Altorjay István dr. DEOEC Gasztroenterológiai Tanszék Tápcsatornai tumorok előfordulás világstatisztikák tükrében (2002) incidencia férfiak nők totál hely M.S. CRC 550 465 472 687 1 023 152 3. 18-24 mo Gyomor 603 419 330 518 933 937 4. 8-10 mo Máj 442 119 184 043 626 162 6. 4-6 mo Nyelőcső 315 394 146 723 462 117 8. 8-10 mo Pancreas 124 841 107 465 232 306 13. 4-6 mo GI totál 2 036 238 1 241 436 3 277 674 Totál (bőr nélkül) 5 801 839 5 060 657 10 863 496 1

A GLOBOCAN (WHO) 2000 adatai alapján Europában regisztrált tápcsatornai rákok megoszlása Tápcsatornai tumorok főbb rizikótényezői Környezeti tényezők Dohányzás Alkoholfogyasztás Bételdió rágás Szájhigiéne hiányosságai Obesitás (BMI > 30) Mozgásszegény életmód Hormonális tényezők Insulin, IGF-1,2 IGFBP1-6 adiponectin Fertőző ágensek Humán papillomavirus (16) Hepatitis B virus Hepatitis C virus Helicobacter pylori Táplálkozás Húsok (vörös húsok: hem, nitrosopeptidek, O6- carboxymetyl guanine etc.) Zöldségek, gyümölcsök, rostok 2

Tápcsatornai tumorok hátterében jelentkező genetikai tényezők Örökletes tényezők a tápcsatornai tumorok 1-15 %-ában mutathatók ki CRC: FAP (APC gén 5q21) HNPCC (MMR rendszer hibái: MSH2 MLH1 MSH6 PMS2 MUTYH gén (1. krómoszóma) attenuált polyposis Peutz-Jeghers sy (LKB1/STK11 gén) Juvenilis polyposis (SMAD4) Gyomorrák: Lymch syndromában intestinalis gyomorrákok E-cadherin mutációk (CDH1) esetén diffúz gyomorrákok Pancreasrák: FAMMM (familiáris atypic multipl. mole melanoma) p16 supressor gén mutáció mellett; BRCA2 mutáció mellett nemcsak emlőrák, hanem gyakoribb pancreasrák; PRSS1 (kationos trypsinogén mutációk) CFTR (cystikus fibrosis) chr. pancreatitis esély rákra A rák természetes lefolyása Detektálható preklinikai fázis A B C D E Biológiai kezdet Szűréssel már kimutatható Tünetek jelentkezés (patient delay) Diagnózis (doctor s delay) Rák halál Halál egyéb okból 3

1. Carcinoembrionalis antigén (CEA): glucoprotein, 180 000 kd, fetális tápcsatornában, pancreasban mutatható ki. Normál érték: 3-5 ng/ml Klinikai jelentősége: colorectalis cc, követés, emlő, tüdő pancreas 2. Alfa-foetoprotein (AFP): glucoprotein, 70 000 kd, fetális máj és a petezsák termeli, 13. terhességi héten éri el a maximumát. Normál érték: 8-15 ng/ml. Klinikai jelentőség: primér májcc, nem seminoma jellegű hererák, gyomorrák, epeúti tumorok 3. CA 19-9 (szénhidrát) Normál érték: 35 U/ml alatt, klinikai jelentősége: pancreas rák, epeuti daganatok, májáttétek etc. 4. CA 72-4 (glucoprotein) normál érték: 4 mg/ml alatt, klinikai jelentősége: gyomorrák, petefészekrák. 1. Primér tumor mérete: T in situ - T4 (környezetre átterjed) 2. Regionális nyirokcsomók: N 1-3 3. Távoli metasztázisok: M0 - Mx - M1 4. Szöveti differenciáltság (grading): jól differenciált -.. - differenciálatlan 4

