyiben a beteg anamnézisében ez szerepel, úgy a sunitinib a megfelelõ választás (19). Bizonyos daganatok bevacizumab-kezelésekor emelkedett a gastrointestinalis perforáció gyakorisága. Ez ugyan elsõsorban gyomor-bél rendszeri daganatokra igaz, mégis, azok a betegek, akiknél gastrointestinalis perforáció fokozott gyanújával kell számolni, sunitinibkezelésben részesítendõk (19). A szekvenciális kezelés lehetõségei Az elmúlt években számos kis és közepes betegszámú, fázis II vizsgálat eredményei láttak napvilágot, melyek igazolták a célzott terápiák hatékonyságát szekvenciálisan alkalmazva. A másodvonalban alkalmazott célzott kezelések hatásossági paraméterei a törzskönyvezési vizsgálatokban elért eredményekhez hasonlóak. Úgy tûnik, hogy az eltérõ támadáspontú célzott biológiai válaszmódosítók között keresztrezisztencia nem áll fenn. Sunitinib fázis II vizsgálata bevacizumab-refrakter metasztatikus vesecarcinomában: 65 beteget vontak be a vizsgálatba, a betegek 50 mg/nap sunitinibet kaptak per os, majd két hét szünet következett. Részleges tumorválasz 14 betegnél (23%), stabil betegség 35 betegnél (57%) volt igazolható, az objektív válaszarány 80% volt. A remisszió idejének átlaga 36 hétnek, a progressziómentes túlélés pedig 30 hétnek bizonyult. A szerzõk véleménye szerint a sunitinibnek szignifikáns tumorgátló hatása van a bevacizumab-refrakter metasztatikus veserákos betegekben, és nincs keresztrezisztencia a bevacizumab és a sunitinib között (25). A sorafenib expanded access program (EAP) retrospektív alcsoport-analízisét elõzetesen bevacizumabkezelt betegeken végezték el. A programba beválasztott 46 Szûcs Miklós dr.: A bevacizumab szerepe az elõrehaladott vesesejtes daganat kezelésében

2 488 beteg közül sorafenib-kezelést megelõzõen 289 beteg részesült bevacizumab-kezelésben. A betegek 65%-a férfi, a medián életkor 61 év volt. Részleges tumorválasz 2,5%-ban, stabil betegség 77,5%-ban volt igazolható. A szerzõk szerint a sorafenib hatékony bevacizumab-kezelést követõen. A mellékhatások jól tolerálhatók, hasonlók a teljes EAP populációban észleltekhez (26). A metasztatikus veserákok sorafenib és sunitinib szekvenciális terápiája: Metasztatikus vesecarcinomában mindkét gyógyszer részben eltérõ hatásmechanizmus alapján tumorgátló hatást mutat. Azok a betegek, akiknek az elsõvonalbeli sunitinib- vagy sorafenibterápia után betegsége progrediált, vagy a kezelésüket mellékhatások miatt állították le, következõ lépésként egy másik tirozinkináz-inhibitort kaptak. Az A-csoportban 23 beteg kapott sorafenib után sunitinibet, a B-csoportban pedig 14 betegnek adtak sunitinib után sorafenibet. Az A-csoportban az objektív PR 17% (4 beteg), a stabil állapot idõtartama 32 hét, a PD 34% volt. A B-csoportban a stabil állapot 8 hét volt. A betegségkontroll medián ideje az A-csoportban 42 hét, a B-csoportban 30,5 hét volt. A vizsgálók mindkét karon a betegség kontrollját figyelték meg, de a remisszió ideje hosszabb volt azoknál a betegeknél, akiknél a sorafenibkezelést követte a sunitinib-terápia (27). A korábban bemutatott AVOREN vizsgálatban 113 betegnél történt elsõvonalbeli bevacizumab + IFN-α-2a kezelést követõen késõbbi tirozinkináz-kezelés. E betegek esetében 38,6 hónapos teljes túlélés volt igazolható, a kontroll csoport 33,6 hónapjával szemben (HR = 0,80). Mintegy 83 betegnél a bevacizumab + IFN-α-2a kezelést sunitinib-monoterápia követte, 43,6 hónapos teljes túlélést eredményezve (12). Összefoglalva megállapítható, hogy jelen ismereteink szerint elõrehaladott vesesejtes daganatban szenvedõ beteg számára a leghosszabb túlélés a szekvenciában alkalmazott biológiai válaszmódosítókkal érhetõ el. Megfelelõ betegszelekciót követõen, a helyes terápia megválasztásával már közel 4 éves túlélés is biztosítható e betegek számára. IRODALOM: 1. Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja a vesedaganatok ellátásáról. Készítette: a Sugárterápiás és Onkológiai Szakmai Kollégium a témában érintett Urológiai, Radiológia és Nukleáris Medicina Szakmai Kollégiumok jóváhagyásával. Egészségügyi Közlöny, LVIII. évfolyam, 9. szám, 2794. 2. Atzpodien J, Schmitt E, Gertenbach U et al: Adjuvant treatment with interleukin-2- and interferon-alpha2a based chemoimmunotherapy in renal cell carcinoma post tumour nephrectomy: Results of a prospectively randomised Trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN). Br. J. Cancer 2005; 92: 843-846 3. Pyrhönen S, Salminen E, Ruutu M et al: Prospective randomized trial of interferon alfa-2a plus vinblastine versus vinblastine alone in patients with advanced renal cell cancer. J. Clin. Oncol. 1999; 17: 2859-2867 4. Atzpodien J, Kirchner H, Jonas U et al: Interleukin-2- and interferon alfa-2a-based immunochemotherapy in advanced renal cell carcinoma: a prospectively randomized trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN). J. Clin. Oncol. 2004; 22: 1188-1194 5. Brieger J, Weidt EJ, Schirmacher P et al: Inverse regulation of vascular endothelial growth factor and VHL tumor suppressor gene in sporadic renal cell carcinomas is correlated with vascular growth: an in vivo study on 29 tumors. J. Mol. Med. 1999; 77: 505-510 6. Iliopoulos O, Levy AP, Jiang C et al: Negative regulation of hypoxia-inducible genes by the von Hippel-Lindau protein. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996; 93: 10595-10599 7. Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J: The biology of VEGF and its receptors. Nat. Med. 2003; 9: 669-676 8. Kim KJ, Li B, Winer J et al: Inhibition of vascular endothelial growth factor induced angiogenesis suppresses tumour growth in vivo. Nature 1993; 362: 841-844 9. Kabbinavar FF, Wong JT, Ayala RE et al: The effect of antibody to vascular endothelial growth factor and cisplatin on the growth of lung tumors in nude mice. Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1995; 36: 488 10. Borgstrom P, Gold DP, Hillan KJ et al: Importance of VEGF for breast cancer angiogenesis in vivo: implications from intravital microscopy of combination treatments with an anti-vegf neutralizing monoclonal antibody and doxorubicin. Anticancer Res. 1999; 19: 4203-4214 11. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P et al: Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007; 370: 2103-2111 12. Escudier B, Bellmunt J, Negrier S et al: Final results of the phase III, randomised, double-blind AVOREN trial of first-line bevacizumab + interferon-a2a in metastatic renal cell carcinoma. J. Clin. Oncol. 2009 ASCO Annual Meeting Proceedings Vol 27, No 15S (May 20 Supplement), 2009: 5020 13. Melichar B, Koralewski P, Ravaud A et al: First-line bevacizumab combined with reduced dose interferon-alpha-2a is active in patients with metastatic renal cell carcinoma. Ann. Oncol. 2008 Apr 11. 14. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P et al: Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N. Engl. J. Med. 2007; 356: 115-124 15. Negrier S, Figlin RA, Hutson TE et al: Overall survival with sunitinib versus interferon-alfa as first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma. Ann. Oncol. 2008; 19: viii190, abstract 588PD 16. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/kidney.pdf 17. Escudier B, Kataja V: Renal cell carcinoma: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2009; 20 (Suppl 4): iv81-iv82 Szûcs Miklós dr.: A bevacizumab szerepe az elõrehaladott vesesejtes daganat kezelésében 47

