A kockázatkezelési terv összefoglalása Termék: Torvatec Kombi

A kockázatkezelési terv összefoglalása Termék: Torvatec Kombi Hatóanyag(ok) Atorvasztatin Amlodipin Érintett termék(ek) (márkanév/márkanevek): Torvatec Kombi A forgalombahozatali engedély jogosultja (MAH) Aramis Pharma Hungary Kft, az Alvogen Lux Holdings leányvállalata, Adatrögzítési pont e modul esetében: 2011. szeptember 5. A kockázatkezelési terv verziójának száma a modul utolsó frissítése időpontjában: 01 A farmakovigilanciáért felelős személy (QPPV) neve Alina Ioana Tudor/ MD QPPV aláírása A kockázatkezelési tervért felelős kapcsolattartó személy A kapcsolattartó személy e-mail címe vagy telefonszáma Alina Ioana Tudor/ MD EU QPPV- farmakovigilancia vezető Alvogen Farmakovigilancia Osztály Alina.Tudor@alvogen.com Pharmacovigilance@alvogen.com Mobil: +(40) 745 153075 Vezetékes telefon: +(40) 21 351 0286 Fax: +(40) 21 351 0290 ALVOGEN IPCo S.ar.l info@alvogen.com 5, Rue Heienhaff Luxembourg www.alvogen.com L-1736 Senningerberg

BEVEZETÉS A dokumentum az atorvasztatinra/amlodipinra (Torvatec kombi) vonatkozó kockázatkezelési terv (KKT) összefoglalóját tartalmazza, amelynek jóváhagyására Magyarországon nemzeti eljárással 2012. január 23-án került sor. E tudományos összefoglaló a magyar jogszabályok követelményeinek teljesítése céljából a Bizottság végrehajtási rendeletében meghatározott új formátumnak és tartalomnak, illetve a GVP V. moduljában leírtaknak megfelelően készült a laikus olvasó számára. A forgalomba hozatali engedély jogosultja benyújtotta a 2011. szeptember 5-i adatrögzítési pontnál készült kockázatkezelési terv 01. verzióját, amely a Torvatec kombi szabad kombináció alkalmazása esetén a kezelési hibákkal, illetve a beteg compliance hiányának tulajdonítható hatástalansággal kapcsolatos lehetséges kockázatokat tárgyalja. A Torvatec Kombi két termék, az Torvatec (atorvasztatin) és az Amlozek (amlodipin) szabad kombinációját tartalmazó gyógyszerkészítmény. A Torvatec Kombi összecsomagolt formában tartalmaz Torvatec 10 mg vagy 20 mg filmtablettát, illetve Amlozek 5 mg vagy 10 mg tablettát. A Torvatec 10 mg vagy 20 mg filmtabletta: fehér színű, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta. Amlozek 5 mg és 10 mg tabletta: fehér színű, kerek, lapos tabletta, egyik oldalán törővonallal, másik oldalán 5, ill. 10 jelzéssel ellátva. A Torvatec Kombi azon felnőtt betegek számára javasolt szubsztitúciós kezelésként, akiknél a magas vérnyomás (krónikus stabil koronária-betegséggel, vagy anélkül) mellett primér hiperkoleszterolémiában (beleértve a familiáris eredetű hiperkoleszterolémia heterozigóta formáját is) vagy kevert hiperlipidémiában (IIa és IIb típusnak megfelelő a Fredrickson-féle osztályozás szerint), illetve homozigóta familiáris eredetű hiperkoleszterolémiában szenvednek, és ugyanolyan dózisú atorvasztatin és amlodipin monokomponensű készítménnyel kontrolálható a betegségük, mint az Torvatec Kombi atorvasztatin és amlodipin dózisai. 2

1 A KKT összefoglaló táblázatainak elemei 1.1 A biztonsági kockázatokat összefoglaló táblázat A biztonsági kockázatok összefoglalása Jelentős lehetséges kockázatok Kezelési hibák Hatásosság hiánya (A készítmény hatástalansága) 1.2 A farmakovigilancia tervben szereplő, folyamatban lévő és tervezett további FV vizsgálatokat/tevékenységeket tartalmazó táblázat Nem értelmezhető 1.3 A forgalomba hozatal engedélyezését követően alkalmazandó hatékonyságfejlesztési terv összefoglalása Nem értelmezhető 1.4 A kockázatminimalizálási intézkedéseket tartalmazó összefoglaló táblázat Biztonsági kockázat Jelentős lehetséges kockázatok Rutin kockázatminimalizálási intézkedések Kezelési hiba Rutin farmakovigilancia Egészségügyi szakembereknek szóló levelek A gyógyszerkészítmény hatástalansága Rutin farmakovigilancia Egészségügyi szakembereknek szóló levelek További kockázatminimalizálási intézkedések A forgalomba hozatali engedély jogosultja az egészségügyi szakembereknek szóló leveleket küld szét a compliance lehetséges hiánya tudatosításának növelése érdekében. A forgalomba hozatali engedély jogosultja nyomonköveti a PT kezelési hibát mutató eseteket A forgalomba hozatali engedély jogosultja az egészségügyi szakembereknek szóló leveleket küld szét a compliance lehetséges hiánya tudatosításának növelése érdekében. A forgalomba hozatali engedély jogosultja nyomonköveti a PT gyógyszerkészítmény hatástalanságát mutató eseteket 2 A nyilvános összefoglaló elemei 3