A szűrő teszt jellegzetességei Betegség jelen van hiányzik Teszt + valódi pozitivitás (a) fals pozitivitás(b) Teszt -- fals negativitás (c) valódi negativitás (d) beteg: a+c nem beteg: b+d Pozitiv prediktiv érték: a/a+b Negativ prediktiv érték: d/c+d Szenzitivitás: a/a+c specificitás: d/b+d Évente 300 új eset fordul elő! A nyelőcső daganatok az összes malignomák 1-2 %-át adják. Férfi: nő arány = 10:1 Férfiak között a 8. leggyakoribb daganat. 5

Malignus daganatok: laphámrák (felső 2/3), adenocc (Barrett), sarcoma, 8. leggyakoribb emésztőszervi tumor. Férfi dominancia, USA: 2,6/100000, É-Kina, Irán: 150-180/100000 Elősegiti: dohányzás, tömény ital, forró ételek, ópium, HIV, korroziv strictura, achalasia, tartós reflux, Barrett metaplasia, Tylosis palmarum et plantarum (HPV 16/18) Tünettan: dysphagia, emésztetlen táplálék hányása; occult vérzés-anaemia, massziv akut vérzés; mellkasi, epigastriális fájdalom, nyaki lgl, epigastriális tumoros tapintási lelet, göbös máj etc... 1. endoscopia, szövettan, 2. sz.e. nyeletéses rtg, (szükület hosszának megitélése, pl. stentelés előtt) 3. részletes labor, 4. mellkas CT, PET 5. endosonographia 6

Megtekintés, biopsia, cytologia Chromo-endoscopia : - 1% Lugol oldat festi a norm. laphám glycogén tartalmát, ami nem festődik, kóros lehet! - Toluidin-kék megfesti a dysplasiát, cc-t! Fluorescens spektroszkópia: 410 nm-es alacsonyenergiájú laser stimuláció után jobban látható a dysplasia! Nagyitó - zoom - endoscopia (40-80-szoros nagyitás is elérhető!) Endoscopos UH (7,5-12 - 20 MHz) a nyelőcső tumor korrekt staging-jéhez! a rétegek infiltrációjának megitélése, a nyirokcsomó érintettség megitélése, a tumor viszonya környező szervekhez, célzott biopsia lehetősége pl. lgl-ből. 7

Nyelőcső tumorok kezelése Operábilis tumor, lgl. neg. Radikális rezekció, pótlás Jelentős lokális kiterjedés, lgl?: Neoadjuvans chemoradiotherapia, utána műtét újra mérlegelendő Inoperábilis, regionális lgl: poz. Sugárkezelés + chemotherapia (5FU+ cisplatinum) Inoperábilis, távoli metast. Palliativ chemotherapia + sugárkezelés sz.sz. endoluminalis intubatio Inoperábilis, jelentős progresszióval: táplálás biztositása, stentelés, palliativ sugárkezelés, fájdalomcsillapitás átmeneti nasogastrikus tápláló szonda lehelyezése mucosectomia, kisebb elváltozásoknál photodinamiás ablativ eljárások Argon plasma koaguláció, vérzéscsillapitás tágitások (ballon, bougie) stentek lehelyezése 8

Hámeredetü daganatok Intraepithelialis neoplasia adenoma Carcinoma Adenocarcinoma - intestinalis tipus; duffúz tipus Papilláris adenocarcinoma Tubularis adenocc Mucinózus adenocc Pecsétgyürüsejtes (sigillocellularis) cc Adenosquamosus cc Laphámrák Kissejtes rák Nem differenciált rák Carcinoid (jól differenciált neuroendocrin neoplasma) Nem hámeredetü daganatok leiomyoma Schwannoma szemcséssejtes tumor glomustumor gastrointestinalis stroma tumor Kaposi sarcoma Malignus lymphoma (MALT tipusu marginális zóna B sejtes ly, köpenysejtes ly, diffúz nagy B-sejtes ly) Egyéb Áttéti tumorok 9