18. http://www.uroweb.org/fileadmin/tx_eauguidelines/2009/full/rcc.pdf 19. Schmidinger M, Zielinski CC: Novel agents for renal cell carcinoma require novel selection paradigms to optimise first-line therapy. Cancer Treat. Rev. 2009; 35: 289-296 20. Motzer RJ, Figlin RA, Hutson TE et al: Sunitinib versus interferon-alfa (IFN-a) as first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma (mrcc): updated results and analysis of prognostic factors. J. Clin. Oncol. 2007; 25 (18S): 241s, abstract 5024 21. Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM et al: Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA 2006; 295: 2516-2524 22. Motzer RJ, Michaelson MD, Redman BG et al: Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor, in patients with metastatic renal cell carcinoma. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 16-24 23. Scappaticci FA, Skillings JR, Holden SN et al: Arterial thromboembolic events in patients with metastatic carcinoma treated with chemotherapy and bevacizumab. J. Natl. Cancer Inst. 2007; 99: 1232-1239 24. Sandler A, Gray R, Perry MC et al: Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2006; 355: 2542-2550 25. George DJ, Michaelson MD, Rosenberg JE et al: Phase II trial of sunitinib in bevacizumab-refractory metastatic renal cell carcinoma (mrcc): updated results and analysis of circulating biomarkers. J. Clin. Oncol. 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Vol 25, No 18S (June 20 Suppl), 2007, 5035 26. Drabkin HA, Figlin RA, Stadler WM et al: The Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib (ARCCS) expanded access trial: safety and efficacy in patients (pts) with prior bevacizumab (BEV) treatment. J. Clin. Oncol. 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Vol 25, No 18S (June 20 Suppl), 2007, 5041 27. Dham A, Dudek AZ: Sequential therapy with sorafenib and sunitinib in renal cell carcinoma. J. Clin. Oncol. 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Vol 25, No 18S (June 20 Suppl), 2007, 5106Che Megalakult a Magyar Uroonkológus Társaság (MUOT) 2009 novemberében megalakult a MUOT. Az alapítók Prof. Romics Imre Prof. Bodrogi István Dr. Ágoston Péter Dr. Nagyiványi Krisztián Dr. Géczi Lajos Dr. Horti József Dr. Riesz Péter Dr. Mavrogenis Stelios Dr. Nyirády Péter Dr. Szûcs Miklós Az alapító okiratot a Fõvárosi Bíróság 2010 februárjában bejegyezte. A TÁRSASÁG ELNÖKE TISZTELETBELI ELNÖK Fõtitkár PROF. ROMICS IMRE PROF. BODROGI ISTVÁN Dr. Szûcs Miklós Alelnökök Dr. Ágoston Péter Dr. Géczi Lajos Dr. Horti József Dr. Nyirády Péter A Társaság elsõ kongresszusát 2010. november 19-én 10 órai kezdettel tartja a Semmelweis Egyetem Elméleti Orvostudományi Központjában (1094 Budapest, Tûzoltó utca 37 47.). Részvételi díj ez alkalommal nincs. A Társaság tudományos aktivitását támogatja a 7. évében járó Uroonkológia címû lap. A Társaságba a belépési szándékot a mellékelt nyilatkozaton lehet jelezni, amelyet kérünk a Klinika címére postázni (1082 Budapest, Üllõi út 78/b). Amennyiben kérdése merül fel, Szendrõi Attilát kérjük megkeresni: aszendroi@gmail.com 48 Szûcs Miklós dr.: A bevacizumab szerepe az elõrehaladott vesesejtes daganat kezelésében