2.1 A betegség epidemiológiájának áttekintése A Torvatec Kombi az esszenciális hipertónia kezelésére szolgál. A becslések szerint a 35-74 év közötti felnőttek körében a hipertónia előfordulási gyakorisága 1 körülbelül 30% és 60% között mozog az európai országokban. Európa és Észak-Amerika általános populációjában a 65 és 74 év közötti korcsoport 50-80%-a hipertóniában szenved. A populáció átlagos vérnyomásértéke tekintetében általában észak-dél, illetve kelet-nyugat irányú változás figyelhető meg: az értékek az észak-, illetve kelet-európai országokban magasabbak. Az elmúlt két évtizedben a legtöbb európai országban csökkent a populáció átlagos vérnyomásértéke, de a populáció öregedése és az elhízottság növekvő gyakorisága megállíthatja ezt a tendenciát. A magas vérnyomásban szenvedők körében a betegség tudatosítása viszonylag alacsony, körülbelül 30-70% között mozog a különböző országokban. 60 éves korig a vérnyomás általában alacsonyabb a nőknél, mint a férfiaknál, míg hatvan év felett hasonló vagy némileg magasabb lehet. A Torvatec Kombi a diszlipidémia kezelésére szolgál. A diszlipidémia igen gyakori az egészségügyi alapellátásban (átlagosan 76%). Az orvosok a férfiak 48,6%-ánál, illetve a nők 39,9%-ánál állapítottak meg diszlipidémiát. Az életstílus megváltoztatásával csupán a betegek mintegy 10%-ánál sikerült a diszlipidémiát kontrollálni. A gyógyszeres kezelés a betegek nagyobb arányánál (a férfiak 34,1%-a, illetve a nők 26,7%-a) bizonyult sikeresnek a betegség kontrollálásában. A diagnózis megállapításának és a betegség későbbi gyógyszeres kezeléssel történő kontrollálásának esélye nagyobb volt a férfiak körében (PRR 1,15; 95%-os KI: 1,12-1,17), azoknál a betegeknél, akiknél egyidejűleg kardiovaszkuláris kockázati tényezők is jelen voltak, a hipertóniában (PRR 1,20; 95%-os KI: 1,05-1,37) és kardiovaszkuláris betegségben (PRR 1,46; 95%- os KI: 1,29-1,64) szenvedő betegeknél, korábban szívinfarktuson átesett betegeknél (PRR 1,32; 95%- os KI: 1,19-1,47), illetve abban az esetben, ha a beteg tudta, hogy magas vérnyomásban szenved (PRR 1,18; 95%-os KI: 1,04-1,34), illetve tudta, hogy korábban szívinfarktuson esett át (PRR 1,17; 95%-os KI: 1,23-1,53). Michael 2 és mtsai (2004) felmérték az egyidejűleg előforduló hipertónia és diszlipidémia gyakoriságát az általános veterán populációban, illetve külön a diabétesz mellitusban szenvedők körében, majd összehasonlították a kardiovaszkuláris betegség gyakoriságát az izolált, illetve az egyidejűleg hipertóniában és diszlipidémiában szenvedő csoportok között. A Veteránügyi Osztály 6 orvosi központjában egy retrospektív kohorsz vizsgálatra került sor, amelyben 371.221 beteg vett részt, akik 1998. október 1-je és 2001. szeptember 30-a között bármilyen okból az orvosnál jelentkeztek. Az izolált vagy egyidejű hipertóniában és diszlipidémiában szenvedő betegek arányát a diagnózissal, a gyógyszeres kezeléssel, a laboratóriumi leletekkel és az életjelekkel kapcsolatos információk alapján becsülték meg, és a kardiovaszkuláris betegségben szenvedő betegek életkor szerint korrigált arányát összehasonlították a csoportok között. Megállapítást nyert, hogy a betegek 57,8%-a hipertóniában vagy diszlipidémiában, illetve 30,7%-a mindkettőben szenvedett. A betegek hatvan százaléka diabétesszel küzdött; ezek 66,3%-a egyidejűleg hipertóniában és diszlipidémiában is szenvedett. A koszorúér-betegség előfordulási gyakorisága gyakran kétszer nagyobb volt az egyidejű betegségekben szenvedők körében, mint azoknál, akik csak egy betegségben szenvedtek. A stroke és a perifériás érbetegség gyakorisága szintén magasabb volt azoknál a betegeknél, akiknél mindkét betegség jelen volt. Az említett kardiovaszkuláris betegségek gyakoribbak voltak a diabéteszben szenvedő egyéneknél. A kardiovaszkuláris betegség gyakorinak bizonyult az idősebb, főként amerikai férfi veteránokból álló populációban. (Am J Manag Care. 2004; 10:926-932). 4