A világon a daganatos halálozás második leggyakoribb oka Hazánkban jelenleg a 6. helyen áll, 2005- ben 2354 új esetet fedeztek föl, (1326 ffi, 1028 nő) és 1722-en haltak meg gyomorrákban. 5 éves túlélés az USA-ban 20 %, Japánban 40%! A distális tumorok száma csökken, a proximális tumoroké viszont inkább nő. Malignus daganatok: adenocc 95 % lymphoma 3 % egyéb (pl. sarcoma) 2% Földrajzi különbségek: Japán 80/100000, Chile, Izland USA 7/100000 Elősegitő tényezők: kevés zöldség, kevés fehérje bevitel, kevés A és C-vitamin; füstölt hús, sok keményitő, magas só és nitrát bevitel, dohányzás Lokalizáció: pylorus-antrum 50% kis görbület 20% cardia 12% 10

Hajlamositó állapotok: Helicobacter pylori fertőzés, atrophiás gastritis, anaemia perniciosa, intestinalis metaplasia, rezekált gyomor (15-40 év után, 2,4x), magas életkor, valódi gyomorpolypusok (villosus adenomák!), A vércsoport, családi halmozódás Cave: nem gyógyuló gyomorfekély Étvágytalanság, korai teltség, izlés-változás, dysphagia, fogyás Occult vérzés - anaemia, massziv akut vérzés, haematemesis, melaena Fájdalom: epigastriális, tompa jellegű, esetleg övszerű Fizikális progressziós jelek: supraclavicularis lgl (Virchow), epigastriális terime, ascites, dudoros máj, kismedencei térfoglalás (Krukenberg) Labor: vashiányos anaemia, magas CA 72-4, magas CA 19-9 Paraneoplasia: migráló phlebitis, acanthosis nigricans 11

Lauren klasszifikáció: intestinalis tipus (c-erb B2 oncogen, idősebb kor diffuz tipus (K-sam) 40 év alatti rákok többsége Borrmann beosztás: I. polypoid, intraluminális II. éles szélü fekélycc., III. elmosott szélü, infiltráló fekély, IV. diffuz infiltrativ cirrhus Japán korai cc felosztás: (nem lépi át a muscularis propriae-t) I. protrudáló, polypoid II.a.b.c. superficiális III. excavalt (malignus ulcus) Goseki beosztás: I. tubularis diff., kevés cytoplasmatikus mucin (PAS) II. jól diff. + sok mucin III. rosszul diff. + kevés mucin IV rosszul diff. + sok mucin (lymphocytás és eosinophil infiltráció!) Diffúz tipusú gyomorrák Intestinális tipusú gyomorrák 12

0 stádium Tis, N0 M0 intraepithelialis tumor, lamina propria intakt. IA stádium T1, N0, M0 lamina propria, submucosa érintett IB stádium T1,N1/T2,N0 T2: muscularis propria érintett, N1: max 6 regionális lgl pozitiv II. stádium T1,N2/T2, N1 N2: max 15 regionális lgl poz. T3, N0 T3: a tumor átlépi a serosát IIIA stádium T2, N2/T3,N1/T4,N0 T4: környezettel összekapaszkodik IIIB stádium T3,N2/T4,N1 IV. stádium N3,/ bármely T+M N3: 15-nél több pozitiv lgl 13

Epidemiológiai adatok támasztják alá a H. pylori fertőzöttség és a gyomorrák előfordulás gyakoriságának párhuzamosságát; ahol csökkent az átfertőzöttség, ott csökken a gyomorrák előfordulása is. H. pylori inoculatio chr. Atrophiás gastritist okoz, ami az egyik korai rákelőző állapot. Rágcsáló modellekben a H. pylori fertőzés atrophiát, metaplasiát és rákot tud előidézni. A H. pylori eradicatió állatban igazoltan csökkenti a gyomorrák előfordulását. Gastrointestinalis polyposis formák (FAP, Peutz- Jeghers etc. genetikai tényezők, családi halmozódások Atrophiát kisérő bakteriális túlnövés a gyomorban, az achlorhydria lényegesen megváltoztatja a gyomor baktérium flóráját. A rák kialakulásakor a gyomor baktérium tartalmának túlnyomó része már nem Helicobacter pylori! Krónikus gyulladásos aktivitás is kofaktora a rák kialakulásának. A gyomorrák őssejtek között részben csontvelői eredetüek is vannak. Dohányzás 14