Csontáttétet adó vesedaganat komplex kezelése Szendrõi Attila dr. 1, Szûcs Miklós dr. 1, Mavrogenis Stelios dr. 1, Riesz Péter dr. 1, Szendrõi Miklós dr. 2, Romics Imre dr. 1 1 Semmelweis Egyetem Urológiai Klinika és Uroonkológiai Centrum, Budapest 2 Semmelweis Egyetem Ortopédiai Klinika, Budapest A csontáttétet adó vesedaganatos betegek életkilátásai általában behatároltak, tekintettel arra, hogy szisztémás és kuratív gyógymód jelenleg nem áll rendelkezésünkre. Mindezek ellenére a multikinázgátlók, a biszfoszfonátok és a sebészi kezelés együttes alkalmazásával ezen betegek életminõsége és életkilátásai javíthatók, ritka esetben akár gyógyulásuk is elérhetõ. Összefoglaló cikkükben a szerzõk saját beteganyagukon szerzett tapasztalataikat felhasználva, egy jellemzõ eset bemutatásával tekintik át a csontáttétet adó vesedaganatos betegek kezelésének lehetõségeit és buktatóit, kiemelve a személyre szabott kezelés fontosságát. Kulcsszavak: csontáttét, vesesejtes rák, metasztázissebészet, onkológiai kezelés, biszfoszfonát, zoledronsav Complex treatment of renal cell cancer patients with bone metastasis Life expectancies of renal cell cancer patients with bone metastases are generally poor, since the lack of effective systemic, curative treatment. Despite that the combined treatment of multikinase inhibitors, bisphosphonates and surgical treatment can lead to better quality of life, prolonged survival and rarely in selected cases can make the patient completely tumor free. In their review the authors summarised their own experiences on the treatment of renal cell cancer with bone metastases. They demonstrated a typical case, show the opportunities, problems and outlined the importance of the personalised treatment. Key-words: bone metastasis, renal cell cancer, metastasectomy, oncological treatment, bisphosphonate, zoledronic acid A világossejtes veserák az összes malignus daganat 3%- át teszi ki, évente több mint 50 000 beteget észlelnek az Egyesült Államokban (1). A képalkotó eljárások technikai fejlõdésével és széles körû elterjedésével a tünetszegény vesedaganatok egyre korábbi stádiumban, gyakran véletlenszerûen kerülnek felismerésre. Az elsõdleges daganatok tünetszegénységére jellemzõ, hogy az Urológiai Klinika 400 vesedaganatos betegének adatait feldolgozva az esetek több mint felében a daganat véletlenszerûen, egyéb okból végzett képalkotó vizsgálat kapcsán került felismerésre (2 4). A felfedezéskor tünetmentes (incidentális) vesesejtes rákos esetekben a tumor mérete és lokális kiterjedése (stage), valamint a szövettani differenciáltság foka (grade) általában alacsonyabb, tehát ezek kisebb méretû, jobban differenciált tumorok. Ennek megfelelõen jobb a betegek észleléstõl számított betegség-specifikus túlélése, mint a tünetekkel jelentkezõ (szimptómás) tumorok esetén (az 5 éves túlélés 66 80%, szemben a szimptómás betegek 30 60%-ával). Saját megfigyelésünk szerint az, hogy a tumor incidentális vagy szimptómás-e, a kiterjedéstõl és a szövettani differenciáltság fokától független, önálló prognosztikai faktor, tehát a tünetmentes esetekben tapasztalt jobb túlélés nem csak a kisebb mérettel és a tumor differenciáltabb szöveti szerkezetével magyarázható (5). Magyarországon, a gazdaságilag fejlett országok többségétõl eltérõen, ahol a daganat gyakorisága nem mutat változást, az incidencia növekedését tapasztaljuk (6, 7). Ennek hátterében nem csak az egyre gyakrabban alkalmazott ultrahang- és CT-vizsgálatok állnak, mert az elõrehaladott, áttétes esetek száma is lassan növekszik (8, 9). Észleléskor a betegek hozzávetõlegesen 20%-ánál távoli áttétek mutathatók ki, a nephrectomiát követõen további egyharmaduknál jelentkeznek metasztázisok, tehát a vesedaganatos betegek fele számolhat betegsé- 50 Szendrõi Attila dr. és mtsai: Csontáttétet adó vesedaganat komplex kezelése