Az esszenciális hipertóniában szenvedő célpopulációban a következő társbetegségekről számoltak be: idiopátiás gyulladásos myositis, diabétesz, ischaemiás szívbetegség 3, szubklinikai Cushingszindróma, primér aldoszteronizmus, krónikus vesebetegség 4, balkamrai diszfunkció. Az esszenciális hipertóniában és diszlipidémiában szenvedő célpopulációban a következő társbetegségekről számoltak be: alkoholizmus, diabétesz mellitus, obezitás, passzív dohányzás, dohányzás, stressz, policisztás petefészek szindróma, vesebetegség. 2.2 A kezelés előnyeinek összefoglalása Jelenlegi kezelési aranystandardok: A hipertónia kezelésére számos gyógyszer áll rendelkezésre, míg a diszlipidémia kezelésére alkalmas készítmények száma igen korlátozott; a két betegség egyidejű kezelésének sarokköve továbbra is az életstílus váltás marad, ideértve az étrendváltást is. A hipertónia kezelésében a leggyakrabban használt gyógyszerek a diuretikumok, a béta-blokkolók vagy a hosszú hatástartamú dihidropiridin kalciumcsatorna-blokkoló, míg a diszlipidémia kezelésében a hepatikus hidroximetil-glutaril-koenzim-a (HMG-CoA) reduktáz inhibitorok (sztatinok). Torvatec Kombi terápiás eszköztár: A Torvatec Kombi két termék, az Torvatec (atorvasztatin) és az Amlozek (amlodipin) szabad kombinációját tartalmazó gyógyszerkészítmény. Az atorvasztatin a HMG-CoA-reduktáz hatásának szelektív, kompetitív inhibitora. Az amlodipin egy kalciumion-beáramlás gátló szer, amely a dihidropiridinek gyógyszerosztályához tartozik. Az atorvasztatin csökkenti az LDL ( rossz ) koleszterinszintet, a trigliceridszintet és egyéb lipidek/zsírok szintjét a vérben, növeli a HDL ( jó ) koleszterinszintet, illetve csökkenti a teljes koleszterinszint és HDL-koleszterszint arányát (TC: HDL-C arány). Ez az arány a rossz és a jó koleszterin közötti egyensúlyt mutatja. Az amlodipin ellazítja a vérereket, ami a vérnyomás csökkenéséhez vezet, és ezáltal a szívnek nem kell annyira keményen dolgoznia. Együttes hatásuk nyomán a vérerek kitágulnak és ellazulnak, ami a vérnyomás csökkenéséhez vezet, és így hozzájárul a koleszterinszint vagy a vérben lévő egyéb zsírok (pl. trigliceridek) koncentrációjának csökkentéséhez. Így a vér könnyebben tud áramlani a szervezetben, és ezáltal a szívnek nem kell annyira keményen dolgoznia. Rövid nyilatkozat azzal a követelménnyel kapcsolatban, amely alapján a gyógyszerkészítmény értékelése történt: Amlodipin Hipertóniás betegeknél a napi egyszeri adag klinikailag szignifikáns mértékben 24 órán át csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind álló helyzetben. A hatás lassan alakul ki, ezért akut hipotónia kialakulása az amlodipin alkalmazásakor nem jellemző. Angina pectorisban az amlodipin napi egyszeri adagja növeli a teljes terhelhetőségi időt, és az anginás roham, illetve az 1 mm-es ST depresszió felléptéig eltelt időtartamot, valamint csökkenti az anginás rohamok gyakoriságát és a nitroglicerin tabletta szükségletet. Az amlodipin nem hozható összefüggésbe káros metabolikus hatásokkal vagy a plazmalipidek változásával, asztmában, diabéteszben és köszvényben szenvedő betegeknek is adható. Atorvasztatin A HMG CoA-reduktáz inhibitorokkal (lipidcsökkentő szerek) folytatott kezelés csupán egy összetevőjét képezi a hiperkoleszterolémiával összefüggő atheroscleroticus érbetegség jelentős kockázatával élő egyéneknél alkalmazott, több kockázati tényezőt célzó beavatkozásnak. A gyógyszeres kezelést az étrendváltoztatás kiegészítéseként ajánlott alkalmazni, ha a telített zsírokban és koleszterinben szegény étrend, illetve egyéb nem gyógyszeres kezelés önmagában nem bizonyul elégségesnek. A 5

koszorúér-betegségben (CHD) szenvedő vagy a CHD több kockázati tényezőjével élő betegeknél az atorvasztatin kezelés az étrendváltoztatással egyidejűleg is megkezdhető. Atorvasztatin és amlodipin Az atorvasztatin és az amlodipin hatékonyságát már a két készítmény klinikai fejlesztése során kimutatták. Mind az atorvasztatint, mind az amlodipint már több éve (legalább 10 éve) széles körben alkalmazzák, és minden európai országban törzskönyvezték. Az atorvasztatin és amlodipin kombinációjának indoklása több fiziopatológiai mechanizmusra kifejtett szinergikus hatásukra, valamint farmakokinetikai kompatibilitásukra alapul. Az összecsomagolt készítmény formájában nyújtott szabad kombináció előnye az, hogy leegyszerűsíti a gyógyszerfelírási gyakorlatot, ami a protokoll orvosok általi jobb betartását segíti elő. Lehetséges szinergia a lipidcsökkentés és a vérnyomáscsökkentés között az Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial vizsgálatban (ASCOT - Angol-skandináv kardiológiai kimenetel vizsgálat ). Az összesen 19.257 hipertóniás beteget véletlenszerűen az amlodipin-alapú kezelésben részesített vagy az atenolol-alapú kezelésben részesített csoportba sorolták. Ezek közül 10.305 beteget, akinek összkoleszterinszintje 