Endoszkópia Gyomor rtg passage, ürülés, scirrhus Egyéb képalkotók, UH, Hydro-CT Laborvizsgálatok: anaemia, vashiány, serum pepsinogén, tumor markerek (CA 72-4, CA 19-9, CEA) Speciális mutációk: E-cadherin, HLA DQB1 0301, ill. 0401 IL-1 ß polymorphismus (31T+, 511T+) genotipusok mellett nő az atrophia és cc (El-Omar 2000 Nature) 1. Endoscopos mucosa-rezekció: 2 cm-nél kisebb, EUS negativ; ESD (endoscopos submucosa dissectio) 2. Kurativ rezekció: Billroth II, totál gastrectomia, regionális lymphadenectomia, sz.e. splenectomiával 3. Inoperabilitás esetén: palliativ rezekció, palliativ anastomosis készités 15

Palliativ Chemotherapia - Következtetések A chemotherapia javitja a túlélést és az életminőséget a best supportive care -hez (BSC) képest. Számos új szer és ezek kombinációja jelent meg a gyomorrák kezelésében: TCF, XP, EOX & FLO, ezek hatékonyabb palliativ kezelést tesznek lehetővé. Mindenképpen érdemes további randomizált vizsgálatokra törekedni biológiai szerek kombinálásával(e.g., biologicals ToGa-Trial). Érvek a preoperativ chemotherapia mellett A hagyományos kezelés korlátozott eredményessége Jobb hatásfok a még intakt tumor érellátás mellett Jobb tolerancia A beteg viszonylag jobb általános állapota A primér tumor downstaging-je után jobb rezekabilitás lehet A therapiás válasz prognosztikus értékü lehet. 16

A perioperativ morbiditás és mortalitás növelése nélkül tünik kivitelezhetőnek. A betegek közel 50%-ában esély mutatkozik az R0 rezekcióra olyan betegeknél, akiknél megelőzően priméren irrezekábilisnek minősitették a folyamatot. Az aktiv, hatékony és elfogadott protokollok neoadjuváns alkalmazását érdemes mérlegelni valamennyi T3,T4 or N+ M0 stádiumú, viszonylag jó állapotú páciens esetében 1. 1 GI World Congress on GI Cancer Consensus 2006 Adjuváns chemotherapia - Következtetések A kurativ rezekción átesett betegek több, mint felében alakul ki lokális recidiva 1,2 Az adjuváns chemotherapiára vonatkozó meta-analysisek, a halál kockázatának csökkenését 12% és 28% 3 közé teszik, de régi chemotherapiás rezsimek Kis betegszámú, individuális tanulmányok A régebbi meta-analysisek eredményeit újabb prospektiv tanulmányokban kellene megerősiteni. Több új, kombinációs kezelést kellene kipróbálni adjuváns formában is. Különösképpen mérlegelendő ez akkor, ha a recidiva kockázata nagy, ill. ha a sebészi ellátás nem volt kielégitő... 1. Gunderson L, Sosin H. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1982;8:1 11. 2. Wisbect W, et al. Radiother Oncol 1986;7:13 18. 3. Studies included: Hermans 1994; Earle 1999; Mari 2000; Panzini 2002; Janunger 2002. 17

A GIST a felső tápcsatorna interstitialis (Cajal) sejtjeiből, stromális sejtekből alakul ki, a tápcsatorna leggyakoribb sarcomaféle daganata, 60 %-ban a gyomorban, 30 %-ban a vékonybélben található, viszonylag gyorsan metasztatizál. Ezek a tumorok elkülönithetők az egyéb sarcomáktól. A tumorsejtek felszinén egy Kit-nek nevezett protein található (CD117), ami a protooncogen c-kit terméke, és aminek intracellularis része folyamatos aktivitású tyrosin kinase-ként működik. Amennyiben nem műthető, kiterjedt formával állunk szembe, jó hatásfokkal alkalmazható az imatinib (korábban STI571), - (Glivec, 400 mg/nap, per os) néven ismert és a Philadelphia + CML-ben már sikerrel alkalmazott tyrosine kinase bénitó. (Bcr-Abl-, Kitprotein-, PDGF receptor β-tyrosine kinase-ok gátlása.) 18