6,5 mmol/l volt, tovább randomizálták a napi 10 mg atorvasztatinra vagy placebóra. Ebben az elemzésben az atorvasztatin koszorúér-betegségre, kardiovaszkuláris eseményekre és stroke-ra kifejtett hatásait a placebó hatásaival hasonlították össze az amlodipinalapú kezelésben, illetve az atenolol-alapú kezelésben részesülő betegeknél. Az ASCOT vizsgálat lipidcsökkentő ágában (LLA) az atorvasztatin összeségében csökkentette a következők elsődleges végpontjának relatív kockázatát: 36%-kal a nem halálos kimenetelű szívinfarktus és a halálos kimenetelű CHD események (HR: 0,64, KI: 0,50-0,83, p<0,0005), 21%-kal az összes kardiovaszkuláris események (HR: 0,79, KI: 0,69-0,90, p<0,0005), illetve 27%-kal a stroke esetében (HR: 0,73, KI: 0,56-0,96, p<0,024). Emellett az atorvasztatin 53%-kal csökkentette a CHD események relatív kockázatát (HR: 0,47, KI: 0,32-0,69, p< 0,0001) az amlodipin-alapú kezelésben részesített, illetve 16%-kal (HR: 0,84, KI: 0,60-1,17, p: nem szignifikáns) az atenolol-alapú kezelésben részesített betegek esetében (p< 0,025 heterogenitásra). Az atorvasztatin összes kardiovaszkuláris eseményre vagy stroke-ra kifejtett hatásai tekintetében nincs különbség az amlodipinnel (HR: 0,73, KI: 0,60-0,88, p<0,005, illetve HR: 0,69, KI: 0,45-1,06, p: nem szignifikáns) és az atenolollal kezelt betegek között (HR: 0,85, KI: 0,71-1,02, p: nem szignifikáns, illetve HR: 0,76, KI: 0,53-1,08, p: nem szignifikáns). A vérnyomás és a lipidparaméterek tekintetében a két vérnyomáscsökkentő kezelésben részesülő csoport között megfigyelt (placebó szerint korrigált) különbségek nem magyarázzák meg a CHD kimenetek tekintetében észlelt különbségeket. Ezek az eredmények, amelyek a CHD események megelőzésében alkalmazott atorvasztatin-alapú, illetve amlodipin-alapú kezelés közötti látszólagos kölcsönhatásra utalnak, csekély jelentőségűek. Amlodipin Alkalmazása koszorúér-betegségben (CAD) szenvedő betegeknél Az amlodipin hatékonyságát koszorúér-betegségben (CAD) szenvedő betegek klinikai eseményeinek megelőzésében igazolták az 1997 beteggel végzett független, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebó-kontrollált CAMELOT vizsgálatban (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Két éven keresztül 663 beteget 5-10 mg amlodipinnel, 673 beteget 10-20 mg enalaprillal és 655 beteget placebóval kezeltek, a sztatinokkal, béta-blokkolókkal, diuretikumokkal és acetilszalicilsavval folytatott standard terápia mellett. Az eredmények azt mutatják, hogy koszorúér-betegek esetében az amlodipin kezelés csökkentette a nem kívánt kardiovaszkuláris események számát és az angina miatti hospitalizációt és a revaszkularizáció szükségességét. Alkalmazása szívelégtelenségben szenvedő betegeknél 6

Hemodinamikai vizsgálatok, valamint NYHA II-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeken terheléssel végzett, kontrollált klinikai vizsgálatok szerint a Norvasc (amlodipin) a betegek klinikai állapotát a terhelhetőség, a bal kamrai ejekciós frakció és a klinikai tünetek alapján megítélve nem rontotta. Egy placébóval kontrollált vizsgálat (PRAISE) során, amit NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő, digoxint, diuretikumot és ACE-gátlót szedő betegeken végeztek, a Norvasc kiegészítő adása nem vezetett a szívelégtelenségben szenvedő betegek mortalitásának, illetve a kombinált mortalitás és morbiditás kockázatának növekedéséhez. Egy Norvasc-kal végzett hosszú távú, placebó-kontrollos utánkövetéses vizsgálatban (PRAISE-2) ischaemiás szívbetegség meglétére utaló klinikai tünetek vagy vizsgálati leletek nélküli, NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegekben ACE-gátlók, szívglikozidok és diuretikumok állandó dózisának szedése mellett a Norvasc-nak nem volt hatása az összmortalitásra, illetve a kardiovaszkuláris mortalitásra. Ugyanebben a betegpopulációban a Norvasc-kal összefüggésben a pulmonális ödémáról szóló jelentések száma növekedett. Az Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében (ALLHAT) vizsgálat Az Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében ALLHAT) klinikai vizsgálatban enyheközepes fokú hipertoniában hasonlították össze az újabb gyógyszeres terápiás rezsimeket: 2,5-10 mg/nap amlodipin (kalcium csatorna blokkoló) és/vagy 10-40 mg/nap lizinopril (ACE-gátló), mint az egyik lehetséges első vonalbeli kezelést a tiazid típusú diuretikum (12,5-25 mg/nap klórtalidon) hagyományos kezeléssel. A kardiovaszkuláris kimenetek tekintetében nem volt jelentős különbség az amlodipin-alapú, illetve a tiazid diuretikum-alapú kezelés között. Atorvasztatin Atherosclerosis Az originális készítménnyel végzett, Reversing Atherosclerosis with Agressive Lipid-Lowering (REVERSAL - Az atherosclerosis folyamatának visszafordítása agresszív lipidcsökkentéssel című) vizsgálatban az angiográfiás vizsgálat során intravaszkuláris ultrahangvizsgálattal (IVUS) mérték a 80 mg atorvasztatinnal való intenzív, és a 40 mg pravasztatinnal végzett standard lipidcsökkentő kezelés hatását a koszorúerek atherosclerosisára koszorúér-betegségben szenvedő betegekben. Ebben a randomizált, kettős vak, multicentrikus, kontrollált klinikai vizsgálatban 502 betegnél végezték el az IVUS vizsgálatot a kiinduláskor, illetve a vizsgálat 18 hónapjában. Az atorvasztatin-csoportban (n=253) az atherosclerosis nem progrediált. Az atorvasztatin-csoportban az LDL-koleszterinszint a kiindulási 3,89 mmol/l 0,7 (150 mg/dl 28) értékről átlagosan 2,04 mmol/l 0,8 (78,9 mg/dl 30) értékre csökkent. Ugyanakkor a pravasztatin-csoportban az LDL-koleszterinszint a kiindulási 3,89 mmol/l 0,7 (150 mg/dl 26) értékről átlagosan 2,85 mmol/l 0,7 (110 mg/dl 26) értékre csökkent (p 0,0001). Az atorvasztatin ugyancsak szignifikánsan, 34,1%-kal csökkentette az átlagos összkoleszterinszintet (pravasztatin: - 18,4%, p 0,0001), 20%-kal az átlagos trigliceridszintet (pravasztatin: -6,8%, p 0,0009), és 39,1%-kal az átlagos apolipoprotein-b-szintet (pravasztatin: -22,0%, p<0,0001). Az atorvasztatin 2,9%-kal növelte az átlagos HDL-koleszterinszintet (pravasztatin: +5,6%, p=nem szignifikáns). Az atorvasztatin csoportban a C-reaktív protein-szint (CRP) átlagosan 36,4%-kal csökkent, a pravasztatin-csoportban észlelt 5,2%-os csökkenéshez képest (p 0,0001). A vizsgálati eredményeket a 80 mg-os hatáserősség alkalmazásával nyerték, ezért az adatok nem extrapolálhatók kisebb hatáserősségekre. A biztonságosságra és tolerálhatóságra vonatkozó adatok a két kezelési csoportban hasonlóak voltak. Ebben a vizsgálatban nem vizsgálták az atorvasztatinnal 7

elért intenzív lipidcsökkentés kardiovaszkuláris morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatását. Ezért ezeknek a képalkotó vizsgálatokkal kapott eredményeknek nem ismert a klinikai jelentősége a kardiovaszkuláris események primer és szekunder prevenciójában. Akut koszorúér-szindróma Az originális készítménnyel végzett MIRACL-vizsgálatban ( Effects of Atorvastatin on Early Recurrent Ischaemic Events in Acute Coronary Syndrome - Az Atorvasztatin hatása a korai rekurráló ischaemiás eseményekre akut koronária szindrómában ) 80 mg atorvasztatin hatását értékelték 3086 (atorvasztatin n=1538; placebó n=1548), akut koronária szindrómás betegben (non-q szívinfarktus vagy instabil angina). A kezelés a kórházi felvételt követő akut fázisban kezdődött és 16 hétig tartott. A napi 80 mg atorvasztatin kezelés növelte az elsődleges kombinált végpont (melyet a következőképp határoztak meg: bármely okból bekövetkezett halál, nem halálos kimenetelű myocardialis infarktus, újraélesztett szívmegállás, vagy visszatérő, tüneteket okozó, sürgős kórházi újrafelvételt igénylő, igazolt myocardialis ischaemia) bekövetkezéséig eltelt időt, ez 16%-os (p=0,048) rizikócsökkenést jelzett. Ez főleg a visszatérő, tüneteket okozó igazolt miokardiális ischaemia miatti sürgős kórházi újrafelvétel szignifikáns, 26%-os (p=0,018) csökkenésének volt tulajdonítható. Kardiovaszkuláris betegségek megelőzése Az originális készítménnyel végzett Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial vizsgálat ( Angolskandináv kardiológiai kimenetel vizsgálat ) lipidcsökkentő ágában (ASCOT-LLA), az atorvasztatin halálos és nem halálos kimenetelű koszorúér-betegségre gyakorolt hatását értékelték. A betegek hipertóniások voltak, 40-79 év közöttiek, még nem volt szívinfarktusuk, vagy nem kezelték őket anginával, és összkoleszterinszintjük (TC) 6,5 mmol/l (251 mg/dl) volt. Ezen kívül minden betegnek legalább három további kardiovaszkuláris kockázati tényezője is volt az előre meghatározott kockázati tényezőkből: férfi nem, 55 év, dohányzás, diabétesz, koszorúér-betegség előfordulása első fokú rokonnál, összkoleszterin:hdl-koleszterin arány 6, perifériás érbetegség, bal kamra hipertrófia, korábbi cerebrovaszkuláris esemény, specifikus EKG-eltérések, proteinuria/albuminuria. Nem minden bevont beteget tekintettek az első kardiovaszkuláris eseményre nagy kockázatúnak. A betegek amlodipin- vagy atenolol-alapú vérnyomáscsökkentő kezelést, valamint vagy napi 10 mg atorvasztatint (n=5168) vagy placebót (n=5137) kaptak. Az összmortalitás és a kardiovaszkuláris mortalitás nem csökkent szignifikáns mértékben (185 vs. 212 esemény, p=0,17 és 74 vs. 82 esemény, p=0,51). A nem szerinti alcsoport-analízisben (81% férfi, 19% nő) az atorvasztatin kedvező hatása csak a férfiakban volt megfigyelhető, a nők esetében nem érvényesült, valószínűleg a nők alcsoportjában tapasztalható alacsony eseményszám miatt. Az összés a kardiovaszkuláris mortalitás a nőbetegekben szám szerint magasabb volt, de ez az érték nem volt statisztikailag szignifikáns (38, illetve 30; 17, illetve 12). Jelentős terápiás interakciót figyeltek meg a bázis vérnyomáscsökkentő kezeléssel. Az atorvasztatin hatására az elsődleges végpont (halálos kimenetelű CHD és nem halálos kimenetelű szívinfarktus) gyakorisága jelentősen csökkent az amlodipinnel kezelt betegekben (kockázati arány 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), de azokban nem, akiket atenolollal kezeltek (kockázati arány 0,83 (0,59-1,17), p=0,287). Az atorvasztatin halálos és nem halálos kimenetelű kardiovaszkuláris betegségekre gyakorolt hatását az originális készítménnyel végzett, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS - Együttműködésen alapuló atorvasztatin diabétesz vizsgálat ) elnevezésű, randomizált, kettős-vak, multicentrikus, placebó-kontrollos vizsgálatban is értékelték, 2-es típusú diabéteszben szenvedő, 40-75 év közötti betegek részvételével, akiknél előzőleg nem fordult elő kardiovaszkuláris betegség, valamint LDL-koleszterin értékük 4,14 mmol/l (160 mg/dl), triglicerid értékük 6,78 mmol/l (600 mg/dl) 8

volt. Továbbá minden betegnél fennállt legalább egy a következő kockázati tényezőkből: hipertónia, aktív dohányzás, retinopátia, microalbuminuria vagy macroalbuminuria. Nem mutatkozott különbség a kezelés hatásában a betegek nemét, életkorát vagy kiindulási LDL-koleszterinszintjét figyelembe véve. Kedvező trend volt megfigyelhető a mortalitási arányban (82 haláleset a placebó-csoportban, versus 61 haláleset az atorvasztatin-csoportban, p=0,0592). Rekurrens stroke A Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL - A stroke prevenciója agresszív koleszterinszint csökkentéssel ) elnevezésű vizsgálatban napi 80 mg atorvasztatin vagy placebo hatását értékelték a stroke előfordulására 4731 beteg részvételével, akiknél a megelőző 6 hónapban stroke vagy tranziens ischaemiás attack (TIA) fordult elő, de akiknek koszorúér-betegség (CHD) nem szerepelt a kórelőzményükben. A betegek 60%-a férfi volt, életkoruk 21-92 év (az átlag életkor 63 év) volt, az átlagos kiindulási LDL-koleszterinszintjük 3,4 mmol/l (133 mg/dl) volt. Az atorvasztatin kezeléssel elért átlagos LDL-koleszterinszint 1,9 mmol/l (73 mg/dl) volt, míg a placebó-kezeléssel 3,3 mmol/l (129 mg/dl). Az átlagos követési idő 4,9 év volt. A napi 80 mg atorvasztatin az elsődleges végpont halálos vagy nem halálos stroke rizikóját a placebóhoz képest 15%-kal csökkentette (kockázati arány 0,85; 95%-os KI: 0,72-1,00; p=0,05; ill. 0,84; 95%-os KI: 0,71-0,99; p=0,03). Az össz-halálozás 9,1% volt (216/2365) az atorvasztatin-csoportban, szemben a placebó-csoportban észlelt 8,9%-kal (211/2366). Egy post-hoc értékelésben 80 mg atorvasztatin csökkentette az ischaemiás stroke előfordulását (218/2365; 9,2% vs. 274/2366; 11,6%; p=0,01), és növelte a haemorrhagiás stroke előfordulását (55/2365; 2,3% vs. 33/2366; 1,4%; p=0,02) a placebó-csoporttal összehasonlítva. A haemorrhagiás stroke kockázata megnövekedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően haemorrhagiás stroke fordult elő (7/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebo; kockázati arány 0,46; 95%-os KI: 0,84-19,57) és az ischaemiás stroke kockázata közel azonos volt a két csoportban (3/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebó; kockázati arány 1,64; 95%-os KI: 0,27-9,82). A haemorrhagiás stroke kockázata nagyobb volt azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően lacunaris stroke fordult elő (20/708 atorvasztatin vs. 4/701 placebo; kockázati arány 4,99; 95%-os KI: 1,71-14,61), de ugyanakkor az ischaemiás stroke kockázata csökkent ezeknél a betegeknél (79/708 az atorvasztatin-csoportban vs. 102/701 a placebó-csoportban; kockázati arány 0,76; 95%-os KI: 0,57-1,02). Lehetséges, hogy a stroke-kockázat összességében nő azoknál a betegeknél, akik a 80 mg atorvasztatinnal való kezelés megkezdése előtt lacunaris infarktuson estek át. A korábban haemorrhagiás stroke-on átesett betegek alcsoportjában az összhalálozás 15,6% (7/45) volt atorvasztatin kezelés mellett, szemben a placebó-csoportban észlelt 10,4%-kal (5,48). A korábban lacunaris infarktuson átesett betegek összhalálozása 10,9% (77/708) volt atorvasztatin mellett, szemben a placebó-csoportban tapasztalt 9,1%-kal (64/701). Az eredmények közérthető nyelven A CAMELOT vizsgálat (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis) eredményei arra utalnak, hogy a koszorúér-betegek esetében az amlodipin kezelés csökkentette a nem kívánt kardiovaszkuláris események számát, az angina miatti hospitalizációt és a revaszkularizáció szükségességét. Az Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial vizsgálat lipidcsökkentő ágában (ASCOT-LLA) és a Collaborative Atorvastatin Diabetes Study vizsgálatban az atorvasztatin halálos és nem halálos kimenetelű kardiovaszkuláris betegségre gyakorolt hatását értékelték. Az Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial vizsgálat lipidcsökkentő ágában (ASCOT-LLA) kapott eredmények arra utalnak, hogy a kezelés és a kiinduláskor használt 9

vérnyomáscsökkentő terápia között szignifikáns kölcsönhatás létezik. Az amlodipinnel kezelt betegeknél az atorvasztatin jelentősen csökkentette az elsődleges végpont (halálos kimenetelű koszorúér-betegség) és a nem halálos kimenetelű szívinfarktus gyakoriságát. A Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) vizsgálat arra utal, hogy a napi 80 mg atorvasztatin az elsődleges végpont halálos vagy nem halálos stroke rizikóját a placebóhoz képest 15%-kal csökkentette. A forgalomba hozatal után kapott adatok, amelyek befolyásolják a hatékonyságot A Torvatec Kombi 2012 áprilisában került piacra Magyarországon. A 2012. áprilisa és 2012. július 23- a közötti jelentési időszakban a Torvatec Kombi-t világszerte történő alkalmazását 1437 kezelési betegévre becsülték az atorvastatin esetében, illetve 2106 kezelési betegévre az amlodipin esetében; a készítményeket a WHO által meghatározott napi dózisban alkalmazták: 5 mg amlodipin, illetve 20 mg atorvasztatin. E készítmény adagolásának gyakorisága a beteg reakciójától, a felírt készítménytől és/vagy a kezelési javallattól függően változik. A KKT összefoglalójának elkészítésekor nem álltak rendelkezésre a javallat jelentős megváltoztatásával kapcsolatos adatok. A forgalomba hozatalt követően gyűjtött adatok arra utalnak, hogy ez nem befolyásolja a Torvatec Kombi hatékonyságát, ezért nem kellett jelentős intézkedéseket hozni a gyógyszerkészítmény biztonságára vonatkozó információk frissítése érdekében. 2.3 A kezelés kedvező hatásaival kapcsolatos ismeretlen tényezők Az amlodipin hosszú távú hatását a növekedésre, pubertásra és az általános fejlődésre nem vizsgálták. Az amlodipin hosszú távú hatásossága a felnőttkori kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás csökkentésében gyermekkorban történt kezelés esetén nem bizonyított. Nem léteznek arra utaló bizonyítékok, hogy a célpopulációban az atorvastatin eltérő hatékonyságot mutatna (pl. nem, faj, szervkárosodás). 2.4 A biztonsági kockázatok összefoglalása Jelentős lehetséges kockázatok Kockázat Kezelési hiba Hatásosság hiánya (A készítmény hatástalansága) Amit tudunk (beleértve azt, hogy miért tekintjük lehetséges kockázatnak) A Torvatec Kombi a Torvatec (atorvastatin) és az Amlozek (amlodipin) szabad kombinációja, amely két tabletta típust tartalmaz: az amlodipint tartalmazó tabletta fehér, kerek és lapos, míg az atorvastatint tartalmazó tabletta fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű. A lehetséges biztonsági probléma annak lehetőségével függött össze, hogy a szabad kombinációval kezelt betegek nem tartják be az utasításokat, ami a hipertónia és diszlipidémia kezelésének kudarcához vezethet. A kezelési hiba lehetséges kockázatát tovább kell vizsgálni. A Torvatec Kombi a Torvatec (atorvastatin) és az Amlozek (amlodipin) szabad kombinációja, amely két tabletta típust tartalmaz: az amlodipint tartalmazó tabletta fehér, kerek és lapos, míg az atorvastatint tartalmazó tabletta fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű. A lehetséges biztonsági 10

probléma annak lehetőségével függött össze, hogy a szabad kombinációval kezelt betegek nem tartják be az utasításokat, ami a hipertónia és diszlipidémia kezelésének kudarcához vezethet. A készítmény hatástalanságának lehetséges kockázatát tovább kell vizsgálni. 2.5 A kiegészítő kockázatminimalizálási intézkedések összefoglalása biztonsági problémák szerint Az alábbi kockázatok esetében a következő kiegészítő kockázatminimalizálási intézkedések állapíthatók meg: Kezelési hiba Kockázatminimalizálási intézkedés(ek) < Az egészségügyi szakemberek és a betegek képzése> Célkitűzés, indoklás: A betegek és az egészségügyi szakemberek megértik, hogy a Torvatec Kombi szabad kombinációval folytatott kezelés be nem tartása a hipertónia és diszlipidémia kezelésének esetleges kudarcához vezethet. A legfontosabb kiegészítő kockázatminimalizálási intézkedések: Az orvosoknak szóló levél: Mivel ez a kombináció hipertóniában és diszlipidémiában szenvedő betegeknél alkalmazható orvosi felügyelet mellett, a forgalomba hozatali engedély jogosultja leveleket küld szét az egészségügyi szakembereknek a compliance lehetséges hiánya tudatosításának növelése érdekében. A szakembereknek szánt levelek szétküldésére a termék forgalomba hozatalát követő három hónapon belül kerül sor. A terápiás terv megfelelően részletes leírását az Alkalmazási előírás 4.2 Adagolás és alkalmazás, illetve a Betegtájékoztató 3. Hogyan kell szedni a Torvatec Kombi-t? című része tartalmazza. Az alkalmazási tájékoztató a termék részletes leírását tartalmazza, és felszólítja a beteget, hogy csak abban az esetben szedje ezt a gyógyszerkészítményt, ha a kezelő orvos felírja számára. A tájékoztató az egyes tabletták egy dózisának alkalmazásával kapcsolatos részleteket is tartalmazza. Nemkívánatos események előfordulása esetén a betegeknek azonnal tájékoztatniuk kell a kezelő orvost. 11

Hatásosság hiánya (A készítmény hatástalansága) Kockázatminimalizálási intézkedés(ek) < Az egészségügyi szakemberek és a betegek képzése> Célkitűzés, indoklás: A betegek és az egészségügyi szakemberek megértik, hogy a Torvatec Kombi szabad kombinációval folytatott kezelés be nem tartása a hipertónia és diszlipidémia kezelésének esetleges kudarcához vezethet. A legfontosabb kiegészítő kockázatminimalizálási intézkedések: Az orvosoknak szóló levél: Mivel ez a kombináció hipertóniában és diszlipidémiában szenvedő betegeknél alkalmazható orvosi felügyelet mellett, a forgalomba hozatali engedély jogosultja leveleket küld szét az egészségügyi szakembereknek a compliance lehetséges hiánya tudatosításának növelése érdekében. A szakembereknek szánt levelek szétküldésére a termék forgalomba hozatalát követő három hónapon belül kerül sor. A terápiás terv megfelelően részletes leírását az Alkalmazási előírás 4.2 Adagolás és alkalmazás, illetve a Betegtájékoztató 3. Hogyan kell szedni a Torvatec Kombi-t? című része tartalmazza. Az alkalmazási tájékoztató a termék részletes leírását tartalmazza, és felszólítja a beteget, hogy csak abban az esetben szedje ezt a gyógyszerkészítményt, ha a kezelő orvos felírja számára. A tájékoztató az egyes tabletták egy dózisának alkalmazásával kapcsolatos részleteket is tartalmazza. Nemkívánatos események előfordulása esetén a betegeknek azonnal tájékoztatniuk kell a kezelő orvost. 2.6 A forgalomba hozatal engedélyezése utáni időszakra tervezett fejlesztési terv Nem értelmezhető 2.7 A kockázatkezelési terv időbeli változtatásának összefoglalása Nem értelmezhető 12

IRODALOM 1. Heidrich J, Keil U. Blood pressure - Summary. In: EUPHIX, EUphact. Bilthoven: RIVM, <http://www.euphix.org> EUphact\ Determinants of health\ Biological and personal factors\ Blood pressure, 16 March 2009. 2. Michael L, Johnson, Kenneth Pietz, David S. Battleman, Rebecca J. Beyth. Prevalence of Comorbid Hypertension and Dyslipidemia and Associated Cardiovascular Disease 3. Limaye VS, Lester S, Blumbergs P, Roberts-Thomson PJ. Idiopathic inflammatory myositis is associated with a high incidence of hypertension and diabetes mellitus. Int J Rheum Dis. 2010 May;13 (2):132-7. 4. Naruse M, Tanabe A, Tsuiki M. [Concept and clinical significance of subclinical Cushing syndrome]. Rinsho Byori. 2010 Mar;58 (3):232-7 5. D'Ambrosio G, Filippi A, Labriola R, Padula MS, Cricelli C. Identification of patients with asymptomatic left ventricular dysfunction: 'real practice' results in primary care. Fam Pract. 2010 Aug; 27(4):359-62. Epub 2010 Apr 19